Дерматологическая композиция

Дерматологическая композиция

Реферат

Изобретение относится к фармацевтическим средствам, применяемым для защиты кожного покрова от поражающих факторов химической и биологической природы, бактериальных и грибковых инфекций, для предупреждения возникновения профессиональных кожных заболеваний, для профилактики контактных дерматитов, в том числе аллергического характера, а также для оказания первой доврачебной помощи и дальнейшего заживления раневых дефектов кожи, мягких тканей, слизистых, и может быть использовано в промышленности, строительстве, сельском хозяйстве, медицине и быту.

Кожа является «пограничным» органом, выполняющим функции защитного барьера между окружающей средой и организмом. Естественные защитно-барьерные функции кожи направлены на компенсацию негативных воздействий факторов внешней среды. Однако приспособляемость кожи к воздействию внешних факторов не безгранична, и в случае преодоления высшего порога резистентности развивается местное или генерализованное повреждение кожи, что, в конечном счете, приводит к нарушениям различных функций организма. В реальных условиях на производствах кожный покров, как правило, подвергается комбинированному воздействию химических, биологических и механических факторов, в результате чего происходит резкое обезжиривание и высушивание рогового слоя эпидермиса, а следовательно, нарушение нормальной функции кожи и естественного механизма самовосстановления, что приводит к развитию профессиональных кожных заболеваний. Внешним проявлением снижения защитно-барьерных свойств являются возникновение дерматитов, шелушение кожи, эритема, а также порезы, потертости, ссадины и т.п. Это может наблюдаться не только при работе с вредными веществами, но и при использовании моющих средств, при длительном ношении резиновых перчаток, при резкой смене температурных режимов и влажности. Для защиты кожи и сокращения времени ее самовосстановления применяются различные косметические, гигиенические и фармакологические средства.

Известны защитные средства для кожи. Гидрофильные мази и пасты (ХИОТ-6, «Миколан») защищают кожу от жиров, масел, нефтепродуктов, органических растворителей. Гидрофобные мази и пасты (ИЭР-2, силиконовый крем, мази на тилозной основе) защищают кожу от вредного воздействия воды и водных растворов различных веществ (см. книгу Багновой М.Д. Профессиональные дерматозы. - М.: Медицина, 1984 г., стр.262-269) [1].

Назначение указанных защитных средств заключается лишь в предотвращении контакта вредных веществ с поверхностью кожи, но предохранительное действие их невелико, так как в процессе работы они легко стираются или смываются. Пленкообразующие защитные средства, длительное время остающиеся на кожном покрове (т.н. «Биологические перчатки»), препятствуют естественному потоотделению и оказывают негативное влияние на функциональное состояние кожи.

Известен косметический крем для ухода и защиты кожных покровов от вредного воздействия фосфорорганических ядохимикатов в сельском хозяйстве, химической промышленности и быту. Крем содержит глицерин, этиловый спирт, полиэтиленгликоль, гидроксид щелочного металла, соль лантана, или церия, или празеодима, или неодима и воду при определенном соотношении компонентов (см. патент RU 2038072) [2]. Применение этого косметического средства ограничено и используется только при работе с конкретными опасными фосфорорганическими веществами. В отношении других токсикантов химической природы данное средство не может быть эффективным, т.к. в его состав входит этиловый спирт, который, как известно, негативно влияет на естественные защитно-барьерные свойства кожи за счет делипидизации эпидермиса, в связи с чем значительно усиливается проницаемость кожного покрова и резорбция токсиканта.

Дополнительное введение в этот крем янтарной и гиалуроновой кислот по патенту RU 2159105 [3] не приводит к проявлению универсальных защитных свойств, делают его дорогим и менее конкурентно способным.

Янтарная и гиалуроновая кислоты или их соли обладают регенерирующим, ранозаживляющим действием, их введение в лекарственные препараты для местного применения создает оптимальные условия для процессов тканевой регенерации и ускоряет синтез коллагена. Известна биологически активная композиция на основе комплексов депротонированной гиалуроновой кислоты с ионами металлов, используемая в качестве фармацевтического средства для ускорения процесса эпителизации участков кожи, заживления бедренных язв, пролежней, ожогов, последствий радиации и теплового воздействия (см. патент HU 891/89 [4] или патент RU 2021304 [5]). Это средство проявляет только репаративные свойства.

