Конденсированное производное бензамида и ингибитор активности подтипа 1 рецептора ваниллоида (vr1)

Конденсированное производное бензамида и ингибитор активности подтипа 1 рецептора ваниллоида (vr1)

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новому конденсированному производному бензамида, обладающему ингибирующим действием на активность подтипа 1 рецептора ваниллоида (VR1), и фармацевтической композиции, включающей такое соединение в качестве активного ингредиента, особенно лекарственному средству против боли.

Капсаицин, который является основным ингредиентом кайенского перца, является вызывающим остроту ингредиентом, а также индуцирующим боль веществом. Описано, что многие ноцицептивные нервы, особенно немиелинированные волокна С, обладают чувствительностью к капсаицину и, известно, что волокна С могут селективно выпадать, когда капсаицин вводят детенышу грызуна. Описано также, что имеется много мест действия капсаицина, распределенных в коже, роговице и слизистой оболочке полости рта, и распределение их наблюдают также в мышцах, суставах и внутренних органах, особенно в сердечно-сосудистой системе, дыхательной системе и системе мочевых путей мочевого пузыря, и это является важным для рефлекса пучка вегетативных нервных волокон. Кроме того, чувствительность к капсаицину наблюдают также в нервах предзрительной области таламуса и предполагается участие ее в регуляции температуры тела. Деполяризацию притоком Na⁺ и Са²⁺ введением капсаицина наблюдают в ноцицептивных нервах, и это приводит к выделению глутаминовой кислоты и нейропептидов (в основном вещества Р и пептида, связанного с геном кальцитонина) из бокового конца центра прикрепления главного афферентного волокна спинального дорсального рога. Теперь наблюдали, что специфическая связывающая активность резинифератоксина (RTX) вызывает действия, подобные действию капсаицина, и что капсазепин проявляет себя в качестве конкурирующего ингибитора, и считают, что липорастворимый капсаицин действует на рецепторный белок (см. Szallasi A., Blumbеrg P.M. (1999) Pharmacol. Rev. 51, 159-212).

Ген рецептора капсаицина клонировали в 1977 (см., например, Caterina M.J., Schumacher M.A., Tominaga M., Posen T.A., Levine J.D., Julius D. (1997) Nature 389, 816-824). На основании его аминокислотной последовательности было предположено, что он являлся ионным каналом, имеющим шесть трансмембранных доменов. Поскольку капсаицин имеет ваниллильную группу в структуре, его генеративно называют ваниллоидом вместе с его аналогами, такими как RTX, и клонированный рецептор назвали подтипом 1 рецептора ваниллоида (далее обозначаемого VR1; этот VR1 можно также обозначать TRPV1 (неустойчивый рецептор, потенциальный рецептор 1 ваниллоида). Затем проводили электрофизиологический функциональный анализ с применением метода пэтч-клампа полученных ооцитов Xenopus laevis и выделенных из организма человека, культивированных клеток для экспрессии VR1 и было обнаружено, что VR1 непосредственно активируется капсаицином без опосредования внутриклеточным вторым мессенджером (см., например, Caterina M.J., Schumacher M.A., Tominaga M., Posen T.A., Levine JD, Julius D. (1997) Nature 389, 816-824) и что VR1 является неселективным катионным ионным каналом, имеющим высокую Са²⁺-проницаемость со свойствами поверхностного очищения (см., например, Premkumar LS, Agarwal S., Steffen D. (2002) J. Physiol. 545, 107-117).

Хотя капсаицин является вызывающим боль веществом, его применяют в качестве аналгезирующего агента для успокоения боли при диабетической невропатии или ревматического невроза (см., например, Szallasi A., Blumberg PM (1999) Pharmacol. Rev. 51, 159-212). Понятно, что такое успокоение боли является результатом феномена, по которому чувствительное нервное окончание, подвергнутое действию капсаицина, прекращает реагировать на болевой стимул, то есть происходит десенсибилизация. Хотя считается, что механизм десенсибилизации VR1 включает Са²⁺-опосредуемую регуляцию, регуляцию, зависящую от потенциала, регулирования активности VR1 фосфорилированием и дефосфорилированием и т.д., многие положения остаются неясными.

Также как и капсаицин, повышенная температура и кислота также вызывают боль, и известно, что чувствительные к капсаицину ноцицептивные нервы реагируют на два или более типов стимуляции. Обнаружено, что VR1 непосредственно активировался не только капсаицином, но и тепловой стимуляцией при 43°С или выше (см., например, Yang D., Gereau R.W. 4^th (2002) Neurosci. 22, 6388-6393). Температура 43°С в основном находится в соответствии с температурным пределом, который вызывает боль у людей и животных, что позволяет предположить, что VR1 принимает участие в восприимчивости к ноцицептивной тепловой стимуляции.

