Композиция, содержащая смесь флавоноидов со свободным кольцом и флаванов, которая предназначена для предупреждения и лечения ухудшения когнитивной способности и связанных с возрастом ослаблений памяти

Композиция, содержащая смесь флавоноидов со свободным кольцом и флаванов, которая предназначена для предупреждения и лечения ухудшения когнитивной способности и связанных с возрастом ослаблений памяти

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение в целом относится к заявляемой композиции, приготовленной для применения с целью предупреждения и лечения нейродегенерации, нейровоспаления и кумулятивного ухудшения когнитивной способности, нарушений, заболеваний и состояний, обусловленных воздействием реакционно-способных видов кислорода (ROS), воспалительных белков и эйкозаноидов. В частности, настоящее изобретение относится к новой заявляемой композиции, содержащей смесь представителей двух специфических классов соединений - флавоноидов со свободным кольцом В и флаванов, предназначенной для применения с целью предупреждения и лечения связанных с возрастом, когнитивных, нейровоспалительных и нейродегенеративных заболеваний и состояний, опосредуемых окислительным инсультом, воспалением и связанными с циклооксигеназой (СОХ) и липооксигеназой (LOX) путями. Заболевания и состояния включают (но не ограничиваясь ими) нейродегенеративные нарушения, «удар», деменцию, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, амиотрофический боковой склероз (АБС) и ухудшение познавательной способности в престарелом возрасте.

Предпосылки создания изобретения

Высвобождение и метаболизм арахидоновой кислоты (АК) из клеточной мембраны приводит к образованию провоспалительных метаболитов несколькими различными путями. По-видимому, два наиболее важных пути, приводящие к воспалению, опосредуются ферментами 5-липооксигеназой (5-LO) и циклооксигеназой (СОХ). Эти параллельные пути приводят к образованию лейкотриенов и простагландинов соответственно, которые играют важную роль в инициации и развитии воспалительного ответа. Эти вазоактивные соединения являются хемотаксинами, которые стимулируют инфильтрацию воспалительных клеток в ткани и обеспечивают пролонгированный воспалительный ответ. Вследствие этого ферменты, способные образовывать эти медиаторы воспаления, были выбраны в качестве мишени для многих новых лекарственных средств, предназначенных для лечения воспаления, которое участвует в патогенезе таких заболеваний, как ревматоидный артрит, остеоартрит, болезнь Альцгеймера и некоторые типы рака.

Ингибирование фермента СОХ представляет собой механизм действия, присущий большинству нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (НСПВЛ). Существует две различные изоформы фермента СОХ (СОХ-1 и СОХ-2), последовательности которых гомологичны примерно на 60%, но которые различаются профилями экспрессии и функцией. СОХ-1 представляет собой конститутивную форму фермента, связанную с продуцированием физиологически важных простагландинов, которые участвуют в регуляции обычных физиологических функций, таких как агрегация тромбоцитов, защита клеточной функции в желудке и поддержание нормальной функции почек (Dannhardt и Kiefer, Eur. J. Med. Chem., 36, 2001, с.109-126). Вторая изоформа, СОХ-2, представляет собой форму фермента, индуцируемую провоспалительными цитокинами, такими как интерлейкин-1β (IL-1β), и другими факторами роста (Herschmann, Cancer Metastasis Rev., 134, 1994, сс.241-256; Xie и др., Drugs Dev. Res., 25, 1992, сс.249-265). Эта изоформа катализирует производство простагландина Е2 (PGE₂) из АК. Ингибирование СОХ-2 обусловливает противовоспалительную активность обычных НСПВЛ.

Очевидно, что ингибиторы, обладающие двойной специфичностью в отношении и СОХ-2, и 5-LO, при сохранении избирательности в отношении СОХ-2 по сравнению с СОХ-1, имеют преимущество с точки зрения ингибирования нескольких путей метаболизма АК. Такие ингибиторы могут блокировать воспалительные действия простагландинов (PG), а также многих лейкотриенов (LT), путем ограничения их производства. Это относится к сосудорасширяющему, повышающему проницаемость сосудов и хемотаксическому действиям PGE₂, LTB4, LTD4 и LTE4, которые известны также в качестве обладающих медленной реакцией анафилактических субстанций. Среди них LTB4 обладает наиболее сильными хемотаксическим и хемокинетическим действиями (Moore, в Prostanoids: Pharmacological, Physiological and Clinical Relevance, изд-во Cambridge University Press, N.Y., 1985, cc.229-230).