Известно также комплексное соединение ферроцена с азотосодержащими компонентами для лечения заболеваний кожи и слизистых оболочек путем нанесения мелкодисперсной композиции в безопасном носителе на место поражения 1-3 раза в сутки (см. патент RU 2132187) [6]. Это комплексное соединение обладает бактерицидной активностью и способствует регуляции микроциркуляции крови и лимфы, но для создания защитно-профилактической и дерматопротекторной лечебной композиции этих свойств не достаточно.

Известно комплексное хелатное соединение антибиотика азитромицина с солью двухвалентного и/или трехвалентного металла, в частности лантана, обладающее бактерицидной активностью и использующее для получения противоязвенного лекарственного средства в виде геля (см. патент RU 2039061) [7]. Оно применяется только для внутреннего употребления.

Известно лечебно-профилактическое средство для защиты кожи от неблагоприятных факторов внешней среды, представляющее собой крем, содержащий нитрат или гидрохлорид лантана или церия в количестве 0,4-0,8% от общей массы, анальгин, витамины и основу, включающую глицерин, ПЭГ, этиленгликоль, спирт, гидрооксид калия, воду и масло (RU 2210356) [8]. Данное средство не обеспечивает необходимого антисептического эффекта, что ограничивает возможность его применения при ряде кожных поражений. Оно практически не обладает бактериостатическим и фунгистатическим действием, поскольку имеет небольшую «буферную емкость» и поддерживает нейтральное значение рН кожи незначительное время (до 3 часов). В тоже время для уничтожения патогенных грибов и микроорганизмов необходимо в течение длительного времени поддерживать нейтральное значение рН на кожном покрове, что создает условия прекращения развития колоний микроорганизмов.

Наиболее близким техническим решением к изобретению является фармацевтическая композиция для местного лечения раневого процесса, включающая комплексное соединение подандов с редкоземельными элементами общей формулы Me (NО₃)₃·L·mH₂O или их смеси, или вспомогательный раствор и фармацевтически приемлемый носитель.

Последний выбирается из биологически инертных водорастворимых гидрофильных соединений, преимущественно органических растворителей. Фармацевтическая композиция служит для наружного лечения раневого дефекта кожи или слизистой различной локализации независимо от этиологии на всех стадиях раневого процесса и проявляет репаративные свойства, которые охватывают антимикробную, осмотическую, дегидратирующую, обезболивающую и регенерирующую активности (см. патент RU 2221802) [9]. В данном решении не раскрывается возможность использования для защиты от химических и токсических повреждений кожи. Кроме того, средство не проявляет достаточно эффективного фунгицидного действия, а также лечебного эффекта в отношении контактных дерматитов.

Для предупреждения развития профессиональных заболеваний кожи защитное средство должно не только предохранять кожу от проникновения экзогенных веществ, но и инактивировать их, а также способствовать процессам самовосстановления кожи.

Таким образом, задачей настоящего изобретения является создание фармацевтической композиции, проявляющей комплексное действие при более широком круге поражений кожи и слизистых, обусловленное защитно-профилактическими, дерматопротекторными, антисептическими и ранозаживляющими свойствами, и отвечающей следующим требованиям:

- обладать широким спектром профилактического действия для предохранения кожного покрова от воздействия различных вредных и сенсибилизирующих веществ, а также патогенных микроорганизмов, грибов;

- инактивировать различные классы химических веществ и патогенные микроорганизмы;

- способствовать процессам самовосстановления кожи;

- не нарушать водно-липидный баланс кожи;

- существенно не изменять обмен веществ;

- не нарушать физиологических функций кожи: газо- и теплообмен, испарения через кожу;

- иметь нейтральную или слабокислую реакцию и сохранять кислотно-основной показатель кожи;

- обладать осмотическим действием и способствовать естественному отторжению нефункциональных элементов;

- не вызывать раздражения;

- не обладать сенсибилизирующим действием;

- быть безвредным;

- легко смываться с кожи обычным мылом и водой.

Поставленная задача решается предлагаемым лечебно-профилактическим и защитным средством, которое отвечает вышеперечисленным требованиям, и может быть получено на основе новых комплексных соединений редкоземельных элементов и полиоксисоединений.