Подкисление имеет место в органе в случае воспаления или ишемии, и, как известно, оно вызывает или усиливает боль (см., например, Bevan S., Geppetti P. (1994) Trends Neurosci. 17, 509-512). Оказалось, что когда рН наружной стороны клеток снижается в пределах подкисления, которое имеет место в случае повреждения органа, VR1 может непосредственно активироваться только подкислением (образование протонов), и предполагается, что VR1 является действительной молекулой, которая получает стимуляцию подкислением в органе, которое имеет место в случае воспаления или ишемии (см., например, Yang D., Gereau R.W. 4^th (2002) J. Neurosci. 22, 6388-6393).

Иммуногистологический анализ с применением специфического антитела подтвердил, что число немиелинированных волокон С, экспрессирующих VR1, повышается в воспаленной области по сравнению с нормальной областью (см., например, Carlton S.M., Coggeshall RE. (2001) Neurosci. Lett. 310, 53-56). Повышение экспрессии VR1 в сплетении, расположенном под слизистой оболочкой, действительно наблюдали при воспалительном заболевании кишечника человека (см., например, Yiangou Y., Facer P., Dyer N.H., Chan CL, Knowles C., Williams NS, Anand P. (2001) Lancet 357, 1338-1339). Такое повышение в количестве экспрессии VR1 вызывает периферическую сенсибилизацию в воспаленном органе и предположительно способствует длительности воспалительной гипералгезии.

Описано также, что внеклеточный АТФ, брадикинин и фактор роста нерва, которые являются связанными с воспалением веществами, повышают активность VR1 (см., например, Tominaga M., Wada M., Masu M. (2001) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98, 6951-6956; Shu X., Mendell L.M. (1999) Neurosci. Lett. 274, 159-162; Chuang H.H., Prescott E.D., Kong H., Shields S., Jordt SE, Basbaum AI, Chao, M.V., Julius D. (2001) Nature 411, 957-962; and Sugiura T., Tominaga M., Katsuya H., Mizumura K. (2002) J. Neurophysiol. 88, 544-548), и указывается, что без сомнения VR1 принимает участие в появлении боли и гипервосприимчивости боли, в том числе боли, вызванной воспалением (см., например, Numazaki M., Tominaga M. (2003) Biochemistry 75, 359-171).

Чувствительные нервные клетки у VR1-дефицитной мыши не реагируют ни на одну из стимуляций из капсаицина, протона и нагревания. Описано также, что при анализе действия VR1-дефицитная мышь не обнаруживает болевой реакции после введения капсаицина и чувствительность к тепловой стимуляции понижается и воспалительная гипералгезия не наблюдается (см., например, Caterina M.J., Leffler A., Malmberg A.B., Martin W.J., Trafton J., Peterson-Zeitz K.R., Koltzenburg M., Basbaum A.I., Julius D. (2000) Science 288, 306-313 and Davis L.B., Gray J., Gunthorpe M.J. et al. (2000) Nature 405, 183-187). Таким образом, было подтверждено также на индивидуальном уровне из данных анализа VR1-дефицитной мыши, что VR1 функционирует в качестве рецептора стимуляции широкого диапазона боли.

Кроме того, что касается связи между подтипом 1 рецептора ваниллоида (VR1) и заболеванием, уже описано, что вещество, которое ингибирует активность VR1, является применимым в качестве терапевтического агента для различных заболеваний.

В частности, что касается терапевтического агента против боли, имеется сообщение, что капсазепин, который известен в качестве антагониста VR1, проявлял значительное аналгезирующее действие на животной модели (см., например, Ikeda Y., Ueno A., Naraba H., Oh-ishi S., (2001) Life Science 69, 2911-2919) и предполагается его применение в качестве нового терапевтического агента против боли, оказывающего ингибирующее действие на активность VR1.

В отношении гиперрастяжения мочевого пузыря типа частого мочеиспускания и недержания мочи было подтверждено, что функция сокращения мочевого пузыря у VR1-дефицитной мыши снижается, и имеется сообщение, что соединение, имеющее подобный капсаицину фармакологический механизм, или соединение, оказывающее ингибирующее действие на VR1, т.е. соединение, ингибирующее активность подтипа 1 рецептора ваниллоида (VR1), является применимым для улучшения функции мочевого пузыря, например, в качестве терапевтического агента для лечения частого мочеиспускания, недержания мочи и т.д. (см., например, (2002) Nat. Neurosci. 5, 856-860).

Кроме того, в другой ссылке описывается, что вещество, оказывающее ингибирующее действие на подтип 1 рецептора ваниллоида (VR1), особенно антагонист рецептора VR1, является применимым для профилактики и лечения заболеваний, связанных с активностью VR1, особенно, крайнего недержания мочи, сверхактивного мочевого пузыря, хронической боли, невропатической боли, послеоперационной боли, боли ревматоидного артрита, невралгии, невропатии, гипералгезии, повреждения нервов, ишемического симптома, нейродегенеративной, церебральной апоплексии, недержания, воспалительного заболевания, крайнего недержания мочи (UUI), и/или состояний и заболеваний, включающих сверхактивный мочевой пузырь (см., например, JP 2003-192673).

