Производные простагландинов для лечения желудочно-кишечного нарушения

Производные простагландинов для лечения желудочно-кишечного нарушения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение имеет отношение к способу и композиции для длительного лечения желудочно-кишечных нарушений у людей.

Кроме того, настоящее изобретение имеет отношение к способу и композиции для лечения желудочно-кишечных нарушений как у женщин, так и мужчин.

Настоящее изобретение также имеет отношение к способу и композиции для лечения желудочно-кишечных нарушений у людей в возрасте 65 лет и старше.

Кроме того, настоящее изобретение имеет отношение к способу и композиции для улучшения качества жизни людей с желудочно-кишечными нарушениями.

Предшествующий уровень техники

Запор обычно определяется как редкое и затрудненное отхождение кала. По медицинским оценкам один из каждых 50 человек в США страдает от запоров. Таким образом, это нарушение является одной из основных проблем у жителей США. Наиболее вероятно, что запор поражает женщин чаще, чем мужчин и чаще наблюдается у людей пожилого возраста, демонстрируя экспоненциальный рост заболевания у людей старше 65 лет. Фактическое число случаев запора, по-видимому, превышает число сообщений об этом нарушении, поскольку большое число людей страдают от него в домашних условиях и не обращаются к профессиональной помощи.

Хотя в некоторых случаях запор может быть вызван непроходимостью, наибольшее число нарушений такого рода может быть связано с такими факторами, как питание с недостаточным количеством растворимых и нерастворимых волокон, недостаточная физическая нагрузка, прием лекарственных средств (в особенности, опиумных анальгетиков, антихолинергических антидепрессантов, антигистаминовых препаратов и алкалоидов барвинка), нарушения кишечника, нервно-мышечные нарушения, нарушения обмена веществ, низкое внутрибрюшинное давление или мышечная атония.

Точное количественное определение запора дать трудно, что связано с широким понятием «нормальной» деятельности кишечника, а также многообразием симптомов и признаков, связанных с запором. Следует отметить, что FDA признало необходимость обязательного лечения случаев периодического запора.

Простагландины (далее PGs) относятся к классу органических карбоновых кислот, содержащихся в тканях или органах человека или других млекопитающих и обладающих широкой физиологической активностью. Природные PGs (первичные PGs) с остовом простановой кислоты, изображенным на формуле (А)

(α-цепь)

(ω-цепь)

PGs подразделяются на несколько типов в зависимости от структуры и заместителей в пятичленном кольце, например:

Простагландины серии A (PGAs)

Простагландины серии В (PGBs)

Простагландины серии С (PGCs)

Простагландины серии D (PGDs)

Простагландины серии Е (PGEs)

Простагландины серии F (PGFs)

и т.п. Кроме того, они подразделяются на группу PG₁S, содержащую 13,14-двойную связь; PG₂s, содержащую 5,6- и 13,14-двойные связи; и PG₃s, содержащую 5,6-, 13,14- и 17,18-двойные связи. Известно, что PGs обладают различными фармакологическими и физиологическими активностями, например, такими, как расширение сосудов, включая воспаление, агрегация тромбоцитов, стимуляция мышц матки, стимуляция мышц кишечника, противоязвенный эффект и т.п. Основные простагландины, образующиеся в желудочно-кишечной системе человека (GI) относятся к сериям Е, I и F (Sellin, Gastrointestinal and Liver Disease: Pathophysiology, Diagnosis and Management. (WB Saunders Company, 1998); Robert, Physiology of the Gastrointestinal Tract 1407-1434 (Raven, 1981); Rampton, Prostaglandins: Biology and Chemistry of Prostaglandins and Related Eicosanoids 323-244 (Churchill Livingstone, 1988); Hawkey et al., Gastroenterology, 89: 1162-1188 (1985); Eberhart et al., Gastroenterology, 109: 285-301 (1995)).

