Новая солевая форма агониста дофамина

Новая солевая форма агониста дофамина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Данное изобретение относится к новой солевой форме агониста дофамина 5-[(2R,5S)-5-метил-4-пропилморфолин-2-ил]пиридин-2-амина (I):

Более конкретно, данное изобретение относится к 5-[(2R,5S)-5-метил-4-пропилморфолин-2-ил]пиридин-2-амина ди-(1S)-камфорсульфонату (ди-S-камсилату) и к способам получения, к промежуточным соединениям, используемым при получении данной соли, к композициям, содержащим данную соль, и к применениям данной соли.

Согласно описанию международной патентной заявки WO 2004/052372 было показано, что соединение формулы (I) представляет собой избирательный агонист D3, полезный для лечения и/или предупреждения сексуальной дисфункции, например женской сексуальной дисфункции (ЖСД), конкретно женского расстройства полового возбуждения (ЖРПВ), и мужской сексуальной дисфункции, конкретно мужской эректильной дисфункции (MЭД). Подразумевается, что мужская сексуальная дисфункция в том виде, как на нее здесь ссылаются, включает расстройства эякуляции, такие как преждевременная эякуляция, аноргазмию (неспособность достигнуть оргазма) или расстройства желания, такие как гипоактивное сексуальное расстройство желания (ГСРЖ; недостаток интереса к сексу). Подразумевается, что женская сексуальная дисфункция в том виде, как на нее здесь ссылаются, включает гипоактивное сексуальное расстройство желания, расстройство полового возбуждения, расстройства оргазма и болевые сексуальные расстройства. Это соединение также является полезным в лечении нейропсихиатрических расстройств и нейродегенеративных расстройств.

Форма свободного основания 5-[(2R,5S)-5-метил-4-пропилморфолин-2-ил]пиридин-2-амина имеет низкую температуру плавления и также является расплывающейся за счет поглощения влаги. Эти свойства делают данное соединение нежелательным выбором для включения в фармацевтическую композицию.

Примечательно то, что было обнаружено, что 5-[(2R,5S)-5-метил-4-пропилморфолин-2-ил]пиридин-2-амина ди-S-камсилата моногидрат имеет преимущество обладания требуемыми свойствами, делающими возможным его приготовление в виде лекарственного средства. А именно, он не является расплывающимся за счет поглощения влаги, имеет высокую температуру плавления, не является гигроскопичным и имеет кристаллическую форму.

Кроме того, 5-[(2R,5S)-5-метил-4-пропилморфолин-2-ил]пиридин-2-амина ди-8-камсилата моногидрат обладает следующими дополнительными полезными свойствами, которые делают его даже более соответствующим условиям, применяемым в производстве фармацевтического лекарственного продукта в промышленном масштабе, именно:

Он не теряет воду через 3,5 часа в условиях относительной влажности (ОВ) 0% и при 30°С. Типично ожидалось бы, что фармацевтический гидрат потеряет воду в пределах нескольких часов воздействия ОВ 0%. Кроме того, при нагревании образца 5-[(2R,5S)-5-метил-4-пропилморфолин-2-ил]пиридин-2-амина ди-S-камсилата моногидрата в токе с ОВ 0% факт потери влаги наблюдали при 85°С. Это значительно более высокая температура, чем температура, которая обычно ожидалась бы для гидратированной соли. Такая кинетическая стабильность является желательной для обеспечения успешного размола данного соединения перед его приготовлением в виде препарата.

Многие гидраты являются нестабильными в жестких условиях вакуумной сушки, требующейся при выделении фармацевтического лекарственного продукта. Однако 5-[(2R,5S)-5-метил-4-пропилморфолин-2-ил]пиридин-2-амина ди-5-камсилата моногидрат был бы стабильным в таком процессе, поскольку при воздействии пониженного парциального давления при 40°С данный гидрат сохраняется вплоть до снижения давления до 10 мбар (1 кПа).

Настоящее изобретение включает следующие воплощения:

а) 5-[(2R,5S)-5-метил-4-пропилморфолин-2-ил]пиридин-2-амина ди-S-камсилат:

б) Соединение согласно а) в форме моногидрата.

в) Соединение согласно б), имеющее основные характеристические пики на картине дифракции рентгеновских лучей на порошке 6,3, 12,7, 15,1, 16,3 и 25,6 градусов 28.

г) Соединение согласно а), б) или в), имеющее энантиомерный избыток по меньшей мере 80%.

д) Соединение согласно г), имеющее энантиомерный избыток по меньшей мере 95%.