Кроме того, известно также, что заболевания, относящиеся к активности рецептора ваниллоида, могут включать боль, острую боль, хроническую боль, невропатическую роль, послеоперационную боль, мигрень, боль суставов, невропатию, повреждение нерва, диабетическое нервное заболевание, нейродегенеративное заболевание, нейрогенное нарушение кожи, церебральную апоплексию, гиперчувствительность мочевого пузыря, синдром раздраженной толстой кишки, нарушения в дыхательных органах, такие как астма и хроническое закупоривающее легочное заболевание, стимуляция кожи, глаз или слизистой оболочки, лихорадку, язву желудка или двенадцатиперстной кишки, воспалительное заболевание кишечника, воспалительное заболевание и т.д. (см., например, JP 2004-506714 Т2).

Согласно этому можно сказать, что вещества, имеющие антагонистическую активность для подтипа 1 рецептора ваниллоида (VR1), являются применимыми в качестве терапевтического агента для состояний, в которых принимают участие волокна С, например, не говоря уже о зуде, при аллергии и аллергическом рините, сверхактивном мочевом пузыре типа частого мочеиспускания и недержания мочи, апоплексии, синдроме раздраженной толстой кишки, респираторном недомогании, таком как астма и хроническое закупоривающее легочное заболевание, дерматите, воспалении слизистой оболочки, язве желудка и двенадцатиперстной кишки, воспалительном заболевании кишечника и т.д., но также при боли, острой боли, хронической боли, невропатической боли, послеоперационной боли, мигрени, боли суставов, невропатии, повреждении нерва, диабетическом нервном заболевании, нейродегенеративном заболевании, боли при ревматоидном артрите, невралгии, невропатии, гипералгезии, нейрогенном нарушении кожи, апоплексии, избыточной массе тела, крайнем недержании мочи, ишемическом симптоме и воспалительном заболевании и т.д.

Затем описываются соединения, рассматриваемые относительно сходными с известным антагонистом подтипа 1 рецептора ваниллоида (VR1), и соединение настоящего изобретения.

Соединения амидного типа, представленные нижеследующими общими формулами [A], [B] и [C], описаны в WO 03/068749 как соединения, проявляющие антагонизм к VR1.

Соединение типа мочевины, представленное нижеследующей общей формулой [D], описано в WO03/080578 как соединение, проявляющее антагонизм к VR1.

[D]

Хинуклидин-3'-ил-1-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат описан в WO 03/006019 как соединение, проявляющее ингибирующее действие против индуцированной капсаицином экстравазации белка плазмы в мочевом пузыре.

Соединение типа мочевины, представленное нижеследующей общей формулой [Е], описано в WO 03/053945 как соединение, проявляющее антагонизм к VR1.

Соединение, представленное нижеследующей общей формулой [F], описано в WO 03/099284 как соединение, проявляющее связывающую активность для VR1.

Однако эти соединения отличаются от соединения настоящего изобретения по структуре, и не было обнаружено описания, которое предлагает соединение настоящего изобретения.

Сейчас в основном применяют анелгезирующий агент, наркотические аналгетики (морфин и т.д.), ненаркотические аналгетики (NSAID (нестероидное противовоспалительное лекарственное средство)) и т.д. Однако применение наркотических аналгетиков сильно ограничено вследствие развития резистентности/зависимости и других серьезных побочных действий. Кроме того, хорошо известно, что во время длительного введения ненаркотических аналгетиков часто имеет место нарушение верхнего желудочно-кишечного тракта и нарушение печени, и очень желательным является аналгезирующий агент с незначительными побочными действиями и с более высоким аналгезирующим действием. Кроме того, что касается индуцированной диабетом невропатической боли, постгерпетической невралгии и невропатической боли, такой как невралгия тройничного нерва, еще не обнаружен эффективный аналгезирующий агент, и разработка такого эффективного аналгезирующего агента также предполагается.

Считается, что подобные капсаицину соединения, которые действуют на VR1, обнаруживают аналгезирующее действие на основе фармакологического механизма, полностью отличного от механизмов существующих аналгезирующих агентов (десенсибилизация чувствительных к капсаицину нервов), и очень ожидается, что они являются эффективными в качестве терапевтического агента для невропатической боли и боли, которая возникает при различных состояниях, таких как ревматоидный артрит, для которых существующие аналгезирующие агенты являются неэффективными.

