Фармацевтические суспензии, не содержащие красителей, и способы их получения

Фармацевтические суспензии, не содержащие красителей, и способы их получения

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Это изобретение относится к жидким фармацевтическим композициям. Более конкретно, изобретение относится к фармацевтическим суспензиям, не содержащим красителей, которые содержат, по меньшей мере, одно по существу не растворимое в воде активное вещество, например, ацетаминофен.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Пациент принимает перорально вводимые лекарственные средства или фармацевтические препараты во многих формах, включая твердые формы, такие как капсулы, каплеты, гелевые капсулы или таблетки, и жидкие формы, такие как растворы, например сиропы и эликсиры, эмульсии или суспензии. Лекарственные средства, вводимые в твердой форме, обычно предназначаются для проглатывания целиком, поэтому часто неприятный вкус активного вещества может не приниматься во внимание при разработке рецептур медицинского препарата, за исключением тех случаев, когда медицинский препарат находится во рту в течение короткого периода времени и требуется способ для предотвращения проявления его вкуса. Такой способ может включать нанесение соответствующего тонкого и быстро растворяющегося покрытия на таблетку или каплету, или использование желатиновой капсулы (желатиновая внешняя оболочка капсулы сохраняет активное вещество внутри, до тех пор, пока капсула не будет проглочена), или просто прессование настолько прочной таблетки, что не происходит ее распада в течение предполагаемого короткого времени нахождения ее во рту.

Дети, пожилые люди и многие другие лица, включая инвалидов или нетрудоспособных пациентов, имеют затруднения при проглатывании твердых форм, например целых таблеток и даже капсул. Поэтому в случаях, когда вводимая доза не может быть заключена в очень маленькой таблетке или капсуле, желательно получать медицинский препарат или в виде жевательной твердой формы, или в жидкой форме. Для многих пациентов, включая детей и пациентов пожилого возраста, жидкая пероральная лекарственная форма является предпочтительной по сравнению с жевательной формой вследствие легкости проглатывания без разжевывания жидкой лекарственной формы.

Обычной проблемой, связанной с жидкими лекарственными формами, часто является неприятный вкус активных веществ, который проявляется во время нахождения жидкой лекарственной формы во рту до проглатывания. Несмотря на то, что суспензии обычно лучше всего позволяют маскировать вкус других жидких форм, специалисты в этой области знают о значительных технических трудностях при получении стабильной и приемлемой с органолептической точки зрения суспензии.

Суспензии являются двухфазной системой, содержащей частицы твердого по существу не растворимого в воде активного вещества, которые диспергированны в жидкой среде. К суспензиям не относятся эмульсии, которые являются жидкостями, суспендированными в жидких носителях или композициях сиропа, и содержащими только по существу полностью растворенные активные вещества. Используемый здесь термин "частица" может быть кристаллом, гранулой агломератом или любым нерастворенным твердым веществом. Предпочтительно, чтобы частицы настоящего изобретения имели средний размер частицы (d50%) от примерно 2 до примерно 150 микрон, более предпочтительно - от примерно 10 до примерно 100 микрон. Ранее уже пытались решить задачу поддержания по существу нерастворимого в воде активного вещества в суспендированном состоянии, обеспечения стабильности по существу нерастворимого в воде активного вещества и сохранения постоянства дозы в течение продолжительного периода времени. Смотрите, например, патенты США 5409907 и 5374659.

В фармацевтической суспензии, обычно, по меньшей мере, одно активное вещество присутствует в форме по существу нерастворимых твердых частиц, то есть по существу нерастворимого в воде активного вещества. Однако в любой такой системе часть такого активного вещества может находиться в растворенном состоянии. При разработке рецептур таких систем важно минимизировать количество лекарственного средства, присутствующего в растворенном состоянии. Минимизация количества активного вещества в растворе является важным как с точки зрения вкуса, так и с точки зрения химической и физической стабильности продукта.

К фармацевтическим суспензиям часто добавляют красители для улучшения внешнего вида и для окрашивания при обесцвечивании. Однако было обнаружено, что у некоторых пациентов развивается, или они имеют, аллергические реакции к окрашенной суспензии, или они чувствительны к ней, или такие суспензии окрашивают одежду, мебель, ковры и другие подобные вещи в случае их разлива. Поэтому суспензии, не содержащие красителей, являются очень востребованными.

Красящие вещества часто добавляют к фармацевтическим жидким продуктам для получения фармацевтически приемлемых характеристик, для обеспечения опознавательного признака и также для обеспечения однородности партий продукта. Часто цвет наполнителей, которые используют для производства продукта, приводит к несоответствию цвета продукта эталону. Этот цвет часто зависит от партий наполнителей, и цвета могут меняться при хранении, не оказывая при этом неблагоприятного воздействия на продукт. Потребитель, однако, может воспринимать изменение цвета в качестве признака неблагоприятного воздействия на эффективность продукта, что приводит к отказу от использования продукта.

На стабильность ацетаминофена (N-ацетилпарааминофенола или "AПАФ") влияют наполнители композиции, которые необходимы для получения приемлемого продукта.

Таким образом, имеется много проблем при производстве приемлемого не содержащего красителей жидкого продукта AПАФ. При получении продукта в виде суспензии AПАФ разработчик рецептур должен быть уверен, что являются приемлемыми органолептические свойства и продукт приемлем для пользователя. В этом отношении к продукту добавляют необходимые ароматизаторы, подсластители и модификаторы консистенции. Кроме того, разработчик рецептур должен также быть осведомлен о необходимых фармацевтических свойствах, которые должны быть приданы продукту. Они включают достаточную способность к суспендированию, стабильность и противомикробные свойства. Все эти требования осложняют задачу производства приемлемого не содержащего красителей продукта суспензии AПАФ.

Целью настоящего изобретения является разработка стабильной не содержащей красителей системы водной суспензии AПАФ в виде удобной лекарственной формы как для применения в случае пожилых пациентов, так и, особенно, в случае детей.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Созданное и полностью описанное здесь настоящее изобретение предлагает не содержащую красителей фармацевтическую суспензию, включающую, состоящую из, и/или в основном состоящую из, (a) терапевтически эффективного количества первого активного вещества, состоящего в основном из первого по существу нерастворимого в воде активного вещества, (b) эффективного количества невосстанавливающего подсластителя; (c) эффективного количества воды; и (d) эффективного количества суспендирующей системы; где не содержащая красителей фармацевтическая суспензия имеет pH от примерно 5 до примерно 6 и по существу не содержит восстанавливающий сахар.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения включает не содержащую красителей суспензию AПАФ, содержащую, состоящую из, и/или в основном состоящую из (a) терапевтически эффективного количества AПАФ; (b) эффективного количества невосстанавливающего подсластителя; (c) эффективного количества воды; и (d) эффективного количества суспендирующей системы; где не содержащая красителей фармацевтическая суспензия имеет pH от примерно 5 до примерно 6 и по существу не содержит восстанавливающий сахар.

Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения включает не содержащую красителей суспензию AПАФ, содержащую, состоящую из, и/или в основном состоящую из в граммах на 100 мл указанной суспензии от примерно 1 до примерно 15 AПАФ; от примерно 0,1 до примерно 0,25 ксантановой смолы; от примерно 0,4 до примерно 1 микрокристаллической целлюлозы; от примерно 20 до примерно 65 раствора сорбита; от примерно 1 до примерно 20 глицерина; от примерно 0,01 до примерно 1 ароматизатора; от примерно 20 до примерно 50 воды; от примерно 0,001 до примерно 0,10 противомикробного консерванта, выбранного из группы, состоящей из бутилпарабена, метилпарабена, пропилпарабена и их комбинаций; от примерно 0,003 до примерно 0,20 лимонной кислоты; от примерно 0,1 до примерно 0,5 пропиленгликоля; и где не содержащая красителей суспензия AПАФ имеет pH от примерно 5 до примерно 6 и по существу не содержит восстанавливающий сахар.

Еще один вариант осуществления настоящего изобретения включает не содержащую красителей суспензию ацетаминофена, содержащую, состоящую из, и/или в основном состоящую из в граммах на 100 мл указанной суспензии от примерно 1 до примерно 15 ацетаминофена; фармацевтически активного вещества, выбранного из группы, состоящей из от примерно 0,1 до примерно 1 грамм гидрохлорида псевдоэфедрина, от примерно 0,01 до примерно 0,07 хлорфенирамин малеата, от примерно 0,05 до примерно 0,5 гидробромида декстрометорфана, и их смесей; от примерно 0,1 до примерно 0,25 ксантановой смолы; от примерно 0,4 до примерно 1 микрокристаллической целлюлозы; от примерно 20 до примерно 65 раствора сорбита; от примерно 1 до примерно 20 глицерина; от примерно 0,01 до примерно 1 ароматизатора; от примерно 20 до примерно 50 воды; от примерно 0,001 до примерно 0,10 противомикробного консерванта, выбранного из группы, состоящей из бутилпарабена, метилпарабена, пропилпарабена, и их комбинаций; от примерно 0,003 до примерно 0,20 лимонной кислоты; от примерно 0,1 до примерно 0,5 пропиленгликоля; где не содержащая красителей суспензия ацетаминофена имеет pH от примерно 5 до примерно 6 и по существу не содержит восстанавливающий сахар.

Подразумевается, что как предшествующее общее описание, так и последующее подробное описание носят характер примеров и не ограничивают изобретение.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Применяемый здесь термин "не содержащий красителей" используется в качестве прилагательного и означает, что краситель как таковой не добавляют в рассматриваемую композицию на любой стадии ее получения или расфасовки.

Применяемый здесь термин "восстанавливающий сахар" обозначает сахар, который может химически взаимодействовать со специальным медьсодержащим реагентом, известным как раствор Фелинга (щелочной раствор), в результате чего "восстанавливающий" сахар восстанавливает этот раствор меди до оксида меди (оксида меди (I)). Примеры восстанавливающих сахаров включают, но этим не ограничиваются, кукурузный сироп, фруктозу и молочные сахара.

Применяемый здесь термин "по существу не содержащий восстанавливающего сахара" означает содержание любого восстанавливающего сахара меньше, чем 4 г/100 мл.

Применяемый здесь термин "AПАФ" обозначает ацетаминофен или N-ацетилпарааминофенол, включая, но этим не ограничиваясь, его фармацевтически приемлемые соли, эфиры или производные.

Применяемый здесь термин "по существу не растворимый в воде", согласно U.S. Pharmacopeia, 24^th edition, относится к соединениям, которые являются нерастворимыми, по существу нерастворимыми или только слегка растворимыми в воде. Эти композиции требуют для полного растворения, по меньшей мере, 100 частей растворителя на часть указанной композиции.

Настоящее изобретение предлагает не содержащую красителей суспензионную систему, особенно хорошо приспособленную для применения в фармацевтических суспензиях. Авторы изобретения обнаружили, что может быть сформирована стабильная и способная к течению не содержащая красителей фармацевтическая суспензия, содержащая по существу нерастворимое в воде активное вещество, например АПАФ, в суспендированной форме, и, необязательно, дополнительные активные вещества, или, по меньшей мере, одно дополнительное по существу нерастворимое в воде активное вещество, по меньшей мере, одно по существу растворимое в воде активное вещество, или их смеси, или в суспендированной, растворенной, или в обеих формах.

Далее изобретение описывается путем конкретного приведения примеров различных вариантов его осуществления. Один вариант осуществления включает водные суспензии по существу не растворимого в воде активного вещества АПАФ. АПАФ является лекарственным средством, применяемым и как лекарство, отпускаемое без рецепта, и как отпускаемое по рецепту болеутоляющее и жаропонижающее лекарственное средство. АПАФ обычно прописывают для временного ослабления незначительных болей и болевых ощущений, связанных с простудой, головной болью, зубной болью, мышечной болью, болью в спине, при незначительных болевых ощущениях вследствие артрита, менструальных спазмов и для облегчения лихорадки. В конкретных вариантах осуществления суспензия настоящего изобретения включает АПАФ в суспендированной форме вместе с дополнительными фармацевтически активными веществами, которые могут присутствовать в растворенной или суспендированной форме. Здесь также будут подробно упомянуты другие предпочтительные варианты осуществления композиций, способов и методов изобретения.

Соответствующие дополнительные фармацевтически активные вещества включают анальгетики, противовоспалительные средства, противоартритные средства, анестетики, антигистаминные средства, средства от кашля, антибиотики, дезинфицирующие средства, антивирусные средства, антикоагулянты, антидепрессанты, противодиабетические средства, противорвотные средства, антифлатуленты, фунгициды, спазмолитики, препараты для подавления аппетита, бронхолитические средства, сердечно-сосудистые средства, лекарственные средства для центральной нервной системы, стимуляторы центральной нервной системы, противоотечные средства, диуретики, отхаркивающие средства, желудочно-кишечные средства, препараты против мигрени, препараты против укачивания, муколитики, миорелаксанты, препараты против остеопороза, полидиметилсилоксаны, респираторные средства, снотворные средства, лекарственные средства для мочевых путей и их смеси.

В одном варианте осуществления изобретения активное вещество (активные вещества) может быть выбрано из бисакодила, фамотадина, ранитидина, циметидина, прукалоприда, дифеноксилата, лоперамида, лактазы, месаламина, висмута, антацидов, и их фармацевтически приемлемых солей, эфиров, изомеров и смесей.

В другом варианте осуществления активное вещество (активные вещества) может быть выбрано из анальгетиков, противовоспалительных средств и антипиретиков: например, нестероидных противовоспалительных средств (НСПС), включая производные пропионовой кислоты: например, ибупрофен, напроксен, кетопрофен и другие подобные; производные уксусной кислоты: например, индометацин, диклофенак, сулиндак, толметин и другие подобные; производные фенаминовой кислоты: например, мефанамовая кислота, меклофенамовая кислота, флуфенамовая кислота и другие подобные; производные бифенилкарбоновой кислоты: например, дифлунизал, флуфенизал, и другие подобные; и оксикамы: например, пироксикам, судоксикам, изоксикам, мелоксикам и другие подобные. В особо предпочтительном варианте осуществления активное вещество НСПС выбирают из производной пропионовой кислоты: например, ибупрофена, напроксена, флурбипрофена, фенбуфена, фенопрофена, индопрофена, кетопрофена, флупрофена, пирпрофена, карпрофена, оксапрозина, пранопрофена, супрофена, и их фармацевтически приемлемых солей, производных и комбинаций. В другом варианте осуществления изобретения активное вещество может быть выбрано из АПАФ, ацетилсалициловой кислоты, ибупрофена, напроксена, кетопрофена, флурбипрофена, диклофенака, циклобензаприна, мелоксикама, рофекоксиба, селекоксиба и их фармацевтически приемлемых солей, эфиров, изомеров и смесей.

В другом варианте осуществления изобретения активное вещество (активные вещества) может быть выбрано из псевдоэфедрина, фенилпропаноламина, хлорфенирамина, декстрометорфана, дифенгидрамина, астемизола, терфенадина, фексофенадина, лоратадина, деслоратидина, доксиламина, норастемизола, цетиризина, их смесей и их фармацевтически приемлемых солей, эфиров, изомеров и смесей.

Активное вещество или ингредиенты присутствуют в "объеме разовой дозы" водной суспензии в терапевтически эффективном количестве, являющимся количеством, которое производит требуемое терапевтическое действие при пероральном введении и может быть легко определено специалистом в этой области. Как известно, при определении таких количеств следует принимать во внимание конкретное вводимое активное вещество, особенности биологической усвояемости активного вещества, режим дозирования, возраст и массу пациента и другие факторы. Применяемый здесь термин "объем разовой дозы" водной суспензии обозначает подходящий для пациента объем дозирования продукта. Выписываемые пациенту дозы могут быть кратными от объема разовой дозы в зависимости, например, от возраста и массы пациента. Обычно объем разовой дозы суспензии содержит количество активного вещества (активных веществ), которое является терапевтически эффективным для пациента с минимальной массой тела. Например, соответствующие объемы разовых доз могут включать одну чайную ложку (около 5 мл), одну столовую ложку (около 15 мл), одну полную каплю, или один миллилитр.

В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция водной суспензии согласно настоящему изобретению включает от примерно 0,05% до примерно 40%, например от примерно 0,05% до примерно 0,2%, или от примерно 1,6 до примерно 10%, или от примерно 15 до примерно 40% массы на объем (масса/объем), по меньшей мере, одного по существу нерастворимого в воде активного вещества. Количества активного вещества в этом интервале являются обычно приемлемыми для изменения вкуса. Возможно включение в суспензию более 40% по существу нерастворимого в воде активного вещества, и вкус этого количества может быть в достаточной степени маскирован для лучшей переносимости препарата. Суспензии, содержащие менее чем 0,05% фармацевтических активных веществ, являются также возможными.

В одном варианте осуществления, в котором первым активным веществом является АПАФ, содержание действующего вещества в суспензии составляет от примерно 80 до примерно 160 мг на 1,6 мл, или от примерно 5 до примерно 10% масса/объем. В другом варианте осуществления, в котором первым активным веществом является АПАФ, содержание активного вещества в суспензии составляет от примерно 80 до примерно 160 мг на чайную ложку, или от примерно 1,6 до примерно 3,2 грамм на 100 мл, или от примерно 1 до примерно 4% масса/объем.

Автором настоящего изобретения было обнаружено, что уникальная комбинация АПАФ, содержащая сорбит и сахарозу при pH от примерно 5,1 до примерно 5,9, дает хорошую стабильность при хранении и гомогенно диспергируемые суспензии АПАФ.

Фармацевтическая суспензия настоящего изобретения может содержать, по меньшей мере, одно дополнительное фармацевтическое активное вещество. Такое дополнительное фармацевтическое активное вещество может быть антигистаминным средством, средством от кашля, гуаифенизином и симпатомиметиком.

Примеры антигистаминного средства включают средства, выбранные из группы, состоящей из хлорфенирамин малеата, терфенадина, астемизола, гидрохлорида дифенгидрамина и их смесей.

Примеры средства от кашля включают средства, выбранные из группы, состоящей из гидробромида декстрометорфана, гидрохлорида дифенгидрамина и их смесей.

Примеры симпатомиметика включают средства, выбранные из группы, состоящей из гидрохлорида псевдоэфедрина, фенилпропаноламина и их смесей.

Суспензия настоящего изобретения может также включать композицию, маскирующую вкус, для маскирования горького вкуса активных веществ в композиции, в частности суспендированного ацетаминофена. Обычно композиция, маскирующая вкус, содержит, по меньшей мере, один подсластитель и, по меньшей мере, один ароматизатор. Тип и количество добавляемых в смесь ароматизаторов должны подходить для конкретной суспензии и удовлетворять предпочтениям, диктуемым предполагаемым потребителем такой суспензии, например ребенком или взрослым человеком.

Подходящими подсластителями являются невосстанавливающие