е) Фармацевтическая композиция, содержащая 5-[(2R,5S)-5-метил-4-пропилморфолин-2-ил]пиридин-2-амина ди-S-камсилат и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.

ж) Фармацевтическая композиция согласно е), где 5-[(2R,5S)-5-метил-4-пропилморфолин-2-ил]пиридин-2-амина ди-5-камсилат находится в форме моногидрата.

з) Способ получения 5-[(2R,5S)-5-метил-4-пропилморфолин-2-ил]пиридин-2-амина ди-3-камсилата моногидрата, включающий взаимодействие соединения формулы (X)

с (1S)-10-камфорсульфоновой кислотой в подходящем растворителе.

и) Способ согласно з), где растворителем является ацетон/вода.

й) Способ согласно и), где количество используемой воды находится в интервале от 0,7 л до 1 л воды на кг 5-[(2R,5S)-5-метил-4-пропилморфолин-2-ил]пиридин-2-амина.

к) Способ согласно и), где количество используемой воды находится в интервале от 0,8 л до 0,9 л воды на кг 5-[(2R,5S)-5-метил-4-пропилморфолин-2-ил]пиридин-2-амина.

л) Соединение формулы (VII)

и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты.

Соединение по изобретению может существовать, в зависимости от атмосферных условий (температура и влажность), в несольватированной и сольватированной формах. Термин «сольват» используется здесь для описания молекулярного комплекса, содержащего соединение по изобретению и одну или более чем одну молекулу фармацевтически приемлемого растворителя, например, этанола. Термин «гидрат» используется, когда указанным растворителем является вода. Соответственно, настоящее изобретение дополнительно включает фармацевтически приемлемые сольваты 5-[(2R,5S)-5-метил-4-пропилморфолин-2-ил]пиридин-2-амина ди-S-камсилата и 5-[(2R,5S)-5-метил-4-пропилморфолин-2-ил]пиридин-2-амина ди-S-камсилата моногидрата.

Принятой в настоящее время системой классификации органических гидратов является система, которая определяет гидраты с изолированным сайтом, канальные гидраты и гидраты, координированные ионом металла - см. Polymorphism in Pharmaceutical Solids K.R. Morris (Ed. H.G.Brittain, Marcel Dekker, 1995). Гидраты с изолированным сайтом представляют собой гидраты, в которых молекулы воды изолированы от непосредственного контакта друг с другом органическими молекулами, находящимися между ними. В канальных гидратах молекулы воды лежат в каналах кристаллической решетки, где они находятся рядом с другими молекулами воды. В гидратах, координированных ионом металла, молекулы воды связаны с ионом металла.

Когда растворитель или вода являются прочно связанными, данный комплекс будет иметь хорошо определенную стехиометрию, независимо от влажности. Однако когда растворитель или вода являются слабо связанными, как в канальных сольватах и гигроскопических соединениях, содержание воды/растворителя будет зависеть от влажности и условий сушки. В таких случаях нестехиометрические количества будут нормой.

Также включенными в объем данного изобретения являются многокомпонентные комплексы (отличные от солей и сольватов), где лекарственное средство и по меньшей мере один другой компонент присутствуют в стехиометрических или нестехиометрических количествах. Комплексы этого типа включают клатраты (комплексы включения лекарственное средство-хозяин) и сокристаллы. Последние обычно определяют как кристаллические комплексы нейтральных молекулярных компонентов, которые связаны друг с другом через нековалентные взаимодействия, но они также могли бы быть комплексом нейтральной молекулы с солью. Сокристаллы можно получить кристаллизацией из расплава, перекристаллизацией из растворителей или путем физического растирания компонентов друг с другом - см. Chem Commun, 17, 1889-1896, О.Almarsson, M.J.Zaworotko (2004). Что касается общего обзора многокомпонентных комплексов, см. J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288, Haleblian (август 1975).

Данное изобретение также включает все полиморфы и кристаллические формы 5-[(2R,5S)-5-метил-4-пропилморфолин-2-ил]пиридин-2-амина ди-S-камсилата и 5-[(2R,5S)-5-метил-4-пропилморфолин-2-ил]пиридин-2-амина ди-S-камсилата моногидрата.

Настоящее изобретение включает все фармацевтически приемлемые меченые изотопами соединения 5-[(2R,5S)-5-метил-4-пропилморфолин-2-ил]пиридин-2-амина ди-S-камсилата и его моногидрата, где один или более чем один атом заменен атомами, имеющими тот же самый атомный номер, но атомную массу или массовое число, отличные от атомной массы или массового числа, которые превалируют в природе.