Объектом настоящего изобретения является лечебно-профилактическая дерматологическая композиция для местного применения, которая содержит действующее начало в виде комплексных соединений солей редкоземельных элементов общей формулы (1)

Ln(X₁)(X₂)₂(L)_p·mH₂O

где:

Ln - обозначает катион редкоземельного элемента цериевой подгруппы,

в которую входят лантан, церий, празеодим, неодим, или их смеси;

X₁ - обозначает -ОН, -O-C_1-6-алкил;

Х₂ - обозначает нитрат или хлорид;

L - обозначает лиганд комплексного соединения {RO[(CHR₁)m₂O]m₁R}_p,

в котором

R - является Н, C_1-8алкил, линейный или разветвленный,

R₁ -является Н, метил, этил, пропил или изопропил,

поли-(-СН2-СН2-ОН)

m₁ - является целым числом, равным 1 или 2,

m₂ - является целым числом, равным 1, 2 или 3,

р - является целым числом, равным 1 или 2,

m - является целым числом, равным 1, 2 или 3,

в эффективном количестве и фармацевтический приемлемый носитель.

Лиганд комплексного соединения может быть выбран из группы полиоксисоединений и представляет собой, преимущественно, триэтиленгликоль, пропиленгликоль, этилкарбитол, 1,3-бутиленгликоль, полипропиленгликоль, полиэтиленгликоль или их смеси.

Комплексные соединения солей редкоземельных элементов образуют химическую группу с определенной стехиометрией и являются кристаллическими веществами. Их структуры установлены обычными методами элементного анализа и рентгеноструктурного анализа.

Комплексы, имеющие общую формулу (1), используются как проявляющие дерматопротекторные, инактивирующие и ранозаживляющие свойства, способствующие процессам самовосстановления кожи, и проявляющие десенсибилизирующее действие.

В комплексные соединения смесей солей редкоземельных элементов, как правило, входят однородные лиганды {RO[(CHR¹)m₂O]m₁R}_p, которые представляют собой полиоксисоединения, такие как триэтиленгликоль, пропиленгликоль, моно- и диэфиры диэтиленгликоля, 1,3-бутиленгликоль, а также полиэтилен-, полипропиленоксиды и гидроксипропилцеллюлоза с различной молекулярной массой.

Указанный фармацевтический приемлемый носитель предпочтительно выбирают из группы полиоксисоединений, включающей преимущественно, глицерин, триэтиленгликоль, моно- и диэфиры диэтиленгликоля, полипропиленгликоль, полиэтиленгликоль, гидроксипропилцеллюлоза или их смеси.

Фармацевтическая композиция может быть выполнена в виде жидкой лекарственной формы, такой как раствор, эмульсия, или в виде мягкой лекарственной формы, такой как мазь, гель, паста, линимент, которые могут содержать приемлемые вспомогательные вещества, например, эффективные растворители, поверхностно-активные вещества, эмульгаторы, отдушки.

Количество активного вещества может варьировать в зависимости от степени и характера поражения, возраста, пола и веса пациента. В составе композиции действующее вещество вводят в эффективном количестве, которое, как правило, составляет 3-8% от общей массы композиции.

В состав фармацевтической композиции могут дополнительно входить вещества природного или синтетического происхождения, выполняющие роль потенцирующего средства и повышающие эффективность фармацевтической композиции.

В качестве таких потенцирующих средств могут быть использованы глицерин, моно- и диэфиры гликолей, облепиховое, норковое и др. масла, жиры, воски, поверхностно-активные вещества как ионогенные, так и неионогенные, лекарственные препараты, например, антимикробные и/или фунгицидные, такие как мирамистин, уротропин, салициловая кислота и др., экстракты лекарственных трав, которые имеют экспозицию в сутки в безопасном и эффективном количестве в месте воздействия на кожный покров вредных экзогенных факторов. В качестве примеров таких экстрактов могут быть указаны масляные экстракты ромашки, облепихи, потенцирующие ранозаживляющий эффект, водно-спиртовой раствор шиповника, потенцирующий эффективность при лечении дерматитов и др.

Эффективное и безопасное количество потенцирующего средства относится к такому его количеству, которое является достаточным для создания желательного результата без побочных эффектов, таких как токсичность, раздражающее действие, проявление аллергических реакций, соразмерных с разумным отношением польза/риск, при использовании в соответствии с настоящим изобретением. Оно будет изменяться в связи с такими факторами, как конкретный тип экзогенного вещества, состояние кожного покрова, предрасположенность к аллергическим реакциям. Как правило, используются в общепринятых для тех или иных патологиях дозах.