В нормальных физиологических условиях эндогеннопродуцируемые простагландины играют важную роль в поддержании функции GI, включающей регуляцию перистальтики кишечника и прохождение содержимого через кишечник, и регуляции консистенции кала (Sellin, Gastrointestinal and Liver Disease: Pathophysiology, Diagnosis and Management. (WB Saunders Company, 1998); Robert, Physiology of Gastrointestinal Tract 1407-1434 (Raven, 1981); Rampton, Prostaglandins: Biology and Chemistry of Prostaglandins and Related Eicosanoids 323-244 (Churchill Livingstone, 1988); Hawkey et al., Gastroenterology, 89: 1162-1188 (1985); Eberhart et al., Gastroenterology, 109: 285-301 (1995); Robert, Adv Prostaglandin Thromboxane Res, 2: 507-520 (1976); Main et al., Postgard Med J, 64 Suppl 1: 3-6 (1988); Sanders, Am J Physiol, 247: G117 (1984); Pairet, et al., Am J Physiol., 250 (3 pt I): G302-G308 (1986); Gaginella, Textbook of Secretory Diarrhea 15-30 (Raven Press, 1990)). Показано, что при приеме в фармакологических дозах как PGE₂, так и PGF_2α стимулируют прохождение содержимого через кишечник и вызывают диарею (Robert, Physiology of the Gastrointestinal Tract 1407-1434 (Raven, 1981); Rampton, Prostaglandins: Biology and Chemistry of Prostaglandins and Related Eicosanoids 323-344 (Churchill Livingstone, 1988); Robert, Adv Prostaglandin Thromboxane Res, 2: 507-520 (1976)). Кроме того, наиболее широко известным побочным эффектом мизопростола, аналога PGE₁, разработанного для лечения язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, является диарея (Monk et al., Drugs 33 (1): 1-30 (1997)).

PGE или PGF способны стимулировать деятельность кишечника и вызывать его сокращение, однако они оказывают слабое влияние на способность к концентрированию каловых масс в кишечнике. Таким образом, PGEs или PGFs невозможно использовать в качестве слабительного средства из-за побочных эффектов, связанных с желудочными болями, вызываемыми сокращением кишечника.

Сообщается, что множественные механизмы, включающие модифицированные реакции кишечных нервов, изменение сокращения гладкой мышцы, стимуляцию секреции слизи, стимуляцию клеточного ионного транспорта (в особенности электрогенного транспорта Cl^-) и увеличение объема желудочной жидкости, способствуют эффектам простагландинов в GI (Robert, Physiology of the Gastrointestinal Tract 1407-1434 (Raven, 1981); Rampton, Prostaglandins: Biology and Chemistry of Prostaglandins and Related Eicosanoids 323-244 (Churchill Livingstone, 1988); Hawkey et al., Gastroenterology, 89: 1162-1188 (1985); Eberhart et al., Gastroenterology, 109: 285-301 (1995); Robert, Adv Prostaglandin Thromboxane Res, 2: 507-520 (1976); Main et al., Postgrad Med J, 64 Suppl 1: 3-6 (1988); Sanders, Am J Physiol, 247: G117 (1984); Pairet et al., Am J Physiol, 250 (3 pt 1): G302-G308 (1986); Gaginella, Textbook of Secretory Diarrhea 15-30 (Raven Press, 1990); Federal Register Vol.50, No.10 (GPO, 1985); Pierce et. al, Gastroenterology 60 (1): 22-32 (1971); Beubler et al., Gastroenterology, 90: 1972 (1986); Clarke et al., Am J Physiol 259: G62 (1990); Hunt et al., J Vet Pharmacol Ther, 8 (2): 165-173 (1985); Dajani et al., Eur J Pharmacol, 34 (1): 105-113 (1975); Sellin, Gastrointestinal and Liver Disease: Pathophysiology, Diagnosis and Management (WB Saunders Company, 1998)). Также было показано, что простагландины обладают цитопротекторными эффектами (Sellin, Gastrointestinal and Liver Disease: Pathophysiology, Diagnosis and Management (WB Saunders Company, (1998): Robert, Physiology of the Gastrointestinal Tract 1407-1434 (Raven, 1981); Robert, Adv Prostaglandin Thromboxane Res, 2: 507-520 (1976); Wallace et al., Aliment Pharmacol Ther 9: 227-235 (1995)).

US Patent No.5317032, зарегистрированный Ueno et al., описывает слабительные средства на основе аналога простагландина, включающие их бициклические таутомеры, а US Patent No.6416016, зарегистрированный Ueno, описывает бициклические таутомеры аналога простагландина, обладающего выраженной антиконстипационной активностью. Бициклические таутомеры аналога простагландина, замещенные в положении С-16 одним или несколькими атомами галогена, в особенности атомами фтора, могут быть использованы в небольших дозах для ослабления симптомов запора.

В US Patent publication No.2003/0130352, зарегистрированном Ueno et al., описано, что простагландиновое соединение открывает и активирует хлорные каналы, в особенности ClC-каналы, и главным образом, ClC-2-каналы.