Примеры изотопов, подходящих для включения в соединение по изобретению, включают изотопы водорода, такие как ²H и ³Н, углерода, такие как ¹¹С, ¹³С и ¹⁴С, азота, такие как ¹³N и ¹⁵N, кислорода, такие как ¹⁵O, ¹⁷O и ¹⁸O, и серы, такие как ³⁵S.

Определенные меченые изотопами соединения по изобретению, например соединения, включающие радиоактивный изотоп, являются полезными в исследованиях распределения в тканях лекарственного средства и/или субстрата. Радиоактивные изотопы тритий, то есть ³Н, и углерод-14, то есть ¹⁴С, являются особенно полезными для этой цели в виду легкости их включения и простых способов обнаружения.

Замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, то есть ²Н, может дать определенные терапевтические преимущества, происходящие из-за большей метаболической стабильности, например повышенного периода полураспада in vivo или пониженных требований по дозировке, и, следовательно, может быть предпочтительным в некоторых случаях.

Замещение изотопами, излучающими позитроны, такими как ¹¹С, ¹⁸F, ¹⁵О и ¹³N, может быть полезным в исследованиях позитронно-эмиссионной томографией (ПЭТ) для изучения занятия рецептора субстратом.

Меченые изотопами соединения 5-[(2R,5S)-5-метил-4-пропилморфолин-2-ил]пиридин-2-амина ди-S-камсилата обычно можно получить традиционными методиками, известными специалистам в данной области, или способами, аналогичными способам, описанным в сопровождающем экспериментальном разделе, используя подходящий меченый изотопами реагент вместо немеченого реагента, использованного ранее.

Фармацевтически приемлемые сольваты по данному изобретению включают сольваты, где растворитель кристаллизации может быть замещенным изотопами, например D₂О, d₆-ацетон, d₆-DIVISO.

5-[(2R,5S)-5-метил-4-пропилморфолин-2-ил]пиридин-2-амина ди-S-камсилата моногидрат можно получить согласно следующей схеме. Специалисты в данной области могут знать другие способы синтеза, которые могут быть в равной степени осуществимыми.

2-Амино-5-бромпиридину позволяют взаимодействовать с (1) 2,5-гександионом и п-толуолсульфоновой кислотой в условиях реакции Дина-Старка (Dean-Stark) в подходящем растворителе (таком как гептан) с получением защищенного бромпиридина (II). Бромпиридин (II) затем обрабатывают (2) н-бутиллитием в подходящем растворителе (таком как третичный-бутил-метиловый эфир) при пониженной температуре. Затем добавляют раствор амида (III) с получением хлоркетона (IV). Этот кетон затем превращают в эпоксид (V) путем (3) восстановления подходящим восстанавливающим агентом (таким как боргидрид натрия) в подходящем растворителе (таком как тетрагидрофуран) с последующей обработкой подходящим основанием (таким как гидроксид натрия). Эпоксид (V) подвергают (4) нуклеофильной атаке (S)-(+)-2-амино-1-пропанолом (VI) в подходящем растворителе (таком как тетрагидрофуран) при повышенной температуре с получением амина (VII). Амин (VII) затем превращают в соединение (VIII) путем (5) восстановительного алкилирования с пропиональдегидом в присутствии подходящего восстанавливающего агента (такого как триацетоксиборгидрид натрия). Соединение (VIII) превращают в соединение (IX) путем (6) снятия защиты гидроксиламином в подходящем растворителе (таком как этанол) при повышенной температуре. Соединение (X) генерируют путем (7) циклизации соединения (IX) в кислотных условиях. Наконец, 5-[(2R,5S)-5-метил-4-пропилморфолин-2-ил]пиридин-2-амина ди-S-камсилата моногидрат (XI) генерируют путем (8) взаимодействия соединения (X) с (1S)-10-камфорсульфоновой кислотой в подходящем растворителе (таком как ацетон/вода) с последующей кристаллизацией соли.

5-[(2R,5S)-5-метил-4-пропилморфолин-2-ил]пиридин-2-амина ди-S-камсилат и его полиморфы и фармацевтически приемлемые сольваты имеют пользу в качестве избирательного агониста D3 при лечении болезненных состояний.

Соответственно, в первом другом воплощении согласно настоящему изобретению предложено применение 5-[(2R,5S)-5-метил-4-пропилморфолин-2-ил]пиридин-2-амина ди-8-камсилата и его полиморфов и фармацевтически приемлемых сольватов в медицине.