Одним из предпочтительных является сочетание соединения формулы (1) и мирамистина, который добавляют в количестве 0,5-1% от веса композиции. Такое сочетание позволяет значительно усилить антимикробную активность, эффективность лечения микозов, угревой сыпи, а также ранозаживляющий эффект.

Нанесение фармацевтической композиции на кожные покровы и слизистые может быть осуществлено в виде аппликаций жидкой или загущенной формы с помощью рук, шпателя, тампонов, турунд или путем орошения.

При местном нанесении заявляемую композицию наносят, как правило, из расчета 0,2-0,5 г/дм². Однако при сильных поражениях дозировка может быть увеличена, и наоборот, например, для косметических целей, уменьшена.

Фармацевтическую композицию можно получить путем введения предварительно полученного кристаллического действующего вещества с помощью известных в фармации методов в фармацевтический приемлемый носитель и, при необходимости, дополнительно содержащий вспомогательные вещества в зависимости от лекарственной формы.

Фармацевтическую композицию можно также получить без дополнительного выделения кристаллического вещества путем получения раствора комплексного соединения в избытке лиганда (вспомогательный раствор). Данный метод является более целесообразным.

Для доказательства образования раствора комплексного соединения общей формулы (1) в избытке лиганда применен метод высаливания: к раствору комплексного соединения осторожно добавляют ацетонитрил или дихлорэтан и на границе раздела фаз кристаллизуется комплексное соединение, идентичное полученному по первому способу при условии использовании одинаковых реагентов.

Способ получения комплексных соединений общей формулы (I)

Готовят ~0,01 М раствор водорастворимой соли редкоземельных элементов цериевой подгруппы (например, гексагидрат азотнокислый или гексагидрат солянокислый лантана, церия, празеодима или неодима) в ацетонитриле. Медленно, по каплям при интенсивном перемешивании и комнатной температуре добавляют эквимолярное количество щелочного агента до первого скачка по показанию потенциометра. (В качестве щелочного агента могут быть использованы алкоголяты, водные растворы щелочей). К полученному раствору немедленно добавляют раствор лиганд в ацетонитриле в соотношении: на 1 моль соли рзэ 1 моль лиганда, содержащего более 2 атомов кислорода (например, триэтиленгликоль, этилкарбитол, тетраэтиленгликоль); или на 1 моль соли рзэ 2 моля лиганда, содержащего 2 атома кислорода (например, 1,2-пропиленгликоль, 1,3-пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль). Реакционную массу выдерживают при перемешивании в течение 0,5-1 часа. Выпавший кристаллический осадок комплексного соединения отфильтровывают, промывают ацетонитрилом и сушат в вакууме при температуре не выше 50°С до постоянного веса.

Полученное комплексное соединение растворяют в избытке использованного лиганда для получения вспомогательного раствора комплексного соединения, который используется для приготовления фармацевтической композиции.

В табл.1 приведен состав некоторых комплексных соединений.

Таблица 1
Состав некоторых комплексных соединений
№№ п/п	Используемые реагенты	Формула
Соль редкоземельного элемента	Лиганд	Щелочной агент
1	La(NO3)3 6 Н2О	Триэтиленгликоль	Водный раствор едкого натра	La(NO3)2(ОН)·C6H14O4·Н2О
2	NdCl3 6 H2O	1,3-пропиленгликоль	Этилкарбитолят натрия	Nd(Cl)2(С6Н13О3)·(C3H8O2)2·3Н2О
3	LaCl3 6 H2O	1,2-пропиленгликоль	Изобутилат калия	La(Cl)2(C4H9O)·(C3H8O2)2·3H2O
4	Pr(NO3)3 6 Н2О	1,3-бутиленгликоль	Водный раствор едкого натра	Pr(NO3)2(OH)·(C4H10O2)2·H2O
5	La(NO3)3 6 H2O	Этилкарбитол	Этилкарбитолят натрия	La(NO3)2(С6Н13О3)·С6Н13О3·2Н2О
6	LaCl3 6 Н2О	Тетраэтиленгликоль	Водный раствор едкого кали	LaCl2(OH)·C8H18O5·2H2O

По данным рентгеноструктурного анализа комплексные соединения, приведенные в табл.1, имеют похожее строение:

Комплексное соединение 1

Шесть атомов кислорода: 4 - от лиганда (триэтиленгликоль), 1 - от гидроксо-группы и 1 - от молекулы воды образуют искаженный шестиугольник, в центре плоскости которого (с незначительным отклонением ~ 0,73 ангстрем) находится атом лантана. Обе нитратные группы плоские, бидентантно связаны с атомом лантана. Одна NO₃-группа располагается над плоскостью лиганда, а вторая - под плоскостью лиганда. Координационное число атома лантана - 10.