US Patent publication No.2003/0119898, зарегистрированный Ueno et al., описывает специальную композицию галогенированного аналога простагландина, предназначенную для лечения и профилактики запоров.

В US Patent publication No.2004/0138308, зарегистрированном Ueno et al., описано, что активатор хлорного канала, в особенности соединение простагландиновой природы, может быть использован для лечения дискомфорта в области живота, а также для лечения функциональных желудочно-кишечных расстройств таких, как синдром раздраженной кишки и функциональная диспепсия.

MiraLax™ (полиэтиленгликоль 3350, NF-порошок для растворов) представляет собой синтетический полигликоль со средней молекулярной массой 3350 и применяется для лечения периодического запора. Это средство обычно применяют в пределах двух недель. Длительное, частое или чрезмерное использование MiraLax™ может привести к электролитному дисбалансу и появлению зависимости от слабительных средств (см. вкладыш в упаковке MiraLax™). MiraLax™ действует как осмотический агент, создающий дисбаланс в просвете кишечника и осмотически втягивающий жидкость. Повышенный уровень жидкости размягчает каловые массы и способствует дефекации.

Также предполагают, что указанные выше активаторы ClC-2-хлорных каналов функционируют путем стимулирования секреции ионов хлора в просвет кишки, в результате чего вода по осмотическому механизму попадает в просвет кишки, что, в свою очередь, способствует дефекации. Учитывая, что специфическое простагландиновое соединение является активатором ионных каналов, и, как полагают, работает в основном по осмотическому механизму аналогично действию MiraLax™, можно предположить, что длительному применению указанного простагландинового соединения присущи те же недостатки, что и в случае MiraLax™. В связи с этим его применение ограничено практически парой недель, как и при использовании MiraLax™.

Zelnorm® (тегасерода малеат) показан для кратковременного лечения женщин, страдающих синдромом раздраженной кишки (IBS), первичным симптомом которого является запор. При проведении двух рандомизированных, плацебо-контролируемых исследований, осуществляемых двойным слепым методом с привлечением 288 добровольцев-мужчин, не было обнаружено значимых отличий в реакциях на прием плацебо и Zelnorm®. He установлены безопасность и эффективность приема Zelnorm® мужчинами с IBS, сопровождающими запором. Кроме того, анализ подгрупп пациентов в возрасте 65 лет и старше не выявил значимого лечебного эффекта Zelnorm® по сравнению с действием плацебо. Другими словами, не установлена эффективность действия Zelnorm® у пациентов в возрасте 65 лет и старше, страдающих хроническим запором неясного происхождения. Более того, при прекращении приема Zelnorm® симптомы могут возвращаться в течение 1 или 2 недель (Инструкция в упаковке Zelnorm®).

Краткое описание изобретения

Несмотря на преобладание осмотического механизма действия, автор изобретения неожиданно обнаружил, что при длительном применении определенных галогенированных простагландиновых соединений у пациентов-людей не происходит перераспределения электролитов.

Автор изобретения также обнаружил, что галогенированные простагландиновые соединения эффективны при длительном лечении, и даже после прекращения длительного лечения указанным соединением в основном не происходит возобновления симптомов.

Автор изобретения также обнаружил, что галогенированные простагландиновые соединения улучшают качество жизни пациентов с желудочно-кишечными нарушениями и одинаково эффективны при лечении как женщин, так и мужчин и даже пациентов в возрасте 65 лет и старше.

То есть настоящее изобретение обеспечивает способ длительного лечения желудочно-кишечных нарушений у человека, включающий введение пациенту эффективного количества простагландинового соединения, представленного формулой (I), и/или его таутомера

где Wi и Ws представляют собой

, или (a)

R₃ и R₄ представляют собой водород; или один из радикалов представляет собой ОН, а другой - водород;

X₁ и Х₂ представляют собой водород, низший алкил или галоген, при условии, что, по меньшей мере, один из них представляет собой галоген;

R₂ представляет собой водород или алкил;

Y представляет собой насыщенную или ненасыщенную C_2-10углеводородную цепь, которая незамещена или замещена оксо, галогеном, алкилом, гидрокси или арилом;

А представляет собой -СН₂ОН, -СОСН₂ОН, -СООН или их функциональные производные;

R₁ представляет собой насыщенный или ненасыщенный, линейно-цепочечный, разветвлено-цепочечный, или циклообразующий низший углеводород, который незамещен или замещен галогеном, оксо, гидрокси, низшим алкилом, низшим алкокси, низшим алканоилокси, низшим циклоалкилом, низшим циклоалкилокси, арилом или арилоксигруппой; низший циклоалкил; низший циклоалкилокси; арил; или арилокси;

связь между С-13 и С14 является двойной или одинарной связью и стерическая конфигурация положения С-15 представляет собой R, S конфигурацию или их смесь.