5-[(2R,5S)-5-метил-4-пропилморфолин-2-ил]пиридин-2-амина ди-S-камсилат и его полиморфы и фармацевтически приемлемые сольваты могут быть особенно подходящими для лечения женской сексуальной дисфункции, мужской эректильной дисфункции, боли, нейродегенерации, депрессии и психиатрических расстройств.

Соответственно, во втором другом воплощении согласно настоящему изобретению предложено применение 5-[(2R,5S)-5-метил-4-пропилморфолин-2-ил]пиридин-2-амина ди-3-камсилата и его полиморфов и фармацевтически приемлемых сольватов в изготовлении лекарственного средства для лечения и/или предупреждения сексуальной дисфункции; причем подходящие состояния включают женскую сексуальную дисфункцию (ЖСД), конкретно женское расстройство полового возбуждения (ЖРПВ), и мужскую сексуальную дисфункцию, конкретно мужскую эректильную дисфункцию (MЭД). Подразумевается, что мужская сексуальная дисфункция в том виде, как на нее здесь ссылаются, включает расстройства эякуляции, такие как преждевременная эякуляция, аноргазмия (неспособность достижения оргазма) или расстройства желания, такие как гипоактивное сексуальное расстройство желания (ГСРЖ; недостаток интереса к сексу). Подразумевается, что женская сексуальная дисфункция в том виде, как на нее здесь ссылаются, включает гипоактивное сексуальное расстройство желания, расстройство полового возбуждения, расстройства оргазма и болевые сексуальные расстройства.

В третьем другом воплощении согласно настоящему изобретению предложено применение 5-[(2R,5S)-5-метил-4-пропилморфолин-2-ил]пиридин-2-амина ди-S-камсилата и его полиморфов и фармацевтически приемлемых сольватов в получении лекарственного средства для лечения мужской эректильной дисфункции.

В четвертом другом воплощении согласно настоящему изобретению предложено применение 5-[(2R,5S)-5-метил-4-пропилморфолин-2-ил]пиридин-2-амина ди-S-камсилата и его полиморфов и фармацевтически приемлемых сольватов в получении лекарственного средства для лечения женской сексуальной дисфункции, конкретно женского расстройства полового возбуждения и гипоактивного сексуального расстройства желания.

Соль по настоящему изобретению также может быть полезной в лечении боли, конкретно хронической ноцицептивной боли, но не ограничиваясь ею.

Физиологическая боль является важным защитным механизмом, предназначенным для предупреждения об опасности от потенциально вредных стимулов из внешней среды. Данная система действует через конкретный набор первичных сенсорных нейронов и активируется вредными стимулами через периферические преобразующие механизмы (см. для обзора Millan, 1999, Prog. Neurobiol., 57, 1-164). Эти сенсорные волокна известны как ноцицепторы и представляют собой аксоны характерно малого диаметра с медленными скоростями проводимости. Ноцицепторы кодируют интенсивность, продолжительность и качество вредного стимула и, благодяря их топографически организованной проекции в спинной мозг, расположение стимула. Ноцицепторы находятся на ноцицептивных нервных волокнах, которых существует два главных типа: А-дельта волокна (миелинизированные) и С волокна (немиелинизированные). Активность, генерированная входом ноцицептора, после сложной обработки в спинном роге переносится либо прямо, либо через передающие ядра ствола мозга, в вентробазальный таламус и затем на кору, где генерируется ощущение боли.

Боль обычно можно классифицировать как острую или хроническую. Острая боль начинается внезапно и является кратковременной (обычно длящейся двенадцать недель или менее). Она обычно связана с конкретной причиной, такой как конкретное повреждение, и часто является резкой и сильной. Она представляет собой тип боли, который может иметь место после конкретных повреждений, происходящих в результате хирургического вмешательства, лечения зубов, растяжения или вывиха. Острая боль обычно не приводит к какой-либо постоянной психологической реакции. Напротив, хроническая боль представляет собой длительную боль, обычно сохраняющуюся в течение более чем трех месяцев и приводящую к значительным психологическим и эмоциональным проблемам. Обычными примерами хронической боли является невропатическая боль (например, болезненная диабетическая нейропатия, постгерпетическая невралгия), синдром канала запястья, боль в спине, головная боль, боль при раковом заболевании, артритная боль и хроническая постхирургическая боль.