Комплексное соединение 2

Шесть атомов кислорода: 4 - от двух молекул лиганда (1,3-пропиленгликоль), 1 - от этилкарбитолят-иона и 1 - от молекулы воды образуют искаженный шестиугольник, в центре плоскости которого с небольшим отклонением находится атом неодима. Молекулы хлора связаны с центральным атомом неодима. Над плоскостью лиганда располагаются один атом хлора и одна молекула воды, под плоскостью лиганда - второй атом хлора и молекула воды. Координационное число атома неодима - 10.

Комплексное соединение 3

Шесть атомов кислорода: 4 - от двух молекул лиганда (1,2-пропиленгликоль), 1 - от изобутилат-иона и 1 - от молекулы воды образуют искаженный шестиугольник, в центре плоскости которого с небольшим отклонением находится атом лантана. Над плоскостью лиганда располагаются один атом хлора и одна молекула воды, под плоскостью лиганда - второй атом хлора и молекула воды. Координационное число атома лантана - 10.

Комплексное соединение 4

Шесть атомов кислорода; 4 - от двух молекул лиганда (1,3-бутиленгликоль), 1 - от гидроксо-иона и 1 - от молекулы воды образуют искаженный шестиугольник, в центре плоскости которого с небольшим отклонением находится атом празеодима. Молекулы нитратных групп связаны бидентантно с центральным атомом празеодима. Над плоскостью лиганда располагается одна NO₃-группа, под плоскостью лиганда - вторая. Координационное число атома празеодима - 10.

Комплексное соединение 5

Шесть атомов кислорода: 3 - от молекулы лиганда (этилкарбитол), 1 - от этилкарбитолят-иона и 2 - от молекулы воды образуют искаженный шестиугольник, в центре плоскости которого с небольшим отклонением находится атом лантана. Молекулы нитратных групп связаны бидентантно с центральным атомом лантана. Над плоскостью лиганда располагается одна NO₃-группа, под плоскостью лиганда - вторая. Координационное число атома лантана - 10.

Комплексное соединение 6

Шесть атомов кислорода: 5 - от молекулы лиганда (тетраэтиленгликоль) и 1 - от гидроксо-иона образуют искаженный шестиугольник, в центре плоскости которого с небольшим отклонением находится атом лантана. Над плоскостью лиганда располагается один атом хлора и одна молекула воды, под плоскостью лиганда - второй атом хлора и молекула воды. Координационное число атома лантана - 10.

Общий способ получения вспомогательных растворов (ВР) (без выделения комплексного соединения)

Готовят 25-27%-ный (в пересчете на катион редкоземельного элемента) водный раствор водорастворимой соли редкоземельного элемента цериевой подгруппы (например, гексагидрат азотнокислый или гексагидрат солянокислый лантана, церия, празеодима или неодима, или их смесей). К 5-10 г полученного раствора добавляют при перемешивании 30-50 г лиганда (триэтиленгликоля, или тетраэтиленгликоля, или 1,2-пропиленгликоля, или 1,3-пропиленгликоля, или этилкарбитола, или 1,3-бутиленгликоля) и выдерживают при температуре 40-50°С в течение 2 часов до образования гомогенного прозрачного раствора. К полученному раствору добавляют при перемешивании и комнатной температуре эквимолярное количество щелочного агента, окончание добавления - до первого скачка по показанию потенциометра. Получают вспомогательный раствор комплексного соединения, используемый для приготовления фармацевтической композиции.

Фармацевтические композиции (ФК), имеющие в своем составе комплексные соединения общей формулы (I), получают из вспомогательного раствора (ВР), представляющего собой раствор комплексного соединения в избытке лиганда (см. табл.2).

