Композиции для ухода за полостью рта, содержащие флавоноиды и флаваны

Композиции для ухода за полостью рта, содержащие флавоноиды и флаваны

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОПИСАНИЕ

Изобретение заявляет приоритет предварительной заявки на патент Соединенных Штатов с N 60/639331, поданной 22 декабря 2004 года, содержание которой включено в качестве ссылки в ее полном объеме.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Воспаление полости рта ассоциировано с обычными состояниями полости рта, в том числе, например, гингивитом. Гингивит является начальной стадией заболевания десен. Причиной гингивита является зубной налет, который является мягкой, липкой, бесцветной пленкой бактерий, которая образуется на зубах и деснах. Зубной налет, если его не лечить, продуцирует токсины, которые могут приводить к воспалению или инфекции, вызывая гингивит. Не подвергнутый лечению гингивит может в конечном счете распространиться из десен в связки и костную ткань, которые поддерживают зубы, и может вызвать периодонтит. Хотя существуют множество различных способов лечения для предотвращения и подавления воспалительных состояний полости рта, такие способы лечения требуют улучшения.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В различных заболеваниях данное изобретение обеспечивает композицию для полости рта, содержащую флавоноид со свободным В-кольцом и флаван. Кроме того, эта композиция содержит повышающий биодоступность агент для этого флавоноида и/или этого флавана.

В различных вариантах осуществления эта композиция для полости рта содержит флавоноид со свободным В-кольцом, флаван и необязательно активный агент для ухода за полостью рта.

В некоторых вариантах осуществления, композиция для полости рта содержит флавоноид со свободным В-кольцом, флаван, увеличивающий биодоступность агент для этого флавоноида и/или этого флавана и неионный антибактериальный агент.

В других вариантах осуществления, композиция для полости рта содержит флавоноид со свободным В-кольцом, флаван и активный агент для ухода за полостью рта, содержащий катионное соединение.

В других вариантах осуществления, композиция для полости рта содержит флавоноид со свободным В-кольцом, флаван и активный агент для ухода за полостью рта, содержащий источник двухвалентного иона олова.

Представлены также способы ингибирования и/или лечения воспалительного состояния полости рта у млекопитающего. В различных вариантах осуществления, этот способ предусматривает введение в полость рта этого субъекта эффективного количества композиции для полости рта, содержащей флавоноид со свободным В-кольцом, флаван, повышающий биодоступность агент для увеличения биодоступности этого флавоноида и/или этого флавана во внутриротовой ткани в полости рта.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Было обнаружено, что композиции и способы этого изобретения предоставляют преимущества, включающие одно или несколько преимуществ, выбранных из повышенной эффективности в лечении воспалительных состояний полости рта, повышенной эффективности ингибирования воспалительных состояний полости рта и уменьшенных побочных действий.

Композиции для полости рта данного изобретения включают один или несколько флавоноидов со свободным В-кольцом и один или несколько флаванов. В различных вариантах осуществления, такие композиции для местного (или инъецируемого) введения в полость рта обеспечивают уменьшение воспаления полости рта. Термины поверхность полости рта и ткань полости рта включают твердые и мягкие ткани в полости рта. Твердые ткани включают зубы, периодонтальную поддерживающую ткань и т.п. Мягкие ткани включают десны, язык, поверхности щечной полости и т.п.

Данное изобретение обеспечивает композиции для ухода за полостью рта и способы введения или внесения их субъектам-млекопитающим или применения в случае субъектов-млекопитающих, таких как человек или животное.

Данное изобретение, в различных вариантах осуществления, обеспечивает композиции для полости рта для лечения и/или ингибирования различных воспалительных состояний полости рта, таких как гингивит, периодонтит, красный плоский лишай полости рта, синдром Шегрена и т.д. Композиции для полости рта могут присутствовать во многих различных формах. Например, композиции для полости рта могут быть, по меньшей мере, одной формой из средства для чистки зубов, пасты, геля, порошка, жидкости для полоскания рта, зубного эликсира, зубного уплотнителя, пленки для полости рта, предотвращающей образование конкрементов (растворяющей конкременты) композиции, пленки, суспензии, инъекционного раствора и пастилки.