Настоящее изобретение также обеспечивает способ лечения желудочно-кишечных нарушений у мужчин или у мужчин в возрасте 65 лет или старше, который включает введение пациенту, нуждающемуся в лечении, эффективного количества простагландинового соединения, имеющего формулу (I), и/или его таутомера.

Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает способ улучшения качества жизни субъекта с желудочно-кишечными нарушениями, который включает введение пациенту, нуждающемуся в лечении, эффективного количества простагландинового соединения, имеющего формулу (I), и/или его таутомера.

В каждом воплощении способа настоящего изобретения общая суточная доза PG-соединения может предпочтительно составлять 6-96 мкг.

Способ настоящего изобретения может осуществляться путем введения пациенту, нуждающемуся в лечении, фармацевтической композиции, которая включает указанное выше простагландиновое соединение и/или его таутомер. Соответственно в другом аспекте настоящего изобретения обеспечивается фармацевтическая композиция для длительного лечения желудочно-кишечных нарушений у человека, включающая (i) эффективное количество простагландинового соединения, имеющего формулу (I), и/или его таутомера и (ii) фармацевтически приемлемый наполнитель.

Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию для лечения желудочно-кишечного нарушения у пациентов как у мужского, так и женского пола, или у людей в возрасте 65 лет или старше, причем такая композиция включает (i) эффективное количество простагландинового соединения, имеющего формулу (I), и/или его таутомера и (ii) фармацевтически приемлемый наполнитель.

Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтическую композицию для улучшения качества жизни человека с желудочно-кишечными нарушениями, которая включает (i) эффективное количество простагландинового соединения, имеющего формулу (I), и/или его таутомера и (ii) фармацевтически приемлемый наполнитель.

В другом аспекте настоящего изобретения обеспечивается применение простагландинового соединения, имеющего формулу (I), и/или его таутомера для производства фармацевтической композиции, указанной выше.

Краткое описание чертежей

Фигура 1 представляет собой график, демонстрирующий степень тяжести запора во время лечения в течение 6 месяцев.

Фигура 2 представляет собой график, демонстрирующий степень тяжести запора во время лечения в течение 12 месяцев.

Фигура 3 представляет собой график, демонстрирующий оценку вздутия живота во время лечения в течение 6 месяцев

Фигура 4 представляет собой график, демонстрирующий оценку вздутия живота во время лечения в течение 12 месяцев.

Фигура 5 представляет собой график, демонстрирующий оценку дискомфорта в области живота во время лечения в течение 6 месяцев.

Фигура 6 представляет собой график, демонстрирующий оценку дискомфорта в области живота во время лечения в течение 12 месяцев.

Фигура 7 представляет собой график, демонстрирующий влияние на количество дефекаций в неделю.

Фигура 8 представляет собой график, демонстрирующий влияние на вздутие живота.

Фигура 9 представляет собой график, демонстрирующий влияние на дискомфорт в области живота.

Фигура 10 представляет собой график, демонстрирующий влияние на тяжесть запора.

Фигура 11 представляет собой график, демонстрирующий влияние на степень натуживания при дефекации.

Фигура 12 представляет собой график, демонстрирующий влияние на консистенцию стула.

Фигура 13 представляет собой сравнительный график, демонстрирующий влияние на дефекацию у пациентов мужского и женского пола.

Фигура 14 представляет собой график, демонстрирующий влияние возраста пациентов на дефекацию.

Подробное описание изобретения

В настоящем изобретении термин «эффективное количество» может быть определен с учетом возраста, массы тела, состояния пациента, желаемого терапевтического эффекта, способа применения, периода лечения и т.п. В соответствии с настоящим изобретением количество вводимого пациенту простагландинового соединения может составлять 0,001-1000 мкг/кг массы тела, более предпочтительно - 0,01-100 мкг/кг массы тела и наиболее предпочтительно - 0,1-10 мкг/кг массы тела в день. Частота введения может составлять один или несколько приемов в день, предпочтительно два или более приемов в день. Обычное количество препарата, вводимое пациенту, составляет 6-96 мкг в день. В соответствии с описанием и формулой изобретения вводимое количество или дозу устанавливают для пациента с приблизительной массой тела 60 кг.