Таблица 2
Состав вспомогательных растворов
Вспомогательный раствор	Компоненты
ВР-1	La(NO3)2(OH)·C6H14O4·H2OТриэтиленгликольВода
ВР-2	Nd(NO3)2(OH)·C6H14O4·H2OТриэтиленгликольВода
ВР-3	Pr(NO3)2(ОН)·C6H14O4·H2OТриэтиленгликольВода
ВР-4	Nd(Cl)2(С6Н13О3)·(C3H8O2)2·3Н2О1,3-пропиленгликольВода
ВР-5	La(Cl)2(C4H9O)·(C3H8O2)2·3H2O1,2-пропиленгликольВода
ВР-6	Pr(NO3)2(ОН)·(C4H10O2)2·H2O1,3-бутиленгликольВода
ВР-7	La(NO3)2(С6Н13О3)·С6Н13О3·2H2OЭтилкарбитолВода
ВР-8	LaCl2(OH)·C8H18O5·2H2OТетраэтиленгликольВода
ВР-9	La(NO3)2(OH)·C6H14O4·H2ONd(NO3)2(OH)·C6H14O4·H2OPr(NO3)2(ОН)·C6H14O4·H2OТриэтиленгликольВода

Вспомогательный раствор, содержащий комплексные соединения по формуле (I), обладает совокупностью следующих свойств и качеств:

- бактериостатичностью;

- фунгистатичностью;

- осмотической активностью;

- способностью образовывать комплексные соединения с солями тяжелых металлов;

- способностью к каталитическому разложению фосфор-, хлор-, серосодержащие органические соединения;

- способностью оптимизировать репаративные процессы;

- является безвредным, малотоксичным составом, не обладает аллергизирующим, раздражающим, мутагенным действием.

Вспомогательный раствор как таковой может быть использован в качестве защитно-профилактического, дерматопротекторного средства, а может служить основой для создания фармацевтических композиций (ФК), в которых одно из свойств наиболее выражено. Для этого в состав ФК могут быть дополнительно введены вещества природного или синтетического происхождения, выполняющие роль потенцирующего средства и повышающие ее эффективность. Например, для увеличения антимикробной активности к вспомогательному раствору №1 добавляют потенцирующее средство, например, бактерицидные препараты, к вспомогательному раствору №2 - экстракты лекарственных растений. К вспомогательному раствору №3 для усиления осмотической активности добавляют используемые в фармакопее полиэтиленоксиды различной молекулярной массы. Для более прочного связывания тяжелых металлов в вспомогательный раствор №4 вводят эффективные комплексообразователи (оксисоединения с достаточно высоким значением рК_α). Для усиления каталитического эффекта разложения химических веществ в состав вспомогательного раствора №5 вводят активаторы (многоатомные спирты, глицерин, сорбит, глюкоза и др.) и оптимизируют вязкость среды; для придания фармацевтической композиции гидрофобных свойств вводят силиконы, полифторированные соединения. Для максимального проявления восстанавливающих кожу свойств к любому составу можно добавить гиалуроновую кислоту, аскорбиновую кислоту, биологические активные добавки. В качестве потенцирующих средств могут быть также использованы глицерин, моно- и диэфиры гликолей, облепиховое, норковое и др. масла, жиры, воски, поверхностно-активные вещества как ионогенные, так и неионогенные лекарственные препараты.

Конкретные примеры осуществления изобретения

Составы фармацевтических композиций (ФК) приведены в табл.3.

Таблица 3
Состав некоторых фармацевтических композиций
Фармацевтическая композиция	Форма	Компоненты	Мас.%
1	2	3	4
ФК-1(Лантадерм)	раствор	La(NO3)2(OH)·C6H14O4·H2O	7,5
Триэтиленгликоль	60
Этилкарбитол	25
Глицерин	2
Вода	остальное
ФК-2(Лантадерм)	гель	La(NO3)2(OH)·C6H14O4·H2O	7,5
Триэтиленгликоль	60
Этилкарбитол	25
Глицерин	2
Гидроксипропилцеллюлоза-3000	1
		Вода	остальное
ФК-3(Лантадерм)	мазь	La(NO3)2(ОН)·C6H14O4·H2O	6,5
Триэтиленгликоль	55
Этилкарбитол	20
Глицерин	2
Полиэтиленоксид-4000	15
Вода	остальное
1	2	3	4
ФК-4	раствор	Nd(Cl)2(C6H13O3)·(C3H8O2)2·3H2O	8,5
1,3-пропиленгликоль	55
Этилкарбитол	28
Глицерин	1,5
Вода	остальное
ФК-5	мазь	La(Cl)2(C4H9O)·(C3H8O2)2·3H2O	6,5
1,2-пропиленгликоль	70
Уротропин	2,5
Полиэтиленоксид-600	5
Глицерин	10
Вода	остальное
ФК-6	гель	Pr(NO3)2(ОН)·(C4H10O2)2·H2O	7,0
1,3-бутиленгликоль	60
Этилкарбитол	25
Мирамистин	0,5
Гидроксипропилцеллюлоза-3000	0,5
Глицерин	1,5
Вода	Вода
ФК-7	мазь	La(NO3)2(С6Н13О3)·С6Н13О3·2H2O	6,0
Этилкарбитол	70
Глицерин	2
Полиэтиленоксид-600	7,5
Полиэтиленоксид-5600	7,5
Масло облепиховое	2
ФК-8	раствор	LaCl2(OH)·C8H18O5·2H2O	6,5
Тетраэтиленгликоль	55
Этилкарбитол	25
Сорбит	5
Глицерин	2
Вода	остальное
ФК-9	мазь	La(NO3)2(ОН)·C6H14O4·H2O	6,0
Триэтиленгликоль	50
Этилкарбитол	20
Глицерин	2
Полиэтиленоксид-4000	15
Гиалуроновая кислота	0,5
Вода	остальное