В различных вариантах осуществления, композиции для полости рта содержат по меньшей мере один флавоноид со свободным В-кольцом и по меньшей мере один флаван. Эта композиция для полости рта включает в себя также агент, повышающий биодоступность. Необязательно может быть включен по меньшей мере один активный агент для ухода за полостью рта. Термин «агент, повышающий биодоступность» относится к одному или нескольким компонентам, которые присутствуют в композиции для полости рта, которые улучшают степень, до которой активное соединение или другое вещество для ухода за полостью рта становится доступным в ткани-мишени после введения в полость рта. В различных вариантах осуществления, этот повышающий биодоступность агент улучшает биодоступность флавана и флавоноида для внутриротовой ткани-мишени. Предпочтительно, этот повышающий биодоступность агент улучшает доступность как флавана, так и флавоноида композиций для полости рта различных вариантов осуществления данного изобретения для внутриротовых поверхностей. Флаван и флавоноид со свободным В-кольцом имеют тенденцию быть липофильными, и повышающий биодоступность агент увеличивает тканевое поглощение и/или эффективность этого активного агента на внутриротовой поверхности, даже в относительно водной среде полости рта. Повышающий биодоступность агент является предпочтительно одним из солюбилизирующего агента и повышающего эффективность агента.

Флавоноид (флавоноиды) со свободным В-кольцом и флаван (флаваны) для применения в этом изобретении, оба, относятся к типу флавоноидов. Флавоноиды являются классом соединений, обычно обнаруживаемых в растениях, которые имеют общую природу структурного скелета С6-С3-С6, и включают в себя такие соединения, как флавоны, флаваны, флавонолы, изофлавоны, дигидрофлавонолы, флавононы и их производные.

Флавоноиды со свободным В-кольцом составляют группу флавоноидов, которые обычно содержат 2,3-двойную связь и/или 4-оксогруппу в «С-кольце» этого соединения, как показано в структуре ниже, но обычно не имеют групп-заместителей на ароматическом В-кольце.

Флаваны, которые включают в себя флавонолы, имеют 2,3-двойную связь и обычно лишены 4-оксогруппы (на С-кольце). Обычно встречающиеся флаваны типа флавонолов имеют гидроксильные заместители на В-кольце; примеры их включают в себя флаван-3'-олы и флаван-3',4'-диолы. Флавоноиды со свободным В-кольцом могут быть выделены из множества различных частей растений, в том числе, но не только, стеблей, коры стеблей, стволов, коры стволов, веток, клубней, корней, коры корней, молодых побегов, тканей, семян, корневищ, цветков и других репродуктивных органов, листьев и других воздушных частей растений. Например, в различных вариантах осуществления, флавоноиды со свободным В-кольцом выделяют из растений таксонов, описанных в Публикации заявки на патент Соединенных Штатов с номером 2003/0216481, выданный Jia. Все ссылки, цитируемые в этом описании, включены тем самым в качестве ссылки в их полных объемах.

В различных вариантах осуществления, флавоноиды со свободным В-кольцом выделяют из растений семейства Lamiaceae. В различных вариантах осуществления, флавоноиды со свободным В-кольцом выделяют из растений подсемейства Scutellarioideae. В различных вариантах осуществления, флавоноиды со свободным В-кольцом выделяют из растений рода Scutellaria. В различных вариантах осуществления, флавоноиды со свободным В-кольцом выделяют из растений вида Scutellaria baicalensis. Китайское лекарственное растение Scutellaria baicalensis содержит значительные количества флавоноидов со свободным В-кольцом, в том числе баикалеин, баикалин, вогонин и баикаленозид. Было показано, что композиции, содержащие флавоноиды со свободным В-кольцом, ингибируют активность фермента циклооксигеназы СОХ-2, inter alia.

Флаваны являются специфическим классом флавоноидов, которые могут быть выделены из множества различных частей растений, в том числе, но не только, стеблей, коры стеблей, стволов, коры стволов, веток, клубней, корней, коры корней, молодых побегов, тканей, семян, корневища, цветков и других репродуктивных органов, листьев и других воздушных частей растений. В различных вариантах осуществления, флаваны могут быть выделены из растений таксонов, описанных в Публикации заявки на патент Соединенных Штатов с номером 2003/0216481, выданный Jia. В различных вариантах осуществления, флаваны могут быть выделены из растений семейства Fabaceae. В различных вариантах осуществления, флаваны могут быть выделены из растений подсемейства Mimosoideae. В различных вариантах осуществления, флаваны могут быть выделены из растений трибы Acacieae. В различных вариантах осуществления, флаваны могут быть выделены из рода Acacia. В различных вариантах осуществления, флаваны могут быть выделены из вида Acacia catechu.