Помимо указанных выше преимуществ двойных ингибиторов COX-2/5-LO многие двойные ингибиторы не вызывают некоторых побочных действий, типичных для НСПВЛ или ингибиторов СОХ-2, включая как желудочно-кишечные повреждения, так и дискомфорт, связанный с традиционными НСПВЛ. Было выдвинуто предположение, что индуцируемое НСПВЛ воспаление желудка в основном обусловлено метаболитами 5-LO, прежде всего LTB4, который привлекает клетки к месту желудочного повреждения, вызывая тем самым его дальнейшее развитие (Kircher и др., Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids, 56, 1997, cc.417-423). Лейкотриены представляют собой первичные метаболиты АК в слизистой оболочке желудка после простаноидного ингибирования. По-видимому, эти соединения вносят значительный вклад в повреждение эпителия желудка, возникающего при применении НСПВЛ (Celotti и Laufer, Pharmacological Research, 43, 2001, cc.429-436). На модели артрита сердца у крыс установлено также, что двойные ингибиторы СОХ и 5-LO ингибируют сужение коронарных сосудов (Gok и др., Pharmacology, 60, 2000, cc.41-46). Взятые в совокупности эти данные позволяют предположить, что двойные ингибиторы СОХ-2 и 5-LO могут иметь выраженные преимущества по сравнению со специфическими ингибиторами СОХ-2 и неспецифическими НСПВЛ с точки зрения как более высокой эффективности, так и уменьшенных побочных действий.

Поскольку механизм действия ингибиторов СОХ частично совпадает с механизмом действия большинства обычных НСПВЛ, ингибиторы СОХ применяют для лечения тех же многочисленных симптомов, которые лечат с помощью НСПВЛ, таких как боль и опухание, связанные с воспалением при кратковременных состояниях и при хронических заболеваниях, в которых воспаление играет решающую роль. Лечение кратковременных состояний включает лечение воспаления, связанного с небольшими ссадинами, солнечным ожогом или контактным дерматитом, а также ослабление боли, связанной с повышенным давлением, мигренью и менструальными спазмами. К хроническим состояниям относятся артритные заболевания, такие как ревматоидный артрит и остеоартрит. Хотя ревматоидный артрит в основном представляет собой аутоиммунное заболевание, а остеоартрит обусловлен деградацией хряща в суставах, уменьшение воспаления, связанного с каждым из этих заболеваний, позволяет значительно повышать качество жизни индивидуумов, страдающих этими заболеваниями (Wienberg, Immunol. Res., 22, 2001, сс.319-341; Wollhiem, Curr. Opin. Rheum., 13, 2000, сс.193-201). Поскольку воспаление представляет собой компонент ревматических заболеваний в целом, применение ингибиторов СОХ было расширено и включило такие заболевания, как системная красная волчанка (SLE) (Goebel и др., Chem. Res. Tox., 12, 1999, сс.488-500; Patrono и др., J. Clin. Invest., 76, 1985, сс.1011-1018) и ревматические кожные состояния, такие как склеродерма. Ингибиторы СОХ применяют также для облегчения воспалительных кожных состояний, не имеющих ревматического происхождения, таких как псориаз, при которых уменьшение обусловленного сверхпродуцированием простагландинов воспаления может оказывать непосредственное благоприятное действие (Fogh и др., Acta Derm. Venereol (Oslo), 73, 1993, сс.191-193).

Научные исследования, проведенные в последнее время, позволили выявить корреляцию между экспрессией СОХ-2, общим воспалением и патогенезом болезни Альцгеймера (БА) (Но и др., Arch. Neurol., 58, 2001, сс.487-492). На моделях с использованием животных установлено, что у трансгенных мышей, в организме которых происходит сверхэкспрессия фермента СОХ-2, нейроны обладают повышенной чувствительностью к повреждению. Национальный институт по проблемам старения (The National Institute on Aging (NIA)) начал клинический опыт с целью определения того, могут ли НСПВЛ замедлять развитие болезни Альцгеймера. Планируется провести оценку напроксена (НСПВЛ неизбирательного действия) и рофекоксиба (Vioxx, специфическое НСПВЛ, обладающее избирательным действием в отношении СОХ-2). Ранее было установлено, что воспаление оказывает влияние на болезнь Альцгеймера. Согласно данным Ассоциации Альцгеймера и NIA от болезни Альцгеймера (БА) страдают примерно 4 миллиона людей в Соединенных Штатах и ожидается, что в середине столетия это количество увеличится до 14 миллионов.

Защитное действие НСПВЛ в патогенезе БА обусловлено ингибированием СОХ-2 и непосредственным предупреждением амилоидоза в головном мозге (Xiang и др., Экспрессия гена, 10, 2002, сс.271-278). В результате подавления производства провоспалительного простагландина PGE₂ ферментом СОХ-2 обеспечивается также защита окружающих нейронов от окислительного и воспалительного инсульта, который может возникать при активации микроглии (Combs и др., Neurochem. Intl., 39, 2001, сс.449-457). Это действие исключает последующее образование микроглией цитокинов и ROS, которые питают цикл и распространяют (развивают!!) нейродегенерацию (Kalaria и др., Neurodegeneration, 5, 1996, сс.497-503; Combs и др., J. Neurosci., 19, 1999, сс.928-939). НСПВЛ ингибируют также активность γ-секретазы, предотвращая тем самым процессинг амилоидного белка-предшественника (АРР), повышение уровней амилоид-бета (Ab) пептида и развитие нейрофибриллярных сплетений (NFT) и невритных бляшек (Weggen и др., Nature, 414, 2001, сс.212-216; Takahashi и др., J. Biol. Chem., 278, 2003, сс.18664-18670).