Пример 1. Получение вспомогательного раствора

5,5 г La(NO₃)₃·6H₂O растворяют при нагревании в 2 мл воды, добавляют 45 г триэтиленгликоля и перемешивают при температуре 40-50°С до образования прозрачного гомогенного раствора. К полученному раствору при интенсивном перемешивании медленно прибавляют 50%-ный водный раствор едкого натра (~ 1 г), окончание добавления - до первого скачка по показанию потенциометра. Получают около 50 г вспомогательного раствора, содержащего ~10% комплексного соединения - La(NO₃)₂(ОН)·C₆H₁₄O₄·H₂O.

Данные ИК-спектроскопии доказывают образование указанного комплексного соединения: на спектрограмме наблюдаются полоса поглощения 415 см^-1, которая относится к валентным колебаниям La-O; полосы 670-680 см^-1, характерные для деформационных колебаний ОН в плоскости La-О-H; в области 1730-1770 см^-1 появляются несколько полос, подтверждающих существование бидендантного нитрат-иона. Используя метод высаливания, из полученного раствора было выделено комплексное соединение указанного состава. ИК-спектр выделенного из вспомогательного раствора комплексного соединения, ИК-спектр раствора после растворения выделенного комплексного соединения в триэтиленгликоле и ИК-спектр вспомогательного раствора идентичны. Методом рентгеноструктурного анализа доказано строение данного комплекса. Координационный полиэдр лантана - неправильный 16-гранник. Атом лантана координирует 10 атомов кислорода: 4 от двух бидендантных нитрат-ионов; 4 - от молекулы триэтиленгликоля; 1 - от гидроксогруппы; 1 - от воды.

Пример 2. Получение препарата в форме раствора (далее - «Лантадерм-раствор»)

К 75 г вспомогательного раствора (полученного по прописи примера 1) приливают 25 г этилкарбитола и перемешивают при температуре 40-50°С.

Пример 3. Получение препарата в форме геля (далее - «Лантадерм-гель»)

К 100 г препарата «Лантадерм-раствор» (полученного по прописи примера 2) добавляют ~ 1 г гидроксипропилцеллюлозы, интенсивно перемешивают при температуре не выше 50°С до образования гомогенной массы и охлаждают.

Пример 4. Получение препарата в форме мази (далее -«Лантадерм-мазь)

85 г препарата «Лантадерм-раствор» (полученного по прописи примера 2) нагревают до 40°С, добавляют 15 г ПЭО-4000, перемешивают до полного растворения и охлаждают при перемешивании.

Примеры 5-11 иллюстрируют безвредность ФК. Они не токсичны, не оказывают влияния на показатели общего состояния организма, не обладают сенсибилизирующим и мугагенным действием.

Пример 5. Оценка острой токсичности

Проведена на 4-х видах лабораторных животных при пероральном, внутрибрюшинном и накожном нанесении. Результаты токсикометрии, представленные в табл.4, позволяют отнести разные формы ФК (раствор, гель, мазь) к безопасным нетоксичным веществам при накожном применении.