Катехин является примером флавана, который обнаруживается в больших количествах в Acacia. Катехин проявляет, как один, так и вместе с флавоноидами, обнаруженными в чае, противовирусную и антиоксидантную активность. Было также показано, что катехин ингибирует активность как фермента СОХ-1, так и фермента СОХ-2.

Флавоноиды со свободным В-кольцом и флаваны могут быть экстрагированы из тканей вышеуказанных растений и любого другого подходящего растения с использованием любого подходящего способа экстракции, обычно используемого в данной области. Например, способами экстракции, которые могут быть использованы, являются любая подходящая водная экстракция или экстракция органическим растворителем. Предпочтительные способы экстракции используют воду, метанол, смесь вода/метанол, дихлорметан и смесь метанол:ТГФ. Может быть использован любой другой подходящий способ экстракции, такой как перегонка с водяным паром, жидкостная экстракция в суперкритических условиях и любой из способов, приведенных, например, в Публикации заявки на патент Соединенных Штатов с номером 2003/0216481, выданный Jia.

Отношение флавоноидов со свободным В-кольцом к флаванам в композиции для полости рта может корректироваться на основе множества различных факторов, например, на основе конкретного, подлежащего лечению состояния. Во многих заявках отношение флавоноидов со свободным В-кольцом к флаванам может быть в диапазоне приблизительно 99:1 флавоноиды со свободным В-кольцом:флаваны - приблизительно 1:99 флавоноиды со свободным В-кольцом:флаваны. Отношение флавоноидов со свободным В-кольцом к флаванам может быть выбрано из группы, состоящей из приблизительно 90:10, 80:20, 70:30, 60:50, 50:50, 40:60, 30:70, 20:80 и 10:90. В различных вариантах осуществления, отношение флавоноиды со свободным В-кольцом:флаваны равно приблизительно 85:15. Множество различных способов могут быть использованы для создания смеси по меньшей мере одного флавоноида со свободным В-кольцом и по меньшей мере одного флавана. Конкретные примеры приготовления этой смеси представлены в Публикации заявки на патент Соединенных Штатов с номером 2003/0216481, выданный Jia.

Смесь по меньшей мере одного флавоноида со свободным В-кольцом и по меньшей мере одного флавана может присутствовать в композиции для полости рта во множестве различных количеств. В различных вариантах осуществления эта смесь может присутствовать в композиции для полости рта при более чем приблизительно 0,001 мас.%, приблизительно 0,001 мас.% - приблизительно 5 мас.%, приблизительно 0,1 мас.% - приблизительно 5 мас.%, приблизительно 0,01 мас.% - 5 мас.%, приблизительно 0,1 мас.% - приблизительно 3 мас.%, приблизительно 0,1 мас.% - приблизительно 1 мас.% или приблизительно 0,1 мас.% - приблизительно 0,5 мас.%.

По меньшей мере один флавоноид со свободным В-кольцом и по меньшей мере один флаван могут быть объединены с образованием смеси, применимой в композиции согласно данному изобретению. Подобным образом, экстракт растения, содержащий по меньшей мере один флавоноид со свободным В-кольцом, может быть объединен с экстрактом растения, содержащим по меньшей мере один флаван, с образованием смеси для использования в данном изобретении. Такие смеси являются также коммерчески доступными. Примером является UNIVESTIN®, который производится и продается Unigen Pharmaceuticals, Inc., Superior, Colorado, United States. Полное описание UNIVESTIN® может быть найдено в Публикации заявки на патент Соединенных Штатов с номером 2003/0216481, выданный Jia. Считается, что UNIVESTIN® ингибирует специфические ферменты, которые катализируют воспалительные пути полости рта, такие как, например, ферменты СОХ-1, СОХ-2 и 5-LO. В различных вариантах осуществления флавоноиды со свободным В-кольцом UNIVESTIN® выделяют из тканей растений рода Scutellaria. Конкретные примеры способов, применимых для приготовления смеси по меньшей мере одного флавоноида со свободным В-кольцом и по меньшей мере одного флавана, обеспечены во всей Публикации заявки на патент Соединенных Штатов с номером 2003/0216481, выданный Jia, например, в Примере 14.