Прогрессирующее нервное истощение, происходящее при воздействии ROS, цитокинов и провоспалительных эйкозаноидов, проявляется при многих болезненных состояниях, которые все имеют общие причины. Эти заболевания в настоящее время лечат с помощью НСПВЛ, которые обладают защитными в отношении познавательной способности и нейрозащитными свойствами, обусловленными их многофакторной активностью в отношении ROS, цитокинов и провоспалительных эйкозаноидов. Их действие заключается в ингибировании амилоидных отложений, уменьшении производства тромбоксана и простаноидов, снижении производства цитокинов, предупреждении активации микроглий, снижению производства ROS и, в некоторых случаях, они обладают высокой антиоксидантной активностью. Все эти виды активности могут предупреждать ухудшение когнитивной способности и замедлять кумулятивное действие в отношении нейродегенерации, обусловленной окислительным стрессом и старением.

Нейрозащитная активность НСПВЛ представляет собой основу современных теорий, касающихся соматического и нейродегенеративного ухудшения, происходящего при различных дегенеративных болезненных состояниях, старении, воспалении и окислительном стрессе. Уже первые исследования позволили установить, что воздействие ионизирующего излучения имитирует некоторые такие состояния, вызывая сходные гистопатологические изменения в подвергнутых облучению органах, и их антиоксидантный статус позволяет предположить, что причинным фактором является образование свободных радикалов (Gerschman и др. Science, 119, 1954, сс.623-626; Harman, J. Gerontol., 11, 1956, сс.289-300; Harman, J.Gerontol, 2, 1957, сс.298-300). Введение антиоксидантов перед воздействием излучения обеспечивает организм определенной защитой от его повреждающих воздействий. На основе этих исследований было сделано заключение о том, что пролонгированное воздействие окислительного стресса, вызванного свободными радикалами, которые образуются в результате ионизирующего излучения или окислительного метаболизма, нарушает внутриклеточный окислительно-восстановительный (REDOX) баланс и приводит к повреждениям внутри и на поверхности самой клетки, если оно не сдерживается антиоксидантной защитой. Исходя из этих данных были проведены основополагающие исследования по увеличению продолжительности жизни и нейрозащите на основе снижения уровней свободных радикалов в результате воздействия на основной обмен путем ограничения калорийности пищи (Berg и Simms, J.Nutr., 71, 1960, сс.255-261; Weindruch и Walford, The retardation of aging and disease by dietary restriction, изд-во С.С.Thomas, Springfield, IL, 1988).

Berg и Simms выдвинули предположение, что поддержание соматической функции коррелирует с ограниченным потреблением калорийной пищи и последующим сниженным производством свободных радикалов вследствие окислительного метаболизма, прежде всего с ограничением калорийности (ОК) (Berg и Simms, J. Nutr., 71, 1960, сс.255-261). Harman сделал предположение, что такая защита, осуществляемая с помощью антиоксидантов, может распространяться на нервную систему в результате предупреждения пероксидации липидов (Harman, J.Gerontol., 23, 1969, сс.476-482). Другие исследователи обнаружили, что повреждение клетки и ДНК, по-видимому, в целом коррелирует с интенсивностью основного обмена в организме (ИОО) и продемонстрировали, что чем выше ИОО, тем меньше продолжительность жизни и больше повреждение клетки и ДНК (Barja, Free Rad. Biol. Med., 33, 2002, сс.1167-1172). Объяснение заключается в том, что образование разрушительных ROS вследствие митохондриального и цитоплазматического окислительного метаболизма приводит к накоплению индуцируемых свободными радикалами повреждений как на клеточном, так и на молекулярном уровне и оно является одной из причин многих дегенеративных и связанных с возрастом нарушений. Однако повреждение, вызываемое ROS, можно уменьшать путем подавления ИОО с помощью ОК или путем усиления антиоксидантной защиты для конкуренции с производством ROS. Неоднократно было продемонстрировано, что ОК является эффективным методом увеличения продолжительности жизни многих видов животных (Weindruch и Walford, The retardation of aging and disease by dietary restriction, изд-во С.С.Thomas, Springfield, IL, 1988; Weindruch, Prog. Clin. Biol. Res., 287, 1989, сс.97-103). Это исследование стимулировало изучение антиоксидантного статуса организма с точки зрения прогрессирующей соматической деградации и нейродеградации, происходящей при старении, и последующую разработку теории старения, основанной на роли свободных радикалов (Harman, Ann. NY Acad. Sci., 717, 1994, сс.1-15).