Факт, что конечной мишенью различных связанных с воспалением веществ является VR1, предполагает возможность того, что агент, который действует на VR1, является эффективным для различных воспалительных болей и интерстициального цистита, и ожидается его эффективность в качестве аналгезирующего агента, который заменит существующие аналгезирующие агенты.

Следовательно, задачей настоящего изобретения является создание нового аналгезирующего агента на основе фармакологического механизма, полностью отличного от механизмов существующих аналгезирующих агентов (десенсибилизация чувствительных к капсаицину нервов), т.е. ингибитора активности VR1.

В результате интенсивного исследования для разработки аналгезирующего агента на основе нового механизма действия, который заменит общепринятые аналгезирующие агенты, такие как ненаркотические аналгетики, пиразолоновые аналгетики, непиразолоновые аналгетики и NSAID, авторы настоящего изобретения обнаружили конденсированное производное бензамида, которое обладает превосходным ингибирующим действием на VR1, и завершили настоящее изобретение. Настоящее изобретение описано более подробно ниже.

1. Конденсированное производное бензамида, представленное нижеследующей общей формулой [1], или его фармацевтически приемлемая соль

[где Z представляет собой

(1) -О-,

(2) -NR⁵- (где R⁵ представляет собой атом водорода или С1-6-алкильную группу),

(3) -S-,

(4) -SO- или

(5) -SO₂-;

l равно 0, 1 или 2;

m равно 0, 1 или 2;

R¹ представляет собой

(1) атом водорода или

(2) С1-6-алкильную группу, которая может быть замещена 1-5 заместителями, выбранными из следующей группы А:

группа А:

(а) атом галогена,

(b) гидроксильная группа,

(с) С1-6-алкоксигруппа,

(d) карбоксильная группа,

(е) С1-6-алкоксикарбонильная группа,

(f) -CONR⁶R⁷ (где R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом водорода, С1-6-алкильную группу или ацильную группу и указанная алкильная группа может быть замещена гидроксильной группой или ацилоксигруппой),

(g) -NR⁶R⁷ (где R⁶ и R⁷ имеют значения, указанные выше),

(h) -NR⁶COR⁷ (где R⁶ и R⁷ имеют значения, указанные выше),

(i) -NR⁸CONR⁶R⁷ (где R⁶ и R⁷ имеют значения, указанные выше, и R⁸ представляет собой атом водорода или С1-6-алкильную группу) и

(j) -NR⁶SO₂R⁹ (где R⁶ имеет значения, указанные выше, и R⁹ представляет собой С1-6-алкильную группу);

R² представляет собой

(1) атом водорода,

(2) гидроксильную группу,

(3) С1-6-алкильную группу, которая может быть замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы А (где группа А является такой же, как указано выше),

(4) карбоксильную группу,

(5) С1-6-алкоксикарбонильную группу или

(6) -CONR¹⁰R¹¹ (где R¹⁰ и R¹¹ являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом водорода или С1-6-алкильную группу);

или R² вместе с R¹ образует =О;

R³ представляет собой

(1) атом водорода или

(2) С1-6-алкильную группу;

R⁴ представляет собой

(1) атом водорода,

(2) атом галогена,

(3) С1-6-алкильную группу, которая может быть замещена 1-5 заместителями, выбранными из нижеследующей группы В,

(4) С1-6-алкоксигруппу, которая может быть замещена 1-5 заместителями, выбранными из нижеследующей группы В,

(5) циклоалкильную группу, которая может быть замещена 1-5 заместителями, выбранными из нижеследующей группы В,

(6) аралкильную группу, которая может быть замещена 1-5 заместителями, выбранными из нижеследующей группы В,

(7) аралкоксигруппу, которая может быть замещена 1-5 заместителями, выбранными из нижеследующей группы В, или

(8) циклоалкилалкоксигруппу, которая может быть замещена 1-5 заместителями, выбранными из нижеследующей группы В:

группа В:

(а) атом галогена,

(b) галоген-С1-6-алкильная группа,

(с) гидроксильная группа,

(d) галоген-С1-6-алкоксигруппа,

(е) С1-6-алкоксикарбонильная группа,

(f) С1-6-алкоксигруппа,

(g) карбоксильная группа,

(h) -CONR¹²R¹³ (где R¹² и R¹³ являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом водорода или С1-6-алкильную группу);

(i) -NR¹²R¹³ (где R¹² и R¹³ имеют значения, указанные выше),

(j) -NR¹²COR¹³ (где R¹² и R¹³ имеют значения, указанные выше),

(k) -NR¹⁴CONR¹²R¹³ (где R¹² и R¹³ имеют значения, указанные выше, и R¹⁴ представляет собой атом водорода или С1-6-алкильную группу),

(l) -SO₂R¹⁵ (где R¹⁵ представляет собой С1-6-алкильную группу) и

(m) -NR¹²SO₂R¹⁵ (где R¹² и R¹⁵ имеют значения, указанные выше);