В одном варианте осуществления, смесь по меньшей мере одного флавоноида со свободным В-кольцом и по меньшей мере одного флавана состоит из приблизительно 80 - приблизительно 90 мас.% соединений активных ингредиентов, более конкретно приблизительно 86 мас.% активных соединений, где 76 мас.% являются флавоноидами со свободным В-кольцом и приблизительно 10 мас.% являются флаванами. Считается, что в этой смеси флавоноиды со свободным В-кольцом включают в себя: баикалеин (приблизительно 63%), вогонин-7-глюкуронид (приблизительно 7%), ороксилин А-7-глюкуронид (приблизительно 2%), баикалеин (менее чем приблизительно 2%), вогонин (приблизительно 1%), хризин-7-глюкуронид (приблизительно 1%), 5-метилвогонин-7-глюкуронид (приблизительно 0,5%), скутелларин (менее чем приблизительно 0,5%), норвогонин (менее чем приблизительно 0,5%), хризин (менее чем приблизительно 0,2%) и ороксилин А (менее чем приблизительно 0,2%). Считается, что флаваны включают в себя: катехин (приблизительно 10%) и эпикатехин (менее чем 0,5%).

В некоторых вариантах осуществления повышающий биодоступность агент содержит солюбилизирующий агент, который служит для увеличения растворимости флавана и/или флавоноида в композиции для полости рта, которое является особенно предпочтительным, когда эта композиции для полости рта содержит гидрофильный или водный носитель. В других вариантах осуществления повышающий биодоступность агент содержит повышающий эффективность агент, который улучшает или увеличивает способность активного соединения (активных соединений) производить желаемое действие на ткани-мишени. В некоторых вариантах осуществления повышающий биодоступность агент содержит повышающий эффективность агент, который содержит повышающую доставку группу, которая улучшает доставку флавоноида и/или флавана (и необязательно активного для ухода за полостью рта агента) к ткани полости рта, и/или усиливающую удерживание группу, которая увеличивает удерживание флавоноида и/или флавана (и необязательно активного для ухода за полостью рта агента) внутриротовой тканью. Необязательно, этот повышающий биодоступность агент содержит как повышающий эффективность агент, так и солюбилизирующий агент.

В данном контексте, повышающей доставку группой называют радикал на повышающем биодоступность агенте, когда он является повышающим эффективность агентом, которая прикрепляет или субстантивно (вследствие сродства), адгезивно, когезионно или иным образом связывает повышающий эффективность агент, несущий компоненты смеси флавоноид со свободным В-кольцом/флаван (и необязательно активные для ухода за полостью рта агенты) с внутриротовыми поверхностями (например, зубов и десен), «доставляя» посредством этого эти компоненты и необязательный агент для ухода за полостью рта к этим внутриротовым поверхностям. Усиливающая удерживание группа (усиливающие удерживание группы), которая является обычно гидрофобной, присоединяется или иным образом связывает флавоноиды со свободным В-кольцом и/или флаваны этой смеси, а также необязательный агент для ухода за полостью рта (в частности, когда он является неионным) с повышающим эффективность агентом, усиливая таким образом удерживание этих соединений непосредственно на повышающем эффективность агенте и опосредованно на внутриротовой поверхности (на внутриротовых поверхностях). В некоторых случаях, присоединение смеси флавоноид со свободным В-кольцом/флаван и необязательного агента для ухода за полостью рта осуществляется посредством физического захватывания повышающим эффективность агентом, в частности, когда этим повышающим эффективность агентом является сшитый полимер, и эта структура неотъемлемо обеспечивает увеличенные сайты для такого захватывания. Присутствие более высокомолекулярного, более гидрофобного сшивающего радикала в этом сшитом полимере дополнительно стимулирует физическое захватывание флавоноида (флавоноидов) со свободным В-кольцом, флавана (флаванов) и агента для ухода за полостью рта в повышающем эффективность или на повышающем эффективность агенте, являющемся сшитым полимером.

В некоторых вариантах осуществления, повышающий биодоступность агент содержит повышающий эффективность агент, который содержит растворимый или набухающий в воде анионный полимер или сополимер, имеющий повышающие доставку группы и усиливающие удерживание группы, где эти повышающие доставку группы увеличивают доставку флавоноидов со свободным В-кольцом, флаванов и/или агента (агентов) для ухода за полостью рта.

Повышающие эффективность агенты могут также включать в себя агенты, которые отличаются тем, что они применимы в качестве адгезивных или фиксирующих материалов для зубных протезов или цементов. Повышающим эффективность агентом является полимер или сополимер, причем эти термины являются исключительно общими терминами и, следовательно, включающими в себя, например, олигомеры, гомополимеры, сополимеры двух или нескольких мономеров, иономеры, блоксополимеры, привитые сополимеры, сшитые полимеры и сополимеры и т.п. Они могут быть природными или синтетическими и растворимыми или набухающими в воде (слюне) (гидратируемыми, образующими гидрогель) полимерами или сополимерами.