Эта теория подкреплена другими исследованиями, в которых продемонстрирована нейрозащитная активность, связанная с усилением или дополнением антиоксидантной защиты организма. Было установлено, что кормовая добавка для грызунов, содержащая питательные микроэлементы (Liu и др., Ann. NY Acad. Sci., 959, 2002, сс.133-166), антиоксиданты (Floyd и Hensley, Ann. NY Acad. Sci., 899, 2000, сс.222-237; Joseph и др., Mech. Ageing Dev., 116, 2000, сс.141-153; Galli и др., Ann. NY Acad. Sci., 959, 2002, сс.128-132) и растительный экстракты (Bickford и др., Brain. Res., 866, 2000, сс.211-217; Cartford и др., J.Neurosci., 22, 2002, сс.5813-5816), помимо улучшения поведения в тестах на познавательную способность (Bickford и др., Mech. Ageing Dev., 111, 1999, сс.141-154) и восстановления электрофизиологических реакций ЦНС (Gould и др., Neurosci. Lett., 250, 1998, сс.165-168; Bickford и др., Free Rad. Biol. Med., 26, 1999, сс.817-824) защищает стареющую нервную систему от ионизирующего излучения (Lenton и Greenstock, Mech. Ageing Dev., 107, 1999, сс.15-20) или окислительного инсульта (Butterfield и др., Ann. NY Acad. Sci., 854, 1998, сс.448-462; Сао и др., J. Applied Physiol., 86, 1999, сс.1817-1822). Предполагается, что все эти терапевтические вмешательства изменяют антиоксидантный статус внутриклеточной среды и защищают имеющие решающее значение элементы цитоплазмы и митохондрий от деградации под действием ROS, восстанавливая и/или сохраняя тем самым гомеостаз. Было установлено, что в результате указанных изменений диеты соответствующим образом изменяются показатели антиоксидантного статуса. Например, установлено, что снижается уровень липидных пероксидных маркеров, малондиальдегида (МДА) (Gemma и др., J.Neurosci., 22, 2002, сс.6114-6120) и гидроксиноненала (ГНЕ) (Yoshimura и др., Free Rad. Res., 36, 2002, сс.107-112), уменьшаются уровни изопростанов (Montine и др., Biochem. Pharmacol., 65, 2003, сс.611-617), снижаются уровни 8-гидрокси-2-дезоксигуанозина (Lee и др., Cancer Lett., 132, 1998, сс.219-227), снижаются уровни остатков протеинкарбонилов (Carney и др., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88, 1991, сс.3633-3636; Stadtman и Berlett, Drug Metab. Rev., 30, 1998, сс.225-243) и остатков нитротирозина (Whiteman и Halliwell, Free Rad. Res., 25, 1996, сс.275-283) и снижается реакционная способность спиновых акцепторных (spin trapping) антиоксидантов (Carney и др., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88, 1991, сс.3633-3636).

Обработка спиновым акцепторным антиоксидантом N-трет-бутил-α-фенилнитроном (PBN) продемонстрировала возможность уменьшения с помощью фармакологических средств нейродегенерации, индуцируемой старением и ROS. PBN представляет собой акцептор свободных радикалов, который, как было установлено, уменьшает образование ROS (Floyd, Proc Soc Exp Biol Med., 222(3), 1999, сс.236-245), снижает образование протеинкарбонила на модели ускоренного старения с использованием мышей (Butterfield и др., Proc. Nati Acad. Sci. USA, 94, сс.674-678), защищает головной мозг песчанок от ишемических реперфузионных повреждений (Floyd и Hensley, Ann. NY Acad. Sci., 899, 2000, сс.222-237), сохраняет реактивность мозжечка у старых крыс (Gould и Bickford, Brain Res., 660, 1994, сс.333-336) и уменьшает степень укорочения теломеров в человеческих фибробластах (von Zglinicki и др., Free Rad. Biol. Med., 28, 2000, сс.64-74). Установлено, что PBN обладают также эффективностью в отношении снижения содержания протеинкарбонилов у старых песчанок и улучшения их способности в поведенческом опыте с использованием лабиринта с радиальными ответвлениями (Carney и др., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88, сс.3633-3636). Таким образом, сохраняется выраженная необходимость в разработке антиоксидантной защиты организма с использованием различных подходов на основе питания.

Старение и окислительный стресс приводят к ухудшению обработки информации в гиппокампе (Barnes, Prog. Brain Res., 86, 1990, сс.89-104; McGahon и др., Neuroscience, 81, 1997, сс.9-16; Murray и Lynch, J.Neurosci., 273, 1998a, cc.12161-12168), что проявляется в виде потерь навыков пространственной ориентации, формирования памяти и в ухудшении долговременной потенциации (LTP), необходимой для консолидации памяти. Композиция, предлагаемая в изобретении, содержащая ингибитор СОХ и LOX, а также сильный антиоксидант, может ослаблять ухудшение осуществляемой в гиппокампе обработки информации, обусловленное окислительным стрессом, воспалением или старением.