Используемый в тексте термин «приблизительно», относящийся к единице измерения, может быть определен как +/-30%, предпочтительно +/-20%, особенно предпочтительно +/-10% от значения измеряемой величины. Так, например, общая суточная доза около 6-96 мкг предпочтительно имеет отношение к интервалу 5,4-105,6 мкг. Предпочтительная доза находится в интервале 6-72 мкг. В более предпочтительном воплощении доза препарата находится в интервале 6-60 мкг. Так, например, доза галогенированного соединения может составлять примерно 8-48 мкг.

(i) Простагландиновое соединение, имеющее формулу (I)

В настоящем изобретении применяют простагландиновое соединение, имеющее формулу (I)

где W₁ и W₂ представляют собой:

, или (a)

R₃ и R₄ представляют собой водород; или один из радикалов представляет собой ОН, а другой - водород;

X₁ и Х₂ представляют собой водород, низший алкил или галоген, при условии, что, по меньшей мере, один из них представляет собой галоген;

R₂ представляет собой водород или алкил;

Y представляет собой насыщенную или ненасыщенную С_2-10углеводородную цепочку, которая незамещена или замещена оксогруппой, галогеном, алкилом, гидрокси или арилом;

А представляет собой -CH₂OH, -СОСН₂ОН, -СООН или их функциональные производные;

R₁ представляет собой насыщенный или ненасыщенный, линейно-цепочечный, разветвленно-цепочечный или циклообразующий низший углеводород, который незамещен или замещен галогеном, оксо, гидрокси, низшим алкилом, низшим алкокси, низшим алканоилокси, низшим циклоалкилом, низшим циклоалкилокси, арилом или арилокси; низший циклоалкил; низший циклоалкилокси; арил; или арилокси;

связь между С-13 и С14 является двойной или одинарной связью и

стерическая конфигурация положения С-15 представляет собой R, S конфигурацию или их смесь.

В указанной выше формуле термин «галоген» включает атомы фтора, хлора, брома и иода. Особенно предпочтительными атомами галогена для заместителей X₁ и Х₂ являются атомы фтора.

Термин «незамещенный», используемый в определении заместителей R₁ и Y, включает, по меньшей мере, одну или несколько двойных связей и/или тройных связей, которые расположены между атомами углерода в основной и/или боковой цепи и которые могут быть отдельными, разделенными и расположенными периодично. В соответствие с принятой номенклатурой ненасыщенная связь между двумя последовательными положениями определяется с помощью указания меньшего номера двух положений, а ненасыщенная связь между двумя удаленными друг от друга положениями определяется с помощью указания обоих положений.

Используемый в описании и формуле изобретения термин «низший» включает группу, содержащую 1-6 углеродных атомов, если нет специальных оговорок.

Термин «кольцо» относится к низшему циклоалкилу, низшему циклоалкилокси, арилу или арилокси.

Термин «низший алкил» относится к линейной или разветвленной цепи насыщенной углеводородной группы, содержащей 1-6 углеродных атомов, и включает, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил и гексил.

Термин «низший алкокси» относится к группе низший алкил-O-, в которой низший алкил определен так, как было указано выше.

Термин «низший алканоилокси» относится к группе, представленной формулой RCO-O-, в которой RCO- представляет собой ацильную группу, например ацетил, образованную в результате окисления низшей алкильной группы, как указано выше.

Термин «низший циклоалкил» имеет отношение к циклической группе, образованной в результате циклизации указанной выше низшей алкильной группы, но содержащей три или более углеродных атомов, и включает, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

Термин «низший циклоалкилокси» относится к группе низший циклоалкил-O-, в которой низший циклоалкил определен так, как было указано выше.

Термин «арил» относится к незамещенным или замещенным ароматическим карбоциклическим или гетероциклическим группам (предпочтительно моноциклическим группам), например таким, как фенил, нафтил, толил, ксилил, фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, пиразолил, фуранил, пиранил, пиридил, пиридазил, пиримидил, пиразил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, пиперидино, пиперазинил, морфолино, индолил, бензотиенил, хинолил, изохинолил, пурил, хиназолинил, карбазолил, акридинил, фенантридинил, бензимидазолил, бензимидазолонил, бензотиазолил и фенотиазинил. Примерами заместителей могут служить атом галогена и гало(низший)алкил, где атом галогена и низший алкил определены, как было указано выше.

Термин «арилокси» относится к группе, представленной формулой ArO-, в которой Ar является арилом, определение которому было дано выше.