Если повышающий эффективность агент содержит улучшающую доставку группу, она может быть любой группой из перечисленных в US 5538715 и US 5776435, Gaffar et al. В различных вариантах осуществления, увеличивающие доставку группы являются предпочтительно кислотными, такими как сульфоновая, фосфиновая или более предпочтительно фосфоновая или карбоксильная, или их солью, например, щелочного металла или аммония. В случае ее присутствия, усиливающая удерживание группа (группы) может быть органической усиливающей удерживание группой, например, группами, которые имеют формулу -(Х)_n-R, где Х обозначает O, N, S, SO, SO₂, P, PO или Si или т.п., R обозначает гидрофобный алкил, алкенил, ацил, арил, алкарил, аралкил, гетероциклил или их инертно-замещенные производные и n равно 0 или 1 или более. Термин «инертно-замещенные производные» включает в себя заместители на R, которые являются обычно негидрофильными и не препятствуют значимо желаемым функциям повышающего эффективность агента, таким как увеличение доставки активных ингредиентов композиции для полости рта (в том числе флавоноида, флавана и необязательно активного агента (агентов) для ухода за полостью рта) к внутриротовым поверхностям и удерживание их на внутриротовых поверхностях, такие как галоген, например, Cl, Br, I и карбокси и т.п.

Может быть выбран повышающий эффективность агент, имеющий различные размеры. Например, в вариантах осуществления, в которых повышающий эффективность агент содержит синтетический анионный полимерный или линейный анионный полимерный поликарбоксилат, он может иметь среднюю молекулярную массу (M.W.) приблизительно 100 - приблизительно 5000000, 1000 - приблизительно 3000000, 100000 - приблизительно 3000000 и может присутствовать в композиции для полости рта при приблизительно 0,0005 - приблизительно 5 мас.%, приблизительно 0,005 - приблизительно 4 мас.% или приблизительно 0,5 - приблизительно 3 мас.%. Предпочтительными сополимерами являются 1:4 - 4:1 сополимеры малеинового ангидрида или малеиновой кислоты с другим полимеризуемым ненасыщенным мономером с этиленовой связью, предпочтительно метилвиниловым эфиром (метоксиэтиленом), часто называемым PVM/MA. Примеры этих сополимеров доступны из ISP Corporation под товарным названием GANTREZ®, например, AN 139 (M.W. 1100000), AN 119 (M.W. 200000); S-97 Фармацевтической Категории (M.W. 1500000), AN 169 (M.W. 2000000) и AN 179 (M.W. 2400000); где предпочтительным сополимером является S-97 Фармацевтической Категории (M.W. 1500000).

Повышающие доставку группы повышающего эффективность агента могут быть также различными фосфонатами. Такие повышающие эффективность агенты фосфонатного типа могут иметь среднюю M.W. приблизительно 100 - приблизительно 1000000 или приблизительно 1000 - приблизительно 1000000. Повышающим эффективность агентом может быть поливинилфосфонат и/или поливинилфосфонат щелочного металла и/или поливинилфосфонат аммония с M.W. приблизительно 1000 или более. Эти повышающие эффективность агенты фосфонатного типа могут присутствовать в композиции для полости рта при приблизительно 0,0005 - приблизительно 4 мас.%. Этим повышающим эффективность агентом может быть поли(β-стиролфосфонат), поли(α-стиролфосфонат), сополимер поли(α,β-стиролфосфонат/винилфосфонат) или другой сополмер α- или β-стиролфосфоната с другим полимеризуемым ненасыщенным мономером с этиленовой связью, такой как сополимер поли(β-стиролфосфонат/винилфосфонат). Этот повышающий эффективность агент фосфонатного типа может иметь среднюю M.W. приблизительно 2000 - приблизительно 30000. В различных вариантах осуществления повышающий эффективность агент присутствует в композиции для полости рта при приблизительно 0,0005 - приблизительно 5 мас.%.