Наконец, воспалительные простаноиды ухудшают LTP в результате повышающей регуляции воспалительного цитокина IL-1β. Этот цитокин, уровень которого, как было установлено, повышается с возрастом и при окислительном стрессе, ингибирует LTP в области СА1 гиппокампа и DG (Murray и Lynch, J. Neurosci., 273, 1998a, cc. 12161-12168). С повышающей регуляцией экспрессии IL-1β связано усиление перокисления липидов в гиппокампе (Murray и др., Gerontology, 45, 1999, cc.136-142). Дальнейшее изучение этого процесса выявило, что у животных, которым давали обогащенный антиоксидантами корм, происходила реверсия связанных с возрастом изменений уровня IL-1β, перокисления липидов и связанного с этим дефицита LTP (Lynch, Prog. Neurobiol., 56, 1998, сс.571-589). Кроме того, при введении в корм добавок, содержащих антиоксидант, происходило также ослабление связанного с возрастом уменьшения концентрации АК в мембране (Murray и Lynch, J. Biol. Chem., 273, 1998b, cc.12161-12168). Все эти данные ясно свидетельствуют о том, что снижение познавательной способности, происходящее в результате воздействия окислительного стресса, воспаления и старения, можно замедлять или ослаблять с помощью питания и фармакологических вмешательств.

Флавоноиды или биофлавоноиды представляют собой широко распространенную группу натуральных продуктов, которые по литературным данным обладают антибактериальной, противовоспалительной, антиаллергической, антимутагенной, антивирусной, антинеопластической, антитромботической и сосудорасширяющей активностью. Структурная единица, общая для этой группы соединений, представляет собой два бензольных кольца, на любой стороне кольца содержащего 3 атома углерода, как это проиллюстрировано с помощью следующей общей структурной формулы:

Различные комбинации гидроксильных групп, сахаров, кислорода и метильных групп, присоединенных к этой общей трехкольцевой структуре, приводят к образованию различных классов флавоноидов, включающих флаванолы, флавоны, флаван-3-олы (катехины), антоцианины и изофлавоны.

Было установлено, что прием внутрь флавоноидов связан обратной зависимостью с риском возникновения случаев деменции. Хотя механизм действия в настоящее время не выяснен, было высказано предположение, что он обусловлен антиоксидантными свойствами флавоноидов (Commenges и др., Eur. J. Epidemiol., 16, 2000, cc.357-363). Полифенольные флавоны индуцируют запрограммированную гибель клеток и ингибирование дифференцировки и роста (Buckingham, The Combined Chemical Dictionary, изд-во Chapman & Hall CRC, версия 5:2, декабрь 2001 г.).

Фенольные соединения, прежде всего флаваны, обнаружены в концентрациях от умеренной до высокой во всех видах р. Acacia (Abdulrazak и др., Journal of Animal Sciences, 13, 2000, сс.935-940). Исторически большинство растений рода Acacia и экстрактов из них применяли в качестве вяжущих средств для лечения желудочно-кишечных нарушений, диареи, диспепсии и в качестве кровоостанавливающих средств (Vautrin, Universite Bourgogne (France) European abstract 58-01C:177, 1996; Saleem и др., Hamdard Midicus, 41, 1998, сс.63-67). Кора и стручки Acacia arabica Willd. содержат большие количества таннинов и их применяли в качестве вяжущих и отхаркивающих средств (Nadkarni, India Materia Medica, изд-во Bombay Popular Prakashan, 1996, cc.9-17). Опубликованы данные о том, что диарилпропанольные производные, выделенные из коры ствола Acacia tortilis, произрастающей в Сомали, обладают релаксирующим действием в отношении гладких мышц (Hagos и др., Planta Medica, 53, 1987, cc.27-31). Имеются также данные о том, что терпеноидные сапонины, выделенные из Acacia victoriae, обладают ингибирующим действием на индуцируемый диметилбенз(а)антраценом карциногенез кожи мыши (Hanausek и др., Proceedings American Association for Cancer Research Annual Meeting, 41, 2000, с.663) и индуцируют апоптоз (Haridas и др., Proceedings American Association for Cancer Research Annual Meeting, 41, 2000, с.600). Опубликованы данные о том, что растительные экстракты из Acacia nilotica обладают спазмогенной, сосудосуживающей и гипотензивной активностью (Amos и др., Phytotherapy Research, 13, 1999, cc.683-685; Gilani и др., Phytotherapy Research, 13, 1999, cc.665-669) и антиагрегационной активностью в отношении тромбоцитов (Shah и др., General Pharmacology, 29, 1997, cc.251-255). Опубликованы данные о противовоспалительной активности A. nilotica. Было выдвинуто предположение, что активными компонентами могут являться флавоноиды, полисахариды и органические кислоты (Dafallah и Al-Mustafa, American Journal of Chinese Medicine, 24, 1996, cc.263-269). В настоящее время имеются данные только об одном ингибиторе 5-липооксигеназы, выделенном из растений р. Acacia, который представляет собой монотерпеноидный карбоксамид (Seikine и др., Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 45, 1997, сс.148-11).