Термин «функциональное производное» А включает соли (предпочтительно фармацевтически приемлемые соли), простые и сложные эфиры и амиды.

Подходящие «фармацевтически приемлемые соли» включают традиционно используемые нетоксичные соли, например соль неорганического основания, такую, как соль щелочного металла (например, натриевую и калиевую соль), соль щелочноземельного металла (например, соль кальция и магния), соль аммония; или соль органического основания, например соль амина (такую, как соль метиламина, соль диметиламина, соль циклогексиламина, соль бензиламина, соль пиперидина, соль этилендиамина, соль этаноламина, соль диэтаноламина, соль триэтаноламина, соль трис(гидроксиметиламино)этана, соль монометил-моноэтаноламина, соль прокаина и соль кофеина), соль основной аминокислоты (такую, как соль аригинина и соль лизина), соль тетраалкиламмония и т.п. Эти соли могут быть получены традиционными способами, например, из соответствующей кислоты и основания или солевым обменом.

Примеры простых эфиров включают алкиловые эфиры, например низшие алкиловые эфиры, такие как метиловый эфир, этиловый эфир, пропиловый эфир, изопропиловый эфир, бутиловый эфир, изобутиловый эфир, трет-бутиловый эфир, пентиловый эфир и 1-циклопропилэтиловый эфир; и средние и высшие алкиловые эфиры, такие как октиловый эфир, диэтилгексиловый эфир, лауриловый эфир и цетиловый эфир; ненасыщенные эфиры, такие как олеиловый эфир и линолениловый эфир; низшие алкениловые эфиры, такие как виниловый эфир, аллиловый эфир; низшие алкиниловые эфиры, такие как этиниловый эфир и пропиниловый эфир; эфиры гидрокси(низший алкил) такие, как гидроксиэтиловый эфир и гидроксиизопропиловый эфир; эфиры низший алкокси(низший алкил), такие как метоксиметиловый эфир и 1-метоксиэтиловый эфир; необязательно замещенные ариловые эфиры, такие как фениловый эфир, тозиловый эфир, трет-бутилфениловый эфир, салициловый эфир, 3,4-диметоксифениловый эфир и бензамидофениловый эфир; и эфиры арил(низший алкил), такие как бензиловый эфир, тритиловый эфир и бензгидриловый эфир.

Примеры сложных эфиров включают алифатические эфиры, например низшие алкиловые эфиры, такие как метиловый эфир, этиловый эфир, пропиловый эфир, изопропиловый эфир, бутиловый эфир, изобутиловый эфир, трет-бутиловый эфир, пентиловый эфир и 1-циклопропилэтиловый сложный эфир; сложные алкениловые эфиры, такие как виниловый эфир и аллиловый эфир; такие сложные алкиниловые эфиры, как этиниловый эфир и пропиниловый эфир; такой сложный эфир гидрокси(низший алкил), как гидроксиэтиловый эфир; сложные эфиры низший алкокси(низший алкил), такие как метоксиметиловый эфир и 1-метоксиэтиловый сложный эфир; а также необязательно замещенные сложные ариловые эфиры, такие как фениловый эфир, толиловый эфир, трет-бутилфениловый эфир, салициловый эфир, 3,4-диметоксифениловый и бензамидофениловый эфир; а также эфир арил(низший алкил), такой как бензиловый эфир, тритиловый эфир и бензгидриловый эфир.

Амидная часть А обозначает группу, представленную формулой -CONR'R”, в которой каждый из R' и R” представляет собой водород, низший алкил, арил, алкил- или арилсульфонил, низший алкенил и низший алкинил, и включает, например, низшие алкиламиды, такие как метиламид, этиламид, диметиламид и диэтиламид; такие акриламиды, как анилид и толуидид; а также алкил- или арилсульфонамиды, такие как метилсульфониламид, этилсульфониламид и толилсульфониламид.

Примеры Y включают, например, следующие группы:

-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-,

-СН₂-СН=СН-СН₂-СН₂-СН₂-,

-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-CH=СН-,

-СН₂-С≡С-СН₂-СН₂-СН₂-,

-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-O-СН₂-,

-СН₂-СН=СН-СН₂-O-СН₂-,

-СН₂-С≡С-СН₂-O-СН₂-,

-СН₂ -СН₂ -СН₂ -СН₂ -СН₂ -СН₂ -СН₂ ,

-СН₂-СН=СН-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂,

-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН=СН-,

-СН₂-С≡С-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂,

-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН(СН₃)-СН₂-,

-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН(СН₃)-СН₂-,

-СН₂ -СН₂ -СН₂ -СН₂ -СН₂ -СН₂ -СН₂ -СН₂ ,

-СН₂-СН=СН-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂,

-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН=СН-,

-СН₂-С≡С-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-, и

-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН(СН₃)-СН₂-.