Композиция для полости рта содержит повышающий биодоступность агент, который может включать в себя и, предпочтительно включает в себя один или несколько солюбилизирующих агентов для солюбилизации смеси по меньшей мере одного флавоноида со свободным В-кольцом и по меньшей мере одного флавана. В некоторых вариантах осуществления этот солюбилизирующий агент солюбилизирует также один или несколько агентов для ухода за полостью рта, в частности, когда эти соединения являются неионными или липофильными. Этим солюбилизирующим агентом может быть любой солюбилизирующий агент, который является эффективным для солюбилизации смеси по меньшей мере одного флавоноида со свободным В-кольцом и по меньшей мере одного флавана. Например, в различных вариантах осуществления солюбилизирующий агент может включать в себя один или несколько из следующих растворителей: простые эфиры, кетоны, гликоли (как полиэтиленгликоль (ПЭГ), так и метилированный ПЭГ), жиры, масла, липиды, пирролидоны и полипирролидоны. Этот солюбилизирующий агент может дополнительно включать в себя диметилсульфоксид (ДМСО), диметилформамид (ДМФ), N-метилпирролидон и другие полярные апротонные растворители, такие как полярные апротонные растворители с диэлектрической проницаемостью, большей чем 30. Этот солюбилизирующий агент может также включать приемлемый для полости рта поверхностно-активный агент, например, сурфактант, ароматизирующее масло, спирт и солюбилизирующий увлажнитель (например, пропиленгликоль).

Примеры поверхностно-активных агентов, которые могут быть использованы, включают в себя анионогенные, неионогенные, амфотерные, цвиттерионные и катионогенные синтетические детергенты. Анионогенные поверхностно-активные агенты включают в себя водорастворимые соли алкилсульфатов, имеющие 8-20 атомов углерода в радикале алкиле (например, алкилсульфат натрия), моноалкилфосфатное соединение, имеющее 6-18 атомов углерода, водорастворимые соли сульфированных моноглицеридов жирных кислот, имеющие 8-20 атомов углерода (например, лаурилсульфат натрия (с чистотой >82%) и натрийсульфонаты моноглицеридов кокосового масла), алкилгликозид, который является моно[алкил(С₁₂-С₂₂)]-[(Glyc)_1-20], саркозинаты (такие как натриевые и калиевые соли лауроилсаркозината, миристоилсаркозината, пальмитоилсаркозината, стеароилсаркозината и олеоилсаркозината), таураты, (высший алкил)сульфоацетаты (такие как лаурилсульфоацетат натрия), изотионаты (такие как лауроилизотионат натрия), лауреткарбоксилат натрия, додецилбензолсульфонат натрия и их смеси. Предпочтительными являются саркозинаты, так как они ингибируют образование кислот во рту вследствие распада углеводов.

Неионогенные поверхностно-активные агенты включают в себя полоксамеры (продаваемые под товарным названием PLURONICS®); сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана (продаваемые под товарным названием TWEEN®); этоксилаты жирных спиртов; конденсаты алкилфенолов с полиэтиленоксидом; продукты, полученные из конденсации этиленоксида с жирными кислотами, жирными спиртами, жирными амидами или многоатомными спиртами; и конденсаты полипропиленоксида или этиленоксида алифатических спиртов; оксиды третичных аминов с длинной цепью; оксиды третичных фосфинов с длинной цепью; диалкилсульфоксиды с длинной цепью; и смеси таких материалов. Амфотерные поверхностно-активные агенты включают в себя бетаины (такие как кокамидопропилбетаин), производные алифатических вторичных и третичных аминов, в которых алифатический радикал может быть прямой или разветвленной цепью, где один из алифатических заместителей содержит 8-18 атомов углерода и один содержит анионогенную водосолюбилизирующую группу (такую как карбоксилат, сульфонат, сульфат, фосфат или фосфонат), и смесь таких материалов.

Цвиттерионные поверхностно-активные агенты включают в себя производные соединений алифатического четвертичного аммония, фосфония и сульфония, в которых алифатический радикал может быть прямой или разветвленной цепью, где один из алифатических заместителей содержит приблизительно 8-18 атомов углерода и один содержит анионогенную водосолюбилизирующую группу (такую как карбоксилат, сульфонат, сульфат, фосфат или фосфонат).

Катионогенные поверхностно-активные агенты включают в себя соединения алифатического четвертичного аммония, имеющие одну длинную алкильную цепь, содержащую приблизительно 8-18 атомов углерода (такие как лаурилтриметиламмонийхлорид, цетилпиридиний хлорид, цетилтриметиламмонийбромид, диизобутилфеноксиэтилдиметилбензиламмонийхлорид, coconut алкилтриметиламмонийнитрит, цетилпиридинийфторид). Некоторые катионогенные поверхностно-активные агенты могут также действовать в качестве противомикробных агентов.