Когда происходит существенное повреждение ткани организма, посредством заболевания или травмы, характеристики активации ноцицептора изменяются и имеет место сенсибилизация на периферии, местно вокруг повреждения и в центральной нервной системе, где заканчиваются ноцицепторы. Эти эффекты приводят к усиленному ощущению боли. При острой боли эти механизмы могут быть полезными в стимуляции защитных поведенческих реакций, которые могут лучше обеспечить ход процессов восстановления. Нормальным предсказанием было бы то, что чувствительность вернулась бы к обычной, как только данное повреждение было бы вылечено. Однако при многих состояниях хронической боли гиперчувствительность продолжается значительно дольше процесса заживления и часто является обусловленной повреждением нервной системы. Это повреждение часто приводит к ненормальностям в сенсорных нервных волокнах, связанным с неправильной адаптацией и нарушенной активностью (Woolf& Salter, 2000, Science, 288, 1765-1768).

Клиническая боль присутствует, когда дискомфорт и ненормальная чувствительность являются характерной чертой среди симптомов пациента. Пациенты имеют тенденцию быть довольно гетерогенными и могут иметь различные болевые симптомы. Такие симптомы включают: 1) спонтанную боль, которая может быть тупой, жгучей или стреляющей; 2) преувеличенные болевые реакции на вредные стимулы (гипералгезия); и 3) боль, производимую обычно безвредными стимулами (аллодиния - Meyer et al., 1994; Textbook of Pain, 13-44). Несмотря на то, что пациенты, страдающие от различных форм острой и хронической боли, могут иметь сходные симптомы, лежащие в их основе механизмы могут быть разными и, следовательно, могут требовать разных стратегий лечения. Боль, следовательно, также можно разделить на целый ряд разных подтипов согласно отличающейся патофизиологии, включая ноцицептивную, воспалительную и невропатическую боль.

Ноцицептивная боль индуцирована повреждением ткани или интенсивными стимулами, имеющими потенциал вызвать повреждение. Болевые афферентные волокна активируются преобразованием стимулов ноцицепторами в месте повреждения и активируют нейроны в спинном мозге на уровне их окончания. Это затем передается вверх по спинномозговым путям к головному мозгу, где воспринимается боль (Meyer et al., 1994; Textbook of Pain, 13-44). Активация ноцицепторов активирует два типа афферентных нервных волокон. Миелинизированные А-дельта волокна проводят быстро и являются ответственными за ощущения резкой и стреляющей боли, тогда как немиелинизированные С волокна передают с более медленной скоростью и сообщают тупую или ноющую боль. Ноцицептивная боль от умеренной до сильной является заметной характеристикой боли, возникающей в результате травмы центральной нервной системы, растяжений/вывихов, ожогов, инфаркта миокарда и острого панкреатита, постоперационной боли (боли после любого типа хирургической операции), посттравматической боли, почечной колики, боли при раковом заболевании и боли в спине. Боль при раковом заболевании может быть хронической болью, такой как боль, связанная с опухолью (например, боль в кости, головная боль, лицевая боль или висцеральная боль), или болью, связанной с терапией рака (например, постхимиотерапевтический синдром, синдром хронической постхирургической боли или пострадиотерапевтический синдром). Боль при раковом заболевании также может иметь место в ответ на химиотерапию, иммунотерапию, гормональную терапию или радиотерапию. Боль в спине может быть обусловлена грыжами межпозвоночных дисков или разорванными межпозвоночными дисками или отклонениями в поясничных фасеточных суставах, крестцово-подвздошных сочленениях, параспинальных мышцах или задней продольной связке. Боль в спине может пройти естественным способом, но у некоторых пациентов, где она продолжается свыше 12 недель, она становится хроническим состоянием, которое может быть особенно изнуряющим.

Невропатическую боль в настоящее время определяют как боль, инициируемую или вызываемую первичным повреждением или дисфункцией в нервной системе. Повреждение нервов может быть вызвано травмой и заболеванием, и, таким образом, термин «невропатическая боль» охватывает много расстройств с разными этиологиями. Они включают, но не ограничиваются, периферической невропатией, диабетической невропатией, постгерпетической невралгией, невралгией тройничного нерва, болью в спине, раковой невропатией, невропатией при ВИЧ, фантомной болью, синдромом канала запястья, центральной постинсультной болью и болью, связанной с хроническим алкоголизмом, гипотиреозом, уремией, рассеянным склерозом, повреждением спинного мозга, болезнью Паркинсона, эпилепсией и недостаточностью витаминов. Невропатическая боль является патологической, так как она не имеет защитной роли. Она часто присутствует намного позднее исчезновения первоначальной причины, часто продолжаясь в течение многих лет, значительно снижая качество жизни пациента (Woolf and Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964). Симптомы невропатической боли трудно лечить, так как они часто являются гетерогенными даже среди пациентов с одним и тем же заболеванием (Woolf & Decosterd, 1999, Pain Supp., 6, S141-S147; Woolf and IVIannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964). Они включают спонтанную боль, которая может быть длительной, пароксизмальной или ненормальной индуцированной болью, такой как гипералгезия (повышенная чувствительность к вредному стимулу) и аллодиния (чувствительность к обычно безвредному стимулу).