Таблица 4
Острая токсичность ФК
ФК	Форма	Вид животных	Пути введения	LD50, мг/кг
ЛантадермФК-4ФК-8	Раствор	Белые мыши	накожно	Доза 12500 мг/кг не вызывает летальных исходов
Белые крысы	накожно
Кролики	накожно
Белые мыши	в желудок	14,1 (10,9…18,4)
Белые крысы	в желудок	15,8 (14,3…17,6)
Белые крысы	внутрибрюшинно	7,1 (6,7…7,4)
ЛантадермФК-6	Гель	Белые мыши	накожно	Доза 10000 мг/кг не вызывает летальных исходов
Белые крысы
Белые мыши	в желудок	Доза 7500 мг/кг не вызывает летальных исходов
Белые крысы
ЛантадермФК-5ФК-7ФК-9	Мазь	Белые мыши	в желудок	Доза 15000 мг/кг не вызывает летальных исходов
Белые крысы
Собаки	в желудок	Доза 10000 мг/кг не вызывает летальных исходов

Пример 6. Хроническая токсичность

В подостром и хроническом экспериментах изучали действие препарата «Лантадерм» (раствор, гель, мазь) при аппликации на поврежденную кожу. Кожу спины экспериментальных животных скарифицировали один раз в неделю. В опытах животных (крысы, собаки) показана безвредность при накожном нанесении в течение 30 дней препарата «Лантадерм-раствор» и 90 дней «Лантадерм-мазь» и «Лантадерм-гель». Не обнаружено отрицательного воздействия на функции сердечно-сосудистой и эндокринной систем, деятельность почек и печени, на систему кроветворения, на колебания весовых коэффициентов внутренних органов. Клинические и биохимические исследования крови и мочи, анатомо-гистологические исследования печени, селезенки, почек, органов сердечно-сосудистой и нервной систем, систем органов дыхания и пищеварения свидетельствовали о том, что препарат не вызывает каких-либо патологических изменений.

Кроме того, в проведенном хроническом эксперименте показано, что все формы препарата «Лантадерм» не нарушают физиологические функции кожи (водно-липидный баланс, газо- и теплообмен, обмен веществ) и способствуют процессам самовосстановления кожи: скарифицированная кожа лабораторных животных полностью восстанавливалась в течение 3-5 дней.

Пример 7. Оценка раздражающего действия

Раздражение кожи кроликов при нанесении ФК-4, ФК-6, ФК-5 и препарата «Лантадерм» (раствор, гель, мазь) в течение 10 дней при экспозиции 6 часов отсутствует. Раздражение глаз кроликов характеризовалось кратковременным закрыванием глаз на 35±21 с, незначительной гиперимией, проходящей через 1-4 часа, в некоторых случаях - слезотечением. Через 4 часа и в последующие дни каких-либо изменений со стороны глаз не наблюдалось.

Пример 8. Аллергенность

Изучение возможного аллергенного действия препарата «Лантадерм» (раствор, мазь, гель) проведено по реакции общей анафилаксии (морские свинки), реакции иммунных комплексов (морские свинки), непрямой реакции дегрануляции тучных клеток (белые крысы), конъюнктивальной пробе (морские свинки). Показано, что препарат не обладает аллергенными свойствами.

Пример 9. Мутагенность

Изучение мутагенности препаратов «Лантадерм» (раствор, гель, мазь) и ФК-8 проведено по методу учета хромосомных аберраций в культуре цельной крови человека. Установлено, что препарат «Лантадерм» (раствор, гель, мазь) и ФК-8 не обладают повреждающим цитогенетическим действием на клетки крови человека in vitro.

Пример 10. Переносимость

Испытания переносимости препарата «Лантадерм-раствор» в опытах на здоровых добровольцах (2 группы по 20 человек) включали клиническое наблюдение, осмотр дерматолога, исследования клинических анализов крови и мочи, биохимию крови, определение протромбинового индекса и концентрации фибриногена в крови, изучение развернутых электрокоагулограмм. Полученные результаты показали, что многократное нанесение препарата не оказывает общего и местного токсического действия на человека, в том числе и на процесс свертывания крови.

Пример 11. Воздействие на кожу

Исследования воздействия препарата «Лантадерм-раствор» на функциональные свойства кожи добровольцев показали, что его многократное нанесение на кожу не оказывает отрицательного воздействия на естественные защитные функции кожи и на буферную систему, не изменяет рН кожного покрова, положительно влияет на микроциркуляцию, состояние клеточных мембран эпидермиса, смягчает и увлажняет кожу, способствует быстрому заживлен