Экстракт из коры растений р. Acacia был запатентован в Японии в качестве отбеливающего средства для наружного применения (Abe, JP 10025238), в качестве ингибитора глюкозилтрансферазы для применения в стоматологии (Abe, JP 07242555), в качестве ингибитора синтеза белка (Fukai, JP 07165598), в качестве акцептора активного кислорода для препаратов для наружной обработки кожи (Honda, JP 07017847, Bindra, US 61266950) и в качестве ингибитора гиалуронидазы для орального введения с целью предупреждения воспаления, поллиноза и кашля (Ogura, JP 07010768).

В настоящее время авторам изобретения неизвестны никакие опубликованные данные о композиции, в которой объединены флавоноиды со свободным кольцом В и флаваны, предназначенной для применения с целью предупреждения и лечения нарушений и заболеваний, связанных с нейродеградацией, нейровоспалением и кумулятивными ухудшениями познавательной способности.

Краткое изложение сущности изобретения

Настоящее изобретение относится к способам одновременного ингибирования двух ферментов, а именно, как циклооксигеназы (СОХ), так и липооксигеназы (LOX). Способ одновременного ингибирования двух ферментов СОХ и LOX заключается в том, что хозяину, нуждающемуся в этом, вводят композицию, содержащую смесь флавоноидов со свободным кольцом В и флаванов, синтезированных и/или выделенных из одного растения или нескольких видов растений. Эта заявляемая композиция в настоящем описании обозначена как Lasoperin™. Соотношение флавоноидов со свободным кольцом В и флаванов в заявляемой композиции можно регулировать на основе показаний и специфических требований в отношении предупреждения и лечения конкретного заболевания или состояния. Как правило, соотношение флавоноидов со свободным кольцом В и флаванов в композиции может составлять от 99,9:0,1 до 0,1:99,9 (флавоноиды со свободным кольцом В:флаваны). В конкретных вариантах осуществления настоящего изобретения соотношение флавоноидов со свободным кольцом В и флаванов выбирают из группы соотношений, составляющих примерно 90:10, 80:20, 70:30, 60:40, 50:50, 40:60, 30:70, 20:80 и 10:90. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения соотношение флавоноиды со свободным кольцом В:флаваны в заявляемой композиции составляет 80:20. В предпочтительном варианте осуществления изобретения флавоноиды со свободным кольцом В выделяют из растения или растений р. Scutellaria, а флаваны выделяют из растения или растений р. Acacia. Эффективность этого способа была продемонстрирована в опытах с очищенными ферментами на различных линиях клеток, многих моделях с использованием животных и в конечном итоге в клиническом опыте на людях.

Конкретно настоящее изобретение относится к способам предупреждения и лечения опосредуемых СОХ и LOX заболеваний и состояний, связанных с нейронной и когнитивной функциями, причем указанный способ заключается в том, что хозяину, нуждающемуся в этом, вводят эффективное количество композиции, содержащей смесь флавоноидов со свободным кольцом В и флаванов, синтезированных и/или выделенных из одного растения или нескольких видов растений, и фармацевтически приемлемый носитель. Соотношение флавоноидов со свободным кольцом В и флаванов в композиции может составлять от 99,9:0,1 до 0,1:99,9 (флавоноиды со свободным кольцом В:флаваны). В конкретных вариантах осуществления изобретения соотношение флавоноидов со свободным кольцом В и флаванов можно выбирать из группы соотношений, составляющих примерно 90:10, 80:20, 70:30, 60:40, 50:50, 40:60, 30:70, 20:80 и 10:90. В одном варианте осуществления изобретения соотношение флавоноиды со свободным кольцом В:флаваны в заявляемой композиции составляет примерно 80:20. В предпочтительном варианте осуществления изобретения флавоноиды со свободным кольцом В выделяют из растения или растений рода Scutellaria и флаваны выделяют из растения или растений рода Acacia.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу предупреждения и лечения общего ухудшения когнитивной способности, связанной с возрастом потери памяти, нейровоспалительных и нейродегенеративных нарушений, причем указанный способ заключается в том, что хозяину, нуждающемуся в этом, вводят эффективное количество композиции, содержащей смесь флавоноидов со свободным кольцом В и флаванов, синтезированных и/или выделенных из индивидуального растения или нескольких растений, в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем. Соотношение флавоноидов со свободным кольцом В и флаванов в композиции может составлять от 99,9:0,1 до 0,1:99,9 (флавоноиды со свободным кольцом В:флаваны). В конкретных вариантах осуществления изобретения соотношение флавоноидов со свободным кольцом В и флаванов выбирают из группы соотношений, составляющих примерно 90:10, 80:20, 70:30, 60:40, 50:50, 40:60, 30:70, 20:80 и 10:90. В одном варианте осуществления изобретения соотношение флавоноиды со свободным кольцом В:флаваны в заявляемой композиции составляет примерно 80:20. В предпочтительном варианте осуществления изобретения флавоноиды со свободным кольцом В выделяют из растения или растений рода Scutellaria и флаваны выделяют из растения или растений рода Acacia.