(9) гидроксильную группу,

(10) -NR¹⁶R¹⁷ (где R¹⁶ и R¹⁷ являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом водорода или С1-6-алкильную группу);

(11) -СОR¹⁸ (где R¹⁸ представляет собой С1-6-алкильную группу, С1-6-алкоксигруппу, циклоалкильную группу, аралкильную группу, аралкоксигруппу, циклоалкилалкоксигруппу или гидроксильную группу),

(12) -CONR¹⁶R¹⁷ (где R¹⁶ и R¹⁷ являются одинаковыми или разными),

(13) -NR¹⁹CONR¹⁶R¹⁷ (где R¹⁶ и R¹⁷ имеют значения, указанные выше, и R¹⁹ представляет собой атом водорода или С1-6-алкильную группу),

(14) -NR¹⁶СООR²⁰ (где R¹⁶ имеет значения, указанные выше, и R²⁰ представляет собой С1-6-алкильную группу или циклоалкильную группу),

(15) -SR²⁰ (где R²⁰ имеет значения, указанные выше),

(16) -SОR²⁰ (где R²⁰ имеет значения, указанные выше),

(17) -SО₂R²⁰ (где R²⁰ имеет значения, указанные выше),

(18) -SО₂NR¹⁶R¹⁷ (где R¹⁶ и R¹⁷ имеют значения, указанные выше) или

(19) -NR¹⁶СОR¹⁸ (где R¹⁶ и R¹⁸ имеют значения, указанные выше);

V представляет собой

(1) прямую связь или

(2) -(СR²¹R²²)_n- (где R²¹ и R²² являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом водорода или С1-6-алкильную группу и n равно 1 или 2);

кольца Р1 и Р2 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой

(1) карбоциклическую группу, которая может быть замещена 1-5 заместителями, выбранными из нижеследующей группы С, или

(2) гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-5 заместителями, выбранными из следующей группы:

группа С:

(а) атом галогена,

(b) гидроксильная группа,

(с) С1-6-алкоксигруппа, которая может быть замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы А,

(d) С1-6-алкилтиогруппа,

(е) С1-6-алкильная группа, которая может быть замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы А,

(f) -CONR²³R²⁴ (где R²³ и R²⁴ являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом водорода или С1-6-алкильную группу, которая может быть замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы А),

(g) -NR¹²³R¹²⁴ (где R¹²³ и R¹²⁴ являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом водорода или С1-6-алкильную группу, которая может быть замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы А),

(h) -NR²²³COR²²⁴ (где R²²³ и R²²⁴ являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом водорода или С1-6-алкильную группу, которая может быть замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы А),

(i) -NR²⁵COR³²³R³²⁴ (где R³²³ и R³²⁴ являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом водорода или С1-6-алкильную группу, которая может быть замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы А),

(j) -SR²⁶ (где R²⁶ представляет собой С1-6-алкильную группу),

(k) -SOR¹²⁶ (где R¹²⁶ представляет собой С1-6-алкильную группу),

(l) -SO₂R²²⁶ (где R²²⁶ представляет собой С1-6-алкильную группу),

(m) -NR⁴²³SO₂R³²⁶ (где R⁴²³ представляет собой атом водорода или С1-6-алкильную группу, которая может быть замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы А, и R³²⁶ представляет собой С1-6-алкильную группу),

(n) -SO₂NR⁵²³R⁵²⁴ (где R⁵²³ и R⁵²⁴ являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом водорода или С1-6-алкильную группу, которая может быть замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы А),

(о) -СОR²⁷ (где R²⁷ представляет собой С1-6-алкильную группу, С1-6-алкоксигруппу, циклоалкильную группу, аралкильную группу, аралкоксигруппу, циклоалкилалкоксигруппу или гидроксильную группу),

(р) карбоциклическая группа, которая может быть замещена 1-5 заместителями, выбранными из (а)-(о) группы С,

(q) гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-5 заместителями, выбранными из (а)-(о) группы С,

(r) -O-R²⁸ (где R²⁸ представляет собой ацильную группу, карбоциклическую группу, которая может быть замещена 1-5 заместителями, выбранными из (а)-(о) группы С, или гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-5 заместителями, выбранными из (а)-(о) группы С,

(s) -O-(CR²¹R²²)_n-R²⁸ (где R²¹, R²², n и R²⁸ имеют значения, указанные выше),

(t) нитрогруппа и

(u) цианогруппа.

2. Конденсированное производное бензамида или его фармацевтически приемлемая соль по указанному выше п.1, где Z представляет собой -О-, -NR⁵-, -S- или -SO-.