Кроме того, по меньшей мере, один атом углерода в алифатическом углеводородном фрагменте Y необязательно замещен кислородом, азотом или серой.

Предпочтительный А представляет собой -СООН или его фармацевтически приемлемую соль, или сложный эфир.

Предпочтительные радикалы X₁ и Х₂ могу одновременно представлять собой атомы галогена, и более предпочтительно атомы фтора.

Предпочтительный W₁ представляет собой =O.

Предпочтительный W₂ представляет собой

или (a),

где оба радикала R₃ и R₄ являются атомами водорода.

Предпочтительный Y представляет собой незамещенную, насыщенную или ненасыщенную углеводородную цепочку, содержащую 6-8 атомов углерода.

Предпочтительный R₁ представляет собой углеводородный остаток, содержащий 1-6 атомов углерода, более предпочтительно 1-4 углеродных атомов. В R₁ при одном атоме углерода могут присутствовать одна или две боковые цепочки.

R₂ предпочтительно представляет собой водород.

Наиболее предпочтительным воплощением изобретения является простагландиновое соединение, имеющее формулу (I), в которой А представляет собой -СООН; Y представляет собой (CH₂)₆; W₁ представляет собой =O; W₂ представляет собой

или (a),

где оба радикала R₃ и R₄ являются водородом; R₂ представляет собой водород; X₁ и Х₂ представляют собой фтор; а R₁ представляет собой (СН₂)₂СН₃ или СН₂СН(СН₃)СН₂СН₃.

Активное соединение этого изобретения или соединение PG, имеющее формулу (I), существует в виде бициклического соединения в твердом состоянии, но при растворении в растворителе часть соединения образует таутомерную форму. В отсутствие воды соединение, представленное формулой (I), преимущественно находится в виде бициклической структуры. Предполагают, что в водной среде возникает водородная связь между молекулой воды и, например, кетоновой группой в положении С-15, что затрудняет образование бициклического кольца. Кроме того, предполагают, что атомы галогена в положении С-16 способствуют образованию бициклического кольца. Как показано ниже, таутомерия между гидроксигруппой в положении С-11 и кетогруппой в положении С-15 играет особенно важную роль в случае соединений, содержащих 13, 14-одинарную связь и два атома фтора в положении С-16.

Таким образом, настоящее изобретение может включать изомеры галогенированных простагландиновых соединений. Ниже, в качестве примера, показаны моноциклические таутомеры, содержащие кетогруппу в положении С-15 и атомы галогена в положении С-16.

В соответствии с общепринятой номенклатурой простагландинов моноциклическая форма предпочтительного соединения настоящего изобретения может быть названа, как 13,14-дигидро-15-кето-16,16-дифтор-PGE₁.

(ii) Фармацевтически приемлемый наполнитель

В соответствии с настоящим изобретением фармацевтическая композиция может быть составлена в любой форме. Поэтому фармацевтически приемлемый наполнитель может быть выбран в зависимости от желаемой формы композиции. В соответствие с изобретением термин «фармацевтически приемлемый наполнитель» означает инертное вещество, которое используется совместно с активным ингредиентом изобретения и подходит для получения желаемой формы.

Так, например, твердая композиция настоящего изобретения для перорального введения может включать таблетки, препараты, гранулы и т.п. В такой твердой композиции один или несколько активных ингредиентов могут быть смешаны, по меньшей мере, с одним инертным разбавителем, например с лактозой, маннитом, глюкозой, гидроксипропилцеллюлозой, микрокристаллической целлюлозой, крахмалом, поливинилпирролидоном, метасиликатом алюмината магния и т.п. В соответствие с обычной практикой композиция помимо инертного разбавителя может содержать добавки, например смазывающее вещество, такое как стеарат магния; дезинтегрирующее вещество, такое как волокнистый глюконат кальция; стабилизатор, такой как циклодекстрин, например α,β- или γ-циклодекстрин; этерифицированный циклодекстрин, такой как диметил-α-, диметил-β-, триметил-β- или гидроксипропил-β-циклодекстрин; разветвленный циклодекстрин, такой как глюкозил-, мальтозилциклодекстрин; формилированный циклодекстрин; циклодекстрин, содержащий серу; фосфолипид и т.п. При использовании перечисленных выше циклодекстринов иногда может происходить образование соединений включения, повышающее устойчивость продукта. Альтернативно иногда для образования липосомы можно применять фосфолипид, что также способствует повышению стабильности.