Следующий вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу модуляции производства мРНК, участвующей в ухудшении когнитивных способностей и других связанных с возрастом, нейродегенерацией и нейровоспалением состояний, причем указанный способ заключается в том, что хозяину, нуждающемуся в этом, вводят эффективное количество композиции, содержащей смесь флавоноидов со свободным кольцом В и флаванов, синтезированных и/или выделенных из индивидуального растения или нескольких растений, и фармацевтически приемлемый носитель. Соотношение флавоноидов со свободным кольцом В и флаванов в композиции может составлять от 99,9:0,1 до 0,1:99,9 (флавоноиды со свободным кольцом В:флаваны). В конкретных вариантах осуществления изобретения соотношение флавоноидов со свободным кольцом В и флаванов выбирают из группы соотношений, составляющих примерно 90:10, 80:20, 70:30, 60:40, 50:50, 40:60, 30:70, 20:80 и 10:90. В одном варианте осуществления изобретения соотношение флавоноиды со свободным кольцом В:флаваны в заявляемой композиции составляет примерно 80:20. В предпочтительном варианте осуществления изобретения флавоноиды со свободным кольцом В выделяют из растения или растений рода Scutellaria и флаваны выделяют из растения или растений рода Acacia.

Настоящее изобретение относится также к способу модуляции производства факторов транскрипции мРНК, которые контролируют производство мРНК цитокинов, участвующих в ухудшении когнитивных способностей и других связанных с возрастом, нейродегенерацией и нейровоспалением состояний, причем указанный способ заключается в том, что хозяину, нуждающемуся в этом, вводят эффективное количество композиции, содержащей смесь флавоноидов со свободным кольцом В и флаванов, синтезированных и/или выделенных из одного растения или нескольких видов растений, и фармацевтически приемлемый носитель. Соотношение флавоноидов со свободным кольцом В и флаванов в композиции может составлять от 99,9:0,1 до 0,1:99,9 (флавоноиды со свободным кольцом В:флаваны). В конкретных вариантах осуществления изобретения соотношение флавоноидов со свободным кольцом В и флаванов выбирают из группы соотношений, составляющих примерно 90:10, 80:20, 70:30, 60:40, 50:50, 40:60, 30:70, 20:80 и 10:90. В одном варианте осуществления изобретения соотношение флавоноиды со свободным кольцом В:флаваны в заявляемой композиции составляет примерно 80:20. В предпочтительном варианте осуществления изобретения флавоноиды со свободным кольцом В выделяют из растения или растений рода Scutellaria и флаваны выделяют из растения или растений рода Acacia.

Еще один вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу модуляции производства факторов транскрипции мРНК, контролирующих производство мРНК сох-2, но не мРНК сох-1, участвующей в ухудшении когнитивных способностей и других связанных с возрастом, нейродегенерацией и нейровоспалением состояний, причем указанный способ заключается в том, что хозяину, нуждающемуся в этом, вводят эффективное количество композиции, содержащей смесь флавоноидов со свободным кольцом В и флаванов, синтезированных и/или выделенных из одного растения или нескольких видов растений, и фармацевтически приемлемый носитель. Соотношение флавоноидов со свободным кольцом В и флаванов в композиции может составлять от 99,9:0,1 до 0,1:99,9 (флавоноиды со свободным кольцом В:флаваны). В конкретных вариантах осуществления изобретения соотношение флавоноидов со свободным кольцом В и флаванов выбирают из группы соотношений, составляющих примерно 90:10, 80:20, 70:30, 60:40, 50:50, 40:60, 30:70, 20:80 и 10:90. В одном варианте осуществления изобретения соотношение флавоноиды со свободным кольцом В:флаваны в заявляемой композиции составляет примерно 80:20. В предпочтительном варианте осуществления изобретения флавоноиды со свободным кольцом В выделяют из растения или растений рода Scutellaria и флаваны выделяют из растения или растений рода Acacia.

Не вдаваясь в теорию можно предположить, что композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, действует путем ингибирования провоспалительных цитокинов посредством понижающей регуляции фактора транскрипции ядерного фактора каппа В (NFκB), который контролирует экспрессию гена интерлейкина-1 бета (IL-1β), фактора некроза опухоли альфа (TNFα) и интерлейкина-6 (IL-6). Можно предполагать также, что композиция ингибирует экспрессию гена другого фактора транскрипции, рецептора гамма, активируемого пероксисомным пролифератором (PPARγ), который участвует в контроле экспрессии гена циклооксигеназы-2 (СОХ-2). Кроме того, композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, ингибирует активность СОХ-2 и 5-липооксигеназы (5-LO), подавляя тем самым превращение АК в простагландины, тромбоксаны и лейкотриены, каждый из которых усиливает воспаление. Композиция обладает также выраженной антиоксидантной способностью, нейтрализующей реакционно-способные виды кислорода (ROS), т.е. молекулы, которые могут повышать экспрессию NFκB и тем самым повышать экспрессию генов провоспалительных цитокинов.