3. Конденсированное производное бензамида или его фармацевтически приемлемая соль по указанному выше п.1 или 2, где R³ представляет собой атом водорода или С1-4-алкильную группу.

4. Конденсированное производное бензамида или его фармацевтически приемлемая соль согласно указанным выше пп.1-3, где кольцо Р1 представляет собой насыщенное или ненасыщенное 5-членное или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, или конденсированное кольцо этих гетероциклических колец, или конденсированное гетероциклическое кольцо указанного гетероциклического кольца и карбоциклического кольца, выбранного из бензола, циклопентана и циклогексана, или фенильную группу (где указанное гетероциклическое кольцо может быть замещено атомом галогена, гидроксильной группой, С1-6-алкильной группой, которая может быть замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы А, и С1-6-алкоксигруппой, которая может быть замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы А).

5. Конденсированное производное бензамида или его фармацевтически приемлемая соль согласно указанному выше п.4, где кольцо Р1 представляет собой насыщенное или ненасыщенное 5-членное или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее, по меньшей мере, 1-3 атома азота, или фенильную группу (где указанное гетероциклическое кольцо может быть замещено С1-6-алкильной группой, которая может быть замещена гидроксильной группой или С1-6-алкильной группой, атомом галогена, гидроксильной группой и С1-6-алкоксигруппой, которая может быть замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы А).

6. Конденсированное производное бензамида или его фармацевтически приемлемая соль согласно указанному выше п.5, где кольцо Р1 представляет собой гетероциклическую группу, выбранную из пиридильной группы, пиразинильной группы и тиазолильной группы, или фенильную группу (где эти гетероциклические группы могут быть замещены С1-6-алкильной группой, которая может быть замещена гидроксильной группой, атомом галогена, гидроксильной группой и С1-6-алкоксигруппой, которая может быть замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы А).

7. Конденсированное производное бензамида или его фармацевтически приемлемая соль согласно указанным выше пп.1-3, где кольцо Р2 является карбоциклической группой, которая может быть замещена группой-заместителем, выбранной из

- атома галогена,

- гидроксильной группы,

- С1-6-алкоксигруппы (где указанная алкоксигруппа может быть замещена атомом галогена, -CONR⁶²³R⁶²⁴ (где R⁶²³ и R⁶²⁴ являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом водорода или С1-6-алкильную группу, которая может быть замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы А), С3-8-циклоалкильной группой, С1-6-алкоксигруппой, карбоксильной группой или С1-6-алкоксикарбонильной группой),

- С1-6-алкильной группы (где указанная алкильная группа может быть замещена атомом галогена, гидроксильной группой или С1-6-алкоксигруппой),

- -NR¹²³R¹²⁴ (где R¹²³ и R¹²⁴ имеют значения, указанные выше),

- -NR²²³СОR²²⁴ (где R²²³ и R²²⁴ имеют значения, указанные выше),

- -COR²⁷ (где R²⁷ представляет собой С1-6-алкильную группу, С1-6-алкоксигруппу, циклоалкильную группу, аралкильную группу, аралкоксигруппу, циклоалкилалкоксигруппу или гидроксильную группу),

- -CONR²³R²⁴ (где R²³ и R²⁴ имеют значения, указанные выше),

- гетероциклической группы в виде насыщенной или ненасыщенной группы-заместителя, которая имеет 1-3 атома азота в качестве гетероатомов (где указанная гетероциклическая группа может быть замещена группой-заместителем, выбранной из гидроксильной группы, -CONR⁷²³R⁷²⁴ (где R⁷²³ и R⁷²⁴ являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом водорода или С1-6-алкильную группу, которая может быть замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы А), С1-6-алкоксигруппы, карбоксильной группы, С1-6-алкильной группы, которая может быть замещена С1-6-алкоксигруппой, С1-6-алкоксикарбонильной группой и ацилоксигруппой),

- -О-R²⁸ (где R²⁸ представляет собой ацильную группу, карбоциклическую группу, которая может быть замещена 1-5 заместителями, выбранными из пп.(а)-(i) группы С, или гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-5 заместителями, выбранными из пп.(а)-(l) группы С),

- -О-(СR¹²¹R¹²²)_n-R¹²⁸ (где R¹²¹ и R¹²² являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом водорода или С1-6-алкильную группу, n равно 1 или 2 и R²⁸ представляет собой ацильную группу, карбоциклическую группу, которая может быть замещена 1-5 заместителями, выбранными из пп.(а)-(i) группы С, или гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-5 заместителями, выбранными из пп.(а)-(l) группы С),

- нитрогруппы и

- цианогруппы или

гетероциклической группы, которая может быть замещена заместителем, как описано для карбоциклической группы (где указанная гетероциклическая группа означает насыщенное или ненасыщенное 5-членное или 6-членное гетероциклическое кольцо, которое имеет 1-4 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, или конденсированное кольцо этих гетероциклических колец или конденсированную гетероциклическую группу указанного гетероциклического кольца и карбоциклического кольца, выбранного из бензола, циклопентана и циклогексана).