Воспалительный процесс представляет собой комплексный каскад биохимических и клеточных событий, активируемых в ответ на повреждение ткани или присутствие чужеродных веществ, который приводит к опуханию и боли (Levine and Taiwo, 1994, Textbook of Pain, 45-56). Артритная боль является самой распространенной воспалительной болью. Ревматоидное заболевание является одним из самых распространенных хронических воспалительных заболеваний в развитых странах, и ревматоидный артрит является распространенной причиной инвалидности. Точная этиология ревматоидного артрита является неизвестной, но текущие гипотезы предполагают, что важными могут быть как генетические, так и микробиологические факторы (Grennan & Jayson, 1994, Textbook of Pain, 397-407). Оценили, что почти 16 миллионов американцев имеют симптоматический остеоартрит (OA) или дегенеративную болезнь суставов, большинству из которых более 60 лет, и ожидается, что это число возрастет до 40 миллионов, по мере увеличения возраста населения, делая его проблемой здравоохранения огромного масштаба (Houge & Mersfelder, 2002, Ann Pharmacother, 36, 679-686; McCarthy et al., 1994, Textbook of Pain, 387-395). Большинство пациентов с остеоартритом требуют медицинского внимания из-за связанной с ним боли. Артрит имеет значительное влияние на психосоциальную и физическую функцию, и известно, что он является ведущей причиной инвалидности в старческом возрасте. Анкилозирующий спондилоартрит также представляет собой ревматическое заболевание, которое вызывает артрит сочленений позвоночника и крестцово-подвздошных сочленений. Он варьирует от периодических эпизодов боли в спине, которые случаются на протяжении всей жизни, до серьезного хронического заболевания, которое поражает позвоночник, периферические сочленения и другие органы тела.

Другим типом воспалительной боли является висцеральная боль, которая включает боль, связанную с воспалительным заболеванием кишечника (ВЗК). Висцеральная боль представляет собой боль, связанную с внутренними органами, которая охватывает органы брюшной полости. Эти органы включают половые органы, селезенку и часть пищеварительной системы. Боль, связанную с внутренними органами, можно разделить на висцеральную боль органов пищеварения и висцеральную боль, не связанную с органами пищеварения. Обычно встречающиеся желудочно-кишечные (ЖК) расстройства, которые вызывают боль, включают функциональное расстройство кишечника (ФРК) и воспалительное заболевание кишечника (ВЗК). Эти ЖК расстройства включают широкий спектр болезненных состояний, которые в настоящее время контролируются только в умеренной степени, включая, в том, что касается ФРК, желудочно-пищеводный рефлюкс, диспепсию, синдром раздраженного кишечника (СРК) и синдром функциональной абдоминальной боли, и в том, что касается ВЗК, болезнь Крона, илеит и неспецифический язвенный колит, которые все регулярно дают висцеральную боль. Другие типы висцеральной боли включают боль, связанную с дисменореей, циститом и панкреатитом, и боль в области таза.

Следует отметить, что некоторые типы боли имеют множественные этиологии и, таким образом, могут классифицироваться в более чем одной области, например боль в спине и боль при раковом заболевании имеют и ноцицептивный, и невропатический компоненты.

Другие типы боли включают:

- боль, происходящую от скелетно-мышечных расстройств, включающих миалгию, фибромиалгию, спондилит, серонегативные (неревматоидные) артропатии, несуставной ревматизм, дистрофинопатию, гликогенолиз, полимиозит и пиомиозит;

- сердечную и сосудистую боль, включая боль, вызванную стенокардией, инфарктом миокарда, митральным стенозом, перикардитом, феноменом Рейно, склередемой и ишемией скелетных мышц;

- головную боль, такую как мигрень (включая мигрень с аурой и мигрень без ауры), гистаминовую головную боль, головную боль напряжения, смешанную головную боль и головную боль, связанную с сосудистыми расстройствами; и

- ротолицевую боль, включая зубную боль, ушную боль, синдром жжения во рту и височно-нижнечелюстную миофасциальную боль.