Композиция для полости рта может также включать влагоудерживающие полиолы и сложные эфиры для облегчения растворения смеси флавоноида со свободным В-кольцом и флавана, необязательно агент для ухода за полостью рта для создания возможности доставки к мягким внутриротовым тканям на линии десен или вблизи линии десен. Могут быть использованы любые подходящие влагоудерживающие полиолы и сложные эфиры, такие как любые один или несколько из пропиленгликоля, дипропиленгликоля и гексиленгликоля; целлозольвы, такие как метилцеллозольв и этилцеллозольв; растительные масла и воски, содержащие по меньшей мере приблизительно 12 атомов углерода в прямой цепи, такие как оливковое масло, касторовое масло и глицерилтристеарат; и сложные эфиры, такие как амилацетат, этилацетат и бензилбензоат. Может быть также использован вазелин, а также глицерин, сорбит и/или ксилит. Предпочтительным является пропиленгликоль. В данном контексте, «пропиленгликоль» включает в себя 1,2-пропиленгликоль и 1,3-пропиленгликоль. Пропиленгликоль может присутствовать в любом подходящем количестве, например, в количестве, достаточном для растворения антибактериального агента и/или смеси флавоноид со свободным В-кольцом/флаван и предотвращения их осаждения после разбавления слюной.

Любой подходящий ароматизирующий или подслащивающий агент может быть также использован в качестве солюбилизирующего агента и для повышения вкусовых качеств композиций для полости рта. Примерами подходящих вкусовых компонентов являются ароматизирующие масла, например, масло мяты колосовой, мяты перечной, винтергрена (гаультерии), сассафраса лекарственного, гвоздики, шалфея, эвкалипта, майорана, коричного дерева, лимона и апельсина и метилсалицилат. Подходящие подслащивающие агенты включают в себя сахарозу, лактозу, мальтозу, ксилит, цикламат натрия, сукралозу, периллартин, АМР (метиловый эфир аспартилаланина) и т.п. Считается, что ароматизирующее масло способствует растворению некоторых неионных соединений активного агента. Может быть также использована фенольная ароматизирующая смесь, содержащая эвкалиптол, тимол, метилсалицилат и ментол.

Этот вкусовой и/или подслащивающий материал может присутствовать в любом подходящем количестве. В различных вариантах осуществления, этот вкусовой и/или подслащивающий материал может присутствовать в количестве, достаточном для растворения смеси флавоноидов со свободным В-кольцом, флаванов и необязательного активного агента и предотвращения их осаждения после разбавления слюной. В различных вариантах осуществления, этот вкусовой материал может присутствовать в количестве приблизительно 0,5 - приблизительно 50 мас.% повышающего биодоступность агента, который является солюбилизирующим агентом для смеси флавоноида со свободным В-кольцом/флаван, и в количестве, достаточном для растворения смеси флавоноид со свободным В-кольцом/флаван в слюне. В различных других вариантах осуществления, вкусовой и подслащивающий материал может присутствовать в количестве, эффективном для увеличения поглощения смеси флавоноид со свободным В-кольцом/флаван внутриротовыми тканями. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления, вкусовой и подслащивающй агенты могут, каждый или вместе, составлять приблизительно 0,001 - приблизительно 5 мас.% этой композиции для полости рта. В некоторых вариантах осуществления, где агент для ухода за полостью рта содержит неионный антибактериальный агент, вкусовой агент может присутствовать в количестве приблизительно 0,02 - приблизительно 2% фенольной вкусовой смеси в таком количестве, что отношение по существу нерастворимых в воде некатионных антибактериальных агентов к фенольному вкусовому агенту равно приблизительно 5:1 - 1:100.

Солюбилизирующий агент (солюбилизирующие агенты) могут присутствовать в различных количествах в композиции для полости рта, например, в количестве, достаточном для растворения смеси флавоноидов со свободным В-кольцом и флаванов и для предотвращения их осаждения после растворения слюной. Этот солюбилизирующий агент (солюбилизирующие агенты) могут присутствовать в количестве, эффективном для увеличения поглощения антибактериального агента и смеси флавоноидов со свободным В-кольцом и флаванов зубной тканью. Солюбилизирующий агент (солюбилизирующие агенты) предпочтительно присутствуют при приблизительно 0,02 - 50 мас.%.