8. Конденсированное производное бензамида или его фармацевтически приемлемая соль согласно указанному выше п.7, где кольцо Р2 как карбоциклическая группа представляет собой фенильную группу или циклогексильную группу, или кольцо Р2 как гетероциклическая группа представляет собой тиазолильную группу, пиридильную группу, пиперидильную группу, пиперидиногруппу, хинолильную группу, бензо[1,3]диоксогруппу, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксогруппу или 1,2,3,4-тетрагидрохинолильную группу.

9. Конденсированное производное бензамида согласно указанному выше п.1, выбранное из

1) N-(4-трет-бутилфенил)-4-(3-хлорпиридин-2-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-карбоксамида,

2) 8-(4-трет-бутилфенил)карбамоил-4-(3-хлорпиридин-2-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты,

3) N-(4-трет-бутилфенил)-4-(3-хлорпиридин-2-ил)-3-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-карбоксамида,

4) N-(4-трет-бутилфенил)-1-(3-хлорпиридин-2-ил)-4-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-5-карбоксамида,

5) N-(4-трет-бутилфенил)-9-(3-хлорпиридин-2-ил)-6,7,8,9- тетрагидро-5-окса-9-азабензоциклогептен-4-карбоксамида,

6) N-(4-хлорфенил)-4-(3-хлорпиридин-2-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-карбоксамида,

7) 4-(3-хлорпиридин-2-ил)-N-(4-изопропоксифенил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-карбоксамида,

8) N-(1-трет-бутилпиперидин-4-ил)-4-(3-хлорпиридин-2-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-карбоксамида,

9) 4-(3-хлорпиридин-2-ил)-N-(4-метилфенил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-карбоксамида,

10) 4-(3-хлорпиридин-2-ил)-N-(транс-4-метилциклогексил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-карбоксамида,

11) 4-(3-хлорпиридин-2-ил)-N-(4-изобутилоксифенил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-карбоксамида,

12) N-бензил-4-(3-хлорпиридин-2-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-карбоксамида,

13) N-(4-хлорфенил)метил-4-(3-хлорпиридин-2-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-карбоксамида,

14) N-(4-трет-бутилфенил)метил-4-(3-хлорпиридин-2-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-карбоксамида,

15) 4-(3-хлорпиридин-2-ил)-N-(4-трифторметилфенил)метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-карбоксамида,

16) N-(4-трет-бутилфенил)-4-(пиридин-2-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-карбоксамида,

17) N-(4-трет-бутилфенил)-4-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-карбоксамида,

18) N-(4-трет-бутилфенил)-4-(3-хлорпиридин-2-ил)-2,2-диметил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-карбоксамида,

19) N-(4-трет-бутилфенил)-4-(3-хлорпиридин-2-ил)-2-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-карбоксамида,

20) N-(4-трет-бутилфенил)-6-хлор-4-(3-хлорпиридин-2-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-карбоксамида,

21) 4-(3-хлорпиридин-2-ил)-N-(4-трифторметилфенил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-карбоксамида,

22) 4-(3-хлорпиридин-2-ил)-N-(4-трифторметоксифенил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-карбоксамида,

23) 4-(3-хлорпиридин-2-ил)-N-(4-метоксифенил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-карбоксамида,

24) N-(транс-4-трет-бутилциклогексил)-4-(3-хлорпиридин-2-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-карбоксамида,

25) 4-(3-хлорпиридин-2-ил)-N-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-карбоксамида,

26) 4-(3-хлорпиридин-2-ил)-N-(4-фторфенил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-карбоксамида,

27) 4-(3-хлорпиридин-2-ил)-N-(3-трифторметилфенил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-карбоксамида,

28) 4-(3-хлорпиридин-2-ил)-N-(4-трифторметилтиазол-2-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-карбоксамида,

29) 4-(3-хлорпиридин-2-ил)-N-(5-трифторметилпиридин-2-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-карбоксамида,

30) 4-(3-хлорпиридин-2-ил)-N-(2-трифторметилпиридин-5-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-карбоксамида,

31) 4-(3-хлорпиридин-2-ил)-N-(4-изопропилфенил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-карбоксамида,

32) 4-(3-хлорпиридин-2-ил)-N-(хинолин-7-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-карбоксамида,

33) 4-(3-хлорпиридин-2-ил)-N-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-карбоксамида,

34) 4-(3-хлорпиридин-2-ил)-N-(4-метоксикарбонилфенил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-карбоксамида,

35) 4-[4-(3-хлорпиридин-2-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-карбонил]аминобензойной кислоты,