Следовательно, в другом пятом предпочтительном воплощении согласно настоящему изобретению также может быть предложено применение 5-[(2R,5S)-5-метил-4-пропилморфолин-2-ил]пиридин-2-амина ди-S-камсилата и его полиморфов и фармацевтически приемлемых сольватов в приготовлении лекарственного средства для лечения или предупреждения боли. Кроме того, согласно настоящему изобретению также может быть предложено применение 5-[(2R,5S)-5-метил-4-пропилморфолин-2-ил]пиридин-2-амина ди-S-камсилата и его полиморфов и фармацевтически приемлемых сольватов в приготовлении лекарственного средства для лечения или предупреждения хронической ноцицептивной боли.

В другом шестом предпочтительном воплощении согласно настоящему изобретению также может быть предложено применение 5-[(2R,5S)-5-метил-4-пропилморфолин-2-ил]пиридин-2-амина ди-S-камсилата и его полиморфов и фармацевтически приемлемых сольватов в приготовлении лекарственного средства для лечения нейропсихиатрических расстройств или нейродегенеративных расстройств, причем подходящие состояния могут включать гипертензию, нейродегенерацию, психиатрические расстройства, депрессию (например, депрессию у пациентов с раковыми заболеваниями, депрессию у пациентов с болезнью Паркинсона, депрессию после инфаркта миокарда, субсиндромную симптоматическую депрессию, депрессию у бесплодных женщин, большую депрессию, депрессию у детей, вызванную злоупотреблением, послеродовую депрессию и синдром раздражительного пожилого человека), одиночные эпизодические или рецидивные большие депрессивные расстройства, дистимические расстройства, депрессивный невроз и невротическую депрессию, меланхолическую депрессию, включая анорексию, потерю массы тела, бессонницу, раннее пробуждение утром или психомоторную заторможенность; атипическую депрессию (или реактивную депрессию), включая повышенный аппетит, гиперсомнию, психомоторное возбуждение или раздражительность, сезонное аффективное расстройство и педиатрическую депрессию; биполярные расстройства или маниакальную депрессию, например биполярное расстройство I, биполярное расстройство II и циклотимическое расстройство; расстройство поведения; расстройство, связанное с агрессивным поведением, трихотилломанию, клептоманию, синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ); поведенческие расстройства, связанные с умственной отсталостью, аутизм, пограничное личностное расстройство; расстройство, связанное с замкнутостью личности; тревожные расстройства, такие как паническое расстройство с агорафобией или без нее, агорафобия без истории панического расстройства, специфические фобии, например специфические фобии по отношению к животным, тревожность в общественных местах, социальную фобию, обсессивно-компульсивное расстройство, стрессовые расстройства, включающие посттравматическое стрессовое расстройство и острое стрессовое расстройство, расстройства генерализованной тревоги; эмоциональную лабильность, патологический плач; шизофрению и другие психотические расстройства, например шизофреноформные расстройства, шизоаффективные расстройства, расстройства, связанные с бредом, краткие психотические расстройства, общие психотические расстройства, психотические расстройства с бредом или галлюцинациями, психотические эпизоды тревоги, тревогу, связанную с психозом, психотические расстройства настроения, такие как тяжелое большое депрессивное расстройство; расстройства настроения, связанные с психотическими расстройствами, такие как острая мания и депрессия, связанная с биполярным расстройством; расстройства настоения, связанные с шизофренией; расстройства питания (например, нервная анорексия и нейрогенная булимия), ожирение; расстройства двигательной активности, такие как акинезии, дискинезии, включая семейные пароксизмальные дискинезии, спастичности, синдром Туретта, синдром Скотта, параличи (palsys) и акинетический ригидный синдром; экстрапирамидальные расстройства двигательной активности, такие как расстройства двигательной активности, индуцированные лекарственными средствами, например паркинсонизм, индуцированный нейролептиками, злокачественный нейролептический синдром, острая дистония, индуцированная нейролептиками, острая акатизия, индуцированная нейролептиками, поздняя дискинезия, индуцированная нейролептиками, и постуральный тремор, индуцированный лекарственным средством; химические зависимости и пристрастия (например, зависимости от или пристрастия к алкоголю, героину, кокаину, бензодиазепинам, никотину или фенобарбитолу), и поведенческие пристрастия, такие как пристрастие к азартным играм; и глазные расстройства, такие как глаукома и ишемическая ретинопатия; синдром усталых ног, болезнь Гентингтона, рассеянный склероз, умеренное ухудшение познавательной способности, синдром Дауна, инсульт, наследственная мозговая геморрагия с амилоидозом голландского типа, мозговая амилоидная ангиопатия, делирий, деменция, связанное с возрастом снижение познавательной способности (ARCD), амнестические и другие когнитивные или нейродегенеративные расстройства, такие как болезнь Паркинсона (БП), болезнь Гентингтона (БГ), болезнь Альцгеймера, старческая деменция, деменция альцгеймеровского типа, расстройства памяти, потеря исполнительной функции, сосудистая деменция, деменции смешанного сосудистого и дегенеративного происхождения, деменция, связанная с болезнью Паркинсона, деменция, связанная с прогрессирующим супрануклеарным параличом, деменция, связанная с кортикобазальной дегенерацией, мультиинфарктная деменция, деменция у алкоголиков или другие деменции, связанные с лекарственными средствами, деменция, связанная с внутричерепными опухолями или мозговой травмой, деменция, связанная с болезнью Гентингтона, болезнь Пика, болезнь Крейтцфельда-Якоба, деменция, связанная с ВИЧ или СПИД, болезнь Альцгеймера с тельцами Леви диффузного типа, лобно-височные деменции с паркинсонизмом (FTDP), травма головы, повреждение спинного мозга, демиелинизирующие заболевания нервной системы, периферическая невропатия, боль, мозговая амилоидная ангиопатия, боковой амиотрофический склероз, рассеянный склероз, дискинезия, связанная с терапией агонистами дофамина, задержка умственного развития, расстройства обучения, включающие расстройство чтения, расстройство математических способностей или расстройство письменного выражения мыслей; связанное с возрастом снижение познавательной способности, амнестические расстройсва, паркинсонизм, индуцированный нейролептиками, поздние дискинезии и острые и хронические нейродегенеративные расстройства; предменструальный синдром, синдром фибромиалгии, недержание мочи при напряжении, эндокринные расстройсва (например, гиперпролактинемия), спазм сосудов (особенно в сосудистой системе мозга), мозжечковая атаксия, расстройства желудочно-кишечного тракта (включающие изменения сократительной способности и секреции), гистаминовую головную боль, мигрень, боль, хроническую пароксизмальную гемикранию, головную боль (связанную с сосудистыми расстройствами), расстройство сна (катаплексия) и шок.