Флавоноиды со свободным кольцом В, обозначенные также в настоящем описании как флавоны со свободным кольцом В и флавонолы, которые можно применять согласно настоящему изобретению, включают соединения, имеющие следующую общую структуру:

в которой

R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ независимо друг от друга выбраны из ряда, включающего -Н, -ОН, -SH, OR, -SR, -NH₂, -NHR, -NR₂, -NR₃ ⁺X^-, содержащий атом углерода, кислорода, азота или серы гликозид одного или комбинации нескольких сахаров, включая (но не ограничиваясь ими) альдопентозы, метилальдопентозу, альдогексозы, кетогексозу и их химические производные;

где

R обозначает алкильную группу, имеющую 1-10 атомов углерода; и

Х выбран из ряда фармацевтически приемлемых противоионов, включающих (но не ограничиваясь ими) гидроксил, хлорид, йодид, сульфат, фосфат, ацетат, фторид, карбонат и т.д.

Флавоноиды со свободным кольцом В, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получать методами синтетеза или экстракцией из семейства растений, включая (но не ограничиваясь ими) Annonaceae, Asteraceae, Bignoniaceae, Combretaceae, Compositae, Euphorbiaceae, Labiatae, Lauranceae, Leguminosae, Moraceae, Pinaceae, Pteridaceae, Sinopteridaceae, Ulmaceae и Zingiberacea. Флавоноиды со свободным кольцом В можно экстрагировать, концентрировать и очищать из следующих родов высших растений, включая (но не ограничиваясь ими) Desmos, Achyrocline, Oroxylum, Buchenavia, Anaphalis, Cotula, Gnaphalium, Helichrysum, Centaurea, Eupatorium, Baccharis, Sapium, Scutellaria, Molsa, Colebrookea, Stachys, Origanum, Ziziphora, Lindera, Actinodaphne, Acacia, Derris, Glycyrrhiza, Millettia, Pongamia, Tephrosia, Artocarpus, Ficus, Pityrogramma, Notholaena, Pinus, Ulmus и Alpinia.

Флаваны, которые можно применять согласно настоящему изобретению, включают соединения, которые, как правило, описывают с помощью следующей общей структуры:

в которой

R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ независимо друг от друга выбраны из ряда, включающего -Н, -ОН, -SH, -ОСН₃, -SCH₃, -OR, -SR, -NH₂, -NRH, -NR₂, -NR₃ ⁺X^-, сложные эфиры указанных выше замещающих групп, включая (но не ограничиваясь ими) сложные галлатные, ацетатные, циннамоиловые и гидроксилциннамоиловые эфиры, сложные тригидроксибензоиловые эфиры и сложные каффеоиловые эфиры и их химические производные; содержащий атом углерода, кислорода, азота или серы гликозид одного или нескольких сахаров, включая (но не ограничиваясь ими) альдопентозы, метилальдопентозу, альдогексозы, кетогексозу и их химические производные; димерные, тримерные и другие полимеризованные флаваны;

где

R обозначает алкильную группу, имеющую 1-10 атомов углерода; и

Х выбран из ряда фармацевтически приемлемых противоионов, включая (но не ограничиваясь ими) гидроксил, хлорид, йодид, сульфат, фосфат, ацетат, фторид и карбонат и т.д.

Флаваны, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получать из растения или растений принадлежащих к роду Acacia. В предпочтительном варианте осуществления изобретения растение выбирают из ряда, включающего Acacia catechu, Acacia concinna, Acacia farnesiana, Acacia senegal, Acacia speciosa, Acacia arabica, A. caesia, A. pennata, A. sinuata, A. mearnsii, A. picnantha, A. dealbata, A. auriculiformis, A. holoserecia и A. mangium.

Один из вариантов осуществления изобретения относится к способу предупреждения и лечения многих опосредуемых СОХ и LOX заболеваний и состояний, связанных с нейронной и когнитивной функциями, включая (но не ограничиваясь ими) общее ухудшение когнитивной способности, связанную с возрастом потерю памяти, нейровоспалительные и нейродегенеративные нарушения и другие состояния, связанные с нейронной и когнитивной функциями. Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу модуляции производства мРНК, участвующей в ухудшении когнитивной способности и других связанных с возрастом, нейродегенерацией и нейровоспалением состояниях.

Способ предупреждения и лечения, предлагаемый в настоящем изобретении, заключается в том, что хозяину, нуждающемуся в этом, вводят терапевтически эффективное количество комбинации, содержащей флавоноиды со свободным кольцом В и флаваны, выделенные из одного источника или нескольких источников. Чистота индивидуальных флавоноидов со свободным кольцом В и флаванов и/или смеси нескольких таких соединений составляет (но не ограничена указанными параметрами) от 0,01 до 100% в зависимости от метода получения соединения(ий). В предпочтительном варианте осуществления изобретения ве