36) N-(4-карбамоилфенил)-4-(3-хлорпиридин-2-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-карбоксамида,

37) 4-(3-хлорпиридин-2-ил)-N-(4-метилкарбамоилфенил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-карбоксамида,

38) 4-(3-хлорпиридин-2-ил)-N-(4-диметилкарбамоилфенил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-карбоксамида,

39) N-(4-ацетилфенил)-4-(3-хлорпиридин-2-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-карбоксамида,

40) 4-(3-хлорпиридин-2-ил)-N-[4-(1-гидрокси-1-метил)этилфенил]-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-карбоксамида,

41) 4-(3-хлорпиридин-2-ил)-N-[4-(1-гидрокси-1-метил)пропилфенил]-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-карбоксамида,

42) 4-(3-хлорпиридин-2-ил)-N-(1-изобутирилпиперидин-4-ил)фенил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-карбоксамида,

43) N-(транс-4-трет-бутоксициклогексил)-4-(3-хлорпиридин-2-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-карбоксамида,

44) 4-(3-хлорпиридин-2-ил)-N-(3-изопропоксифенил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-карбоксамида,

45) 4-(3-хлорпиридин-2-ил)-N-(3-изобутилоксифенил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-карбоксамида,

46) N-(4-трет-бутилфенил)-4-(пиридин-4-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-карбоксамида,

47) N-(4-трет-бутилфенил)-4-(3-метилпиридин-2-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-карбоксамида,

48) 4-(3-хлорпиридин-2-ил)-N-(4-пиперидинофенил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-карбоксамида,

49) 4-(3-хлорпиридин-2-ил)-N-(4-диметиламинофенил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-карбоксамида,

50) 4-(3-хлорпиридин-2-ил)-N-(4-морфолинофенил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-карбоксамида,

51) 4-(3-хлорпиридин-2-ил)-N-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-карбоксамида,

52) 4-(3-хлорпиридин-2-ил)-N-(2-фтор-4-изопропоксифенил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-карбоксамида,

53) 4-(3-хлорпиридин-2-ил)-N-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-карбоксамида,

54) 4-(3-хлорпиридин-2-ил)-N-(4-диметиламино-3-трифторметилфенил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-карбоксамида,

55) 4-(3-хлорпиридин-2-ил)-N-(4-изопропокси-3-трифторметилфенил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-карбоксамида,

56) 4-(3-хлорпиридин-2-ил)-N-(4-метокси-3-трифторметилфенил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-карбоксамида,

57) 4-(3-хлорпиридин-2-ил)-N-(4-изобутилокси-3-трифторметилфенил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-карбоксамида,

58) N-(4-трет-бутилфенил)-4-(4-метилпиридин-2-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-карбоксамида,

59) N-(4-трет-бутилфенил)-4-(6-метилпиридин-2-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-карбоксамида,

60) N-(4-трет-бутилфенил)-4-(5-метилпиридин-2-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-карбоксамида,

61) N-(4-трет-бутилфенил)-4-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-карбоксамида,

62) N-(4-цианофенил)-4-(5-метилпиридин-2-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-карбоксамида,

63) N-(3-амино-4-хлорфенил)-4-(5-метилпиридин-2-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-карбоксамида,

64) N-(3-ацетамидо-4-хлорфенил)-4-(5-метилпиридин-2-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-карбоксамида,

65) N-[4-(4-карбамоилпиперидин-1-ил)-3-фторфенил]-4-(5-метилпиридин-2-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-карбоксамида,

66) N-[3-фтор-4-(4-метилкарбамоилпиперидин-1-ил)фенил]-4-(5-метилпиридин-2-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-карбоксамида,

67) N-[4-(4-диметилкарбамоилпиперидин-1-ил)-3-фторфенил]-4-(5-метилпиридин-2-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-карбоксамида,

68) N-[4-(4-этоксипиперидин-1-ил)-3-фторфенил]-4-(5-метилпиридин-2-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-карбоксамида,

69) N-[3-фтор-4-(4-изопропоксипиперидин-1-ил)фенил]-4-(5-метилпиридин-2-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-карбоксамида,

70) N-[3-фтор-4-(3-метоксипиперидин-1-ил)фенил]-4-(5-метилпиридин-2-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-карбоксамида,

71) N-[3-фтор-4-(4-метоксиметилпиперидин-1-ил)фенил]-4-(5-метилпиридин-2-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-карбоксамида,

72) N-[3-фтор-4-(3-метоксипирролидин-1-ил)фенил]-4-(5-метилпиридин-2-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-карбоксамида,

73) N-(4-изобутилокси-3-метоксикарбонилфенил)-4-(5-метилпиридин-2-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-карбоксамида,

74) 2-изобутилокси-{[4-(5-метилпиридин-2-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-карбонил]амино}бензойной