В другом воплощении настоящее изобретение дополнительно включает применения, перечисленные выше, где 5-[(2R,5S)-5-метил-4-пропилморфолин-2-ил]пиридин-2-амин ди-S-камсилат находится в форме моногидрата.

Активность в отношении рецептора дофамина D3 можно определить, используя способы, описанные в WO 2004/052372, которая включена в данное описание изобретения посредством ссылки. При использовании этого анализа 5-[(2R,5S)-5-метил-4-пропилморфолин-2-ил]пиридин-2-амина ди-3-камсилата моногидрат имеет функциональную активность в отношении рецептора D3, выраженную как ЕС50, 21 нM, и 476-кратную селективность к D3 по сравнению с D2. Селективность рассчитывают как значение ЕС50 D2, поделенное на значение ЕС50 D3.

Подходящие анализы для определения пользы соединений по данному изобретению при разных болевых состояниях описаны ниже.

Невропатическая боль

Активность соединения при лечении невропатической боли можно измерить согласно следующему протоколу анализа.

Животные: Самцов крыс Sprague Dawley размещают группами. Всех животных содержат в условиях 12-часового цикла свет/темнота (свет включают в 07 ч 00 мин) без ограничения в корме и воде. Все эксперименты проводили методом слепого наблюдения в отношении лечения и согласно Акту о домашних и офисных животных (научные процедуры) 1986 (Home Office Animals (Scientific Procedures) Act 1986).

Крысиная модель хронического повреждения перетягиванием (CCl) невропатической боли

CCl седалищного нерва проводили, как описано ранее Bennett и Xie (Bennett GJ, Xie YK. A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man. Pain: 33:87-107, 1988). Животных анестезировали смесью 2%-ного изофлуорана/О₂. Правое заднее бедро брили и смазывали 1%-ным йодом. Затем животных переносили на гомойотермное одеяло на время процедуры и поддерживали анестезию во время хирургического вмешательства через носовой обтекатель. Кожу разрезали вдоль линии бедренной кости. Общий седалищный нерв обнажали в середине бедра путем тупой диссекции через двуглавую мышцу бедра. Проксимально по отношению к трифуркации седалищного нерва высвобождали примерно 7 мм нерва вставлением щипцов под нерв и осторожно вынимали нерв из бедра. Используя щипцы, под нервом протягивали лигатуру и завязывали ее простым узлом, пока не чувствовали легкое сопротивление, и затем завязывали двойным узлом. Эту процедуру повторяли до тех пор, пока в