В различных вариантах осуществления, композиция для полости рта необязательно содержит один или несколько агентов для ухода за полостью рта. В некоторых вариантах осуществления агент для ухода за полостью рта выбран из группы, состоящей из: антибактериального агента, антимикробного агента, противокариозного агента, предупреждающего образование конкрементов (растворяющего конкременты) агента, препятствующего прикреплению агента, разрушающего биопленку агента, противовоспалительного агента (наряду с флавоноидом со свободным В-кольцом и флаваном), антибиотика и их смесей. Как будет понятно квалифицированному в данной области специалисту, активное соединение или активный агент для ухода за полостью рта может попадать в одну или несколько из этих классификаций, так как он может иметь множественные механизмы и/или действия, и это соединение или этот агент не должны рассматриваться как ограниченные единственной функцией или классификацией. В некоторых вариантах осуществления, активное соединение для ухода за полостью рта имеет функциональную роль или механизм для предупреждения и/или лечения заболевания полости рта, где этот механизм служит дополнением и/или добавлением к механизму, обеспечиваемому флавоноидом со свободным В-кольцом и флаваном, описанному выше.

Эта композиция для полости рта содержит эффективное предупреждающее образование зубного налета и/или действующее против гингивита количество одного или нескольких агентов для ухода за полостью рта. Могут быть использованы любые подходящие антибактериальные или предупреждающие образование зубного налета агенты для ухода за полостью рта. Приемлемые для полости рта агенты для ухода за полостью рта среди агентов, применимых здесь, включают в себя неионные антибактериальные агенты, катионные антибактериальные агенты, катионные активные соединения и анионные антибактериальные агенты.

В некоторых вариантах осуществления, агент для ухода за полостью рта является неионным антибактериальным агентом, который может включать в себя различные фенольные соединения, в том числе фенол и его гомологи, моно- и полиалкил- и ароматический галоген- (например, фтор, хлор, бром, иод)-фенолы, резорцин и катехин и их производные и бисфенольные соединения. Такие соединения включают в себя:

Фенолы и их гомологи

Фенол
2-метил	фенол
3-метил	фенол
4-метил	фенол
4-этил	фенол
2,4-диметил	фенол
2,5-диметил	фенол
3,4-диметил	фенол
2,6-диметил	фенол
4-н-пропил	фенол
4-н-бутил	фенол
4-н-амил	фенол
4-трет-амил	фенол
4-н-гексил	фенол
4-н-гептил	фенол
2-метокси-4-(2-пропенил)	фенол (эвгенол)
2-изопропил-5-метил	фенол (тимол)
Моно- и полиалкил- и аралкилгалоидфенолы
Метил	п-хлорфенол
Этил	п-хлорфенол
н-пропил	п-хлорфенол
н-бутил	п-хлорфенол
н-амил	п-хлорфенол
втор-амил	п-хлорфенол
н-гексил	п-хлорфенол
Циклогексил	п-хлорфенол
н-гептил	п-хлорфенол
н-октил	п-хлорфенол
о-хлорофенол
Метил	о-хлорофенол
Этил	о-хлорофенол
н-пропил	о-хлорофилл
н-бутил	о-хлорофенол
н-амил	о-хлорофилл
трет-амил	о-хлорофенол
н-гексил	о-хлорофенол
н-гептил	о-хлорофенол
п-хлорфенол
о-бензил	п-хлорфенол
о-бензил-м-метил	п-хлорфенол
о-бензил-м,м-диметил	п-хлорфенол
о-фенилэтил	п-хлорфенол
о-фенилэтил-м-метил	п-хлорфенол
3-метил	п-хлорфенол
3,5-диметил	п-хлорфенол
6-этил-3-метил	п-хлорфенол
6-н-пропил-3-метил	п-хлорфенол
6-изопропил-3-метил	п-хлорфенол
2-этил-3,5-диметил	п-хлорфенол
6-втор-бутил-3-метил	п-хлорфенол
2-изопропил-3,5-диметил	п-хлорфенол
6-диэтилметил-3-метил	п-хлорфенол
6-изопропил-2-этил-3-метил	п-хлорфенол
2-втор-амил-3,5-диметил	п-хлорфенол
2-диэтилметил-3,5-диметил	п-хлорфенол
6-втор-октил-3-метил	п-хлорфенол
п-бромфенол
Метил	п-бромфенол
Этил	п-бромфенол
н-пропил	п-бромфенол
н-бутил	п-бромфенол
н-амил	п-бромфенол
втор-амил	п-бромфенол
н-гексил	п-бромфенол
Циклогексил	п-бромфенол
о-бромфенол
трет-амил	о-бромфенол
н-гексил	о-бромфенол