При необходимости таблетки или пилюли могут быть покрыты пленкой, растворимой в желудке или кишечнике, такой как сахар, желатин, гидрокспропилцеллюлоза, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы. Кроме того, их можно получить в виде капсул с рассасывающимися веществами, например желатинами. Предпочтительно композицию составляют в виде мягкой желатиновой капсулы с жидким содержимым из галогенированного простагландинового соединения и триглицерида со среднецепочечными жирными кислотами. Примеры триглицерида со среднецепочечными жирными кислотами, применяемого в настоящем изобретении, включают триглицерид с насыщенной или ненасыщенной жирной кислотой, содержащей 6-14 углеродных атомов, которая может иметь разветвленное строение. Предпочтительная жирная кислота представляет собой линейную насыщенную жирную кислоту, например капроновую кислоту (С6), каприловую кислоту (С8), каприновую кислоту (С10), лауриновую кислоту (С12) и миристиновую кислоту (С14). Кроме того, можно применять смесь двух или нескольких триглицеридов со среднецепочечными жирными кислотами. Другие подходящие наполнители описаны в опубликованной заявке РСТ WO 01/27099.

Жидкая композиция для перорального применения может быть в форме эмульсии, раствора, суспензии, сиропа или эликсира и включает обычно применяемый инертный разбавитель. Помимо инертного разбавителя, такая композиция может содержать такие добавки, как смазывающие вещества, подсластители, ароматизаторы, консерванты, солюбилизаторы, антиоксиданты и т.п. Добавки можно выбирать из тех, что описаны в любом общем руководстве по фармацевтике. Жидкие композиции могут быть непосредственно помещены в мягкие капсулы. Композиция настоящего изобретения может применяться в виде суппозитория, клизмы и т.п. Они могут быть в форме стерильных водных или неводных растворов, суспензии, эмульсии и т.п. Примеры наполнителей для водного раствора, суспензии или эмульсии могут включать дистиллированную воду, физиологический раствор и раствор Рингера.

Примеры наполнителей для неводного раствора, суспензии или эмульсии могут включать пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, триглицерид с жирными кислотами, растительное масло, например оливковое масло, такие спирты, как этанол, полисорбат и т.п. Такая композиция может содержать добавки, например консерванты, увлажнитель, эмульгатор, диспергатор, антиоксиданты и т.п.

В соответствии с настоящим изобретением фармацевтическая композиция может быть предназначена для парентерального или перорального введения, и предпочтительной является композиция для перорального приема. В примере активный ингредиент предпочтительно растворяют в триглицериде со среднецепочечными жирными кислотами и раствором заполняют капсулы.

В соответствии со способом изобретения композицию настоящего изобретения можно вводить системно или локально с помощью средств для перорального или парентерального введения, включающих парентеральное введение с помощью суппозитория, клизм и т.п. Композицию настоящего изобретения можно вводить от одного до нескольких раз в день.

Предпочтительно общая суточная доза простагландинового соединения настоящего изобретения составляет примерно 6-96 мкг, более предпочтительно примерно 6-72 мкг, еще более предпочтительно примерно 6-60 мкг и особенно предпочтительно 8-48 мкг. Доза может изменяться по усмотрению терапевта в зависимости от возраста и массы тела пациента, его состояния, терапевтического эффекта, способа введения, периода лечения и т.п.

Используемый в тексте термин «без существенного электролитного сдвига» означает, что электролитный дисбаланс за время лечения выражен в значительно меньшей степени, чем под действием известного средства, индуцирующего электролитный дисбаланс. Кроме того, термин «без существенного электролитного сдвига» относится к уровню сывороточного электролита у пациента, подвергнутого лечению, который, как должно быть понятно клиницистам, находится в области нормальных клинических значений. Как отмечалось выше, MiraLax™, используемый для лечения запора, способен вызывать электролитный дисбаланс, который, помимо прочего, может приводить к опасным кардиологическим проблемам. С другой стороны, как показано в следующем примере, простагландиновое соединение, применяемое в настоящем изобретении, практически не вызывает электролитного сдвига даже при длительном приеме препарата.

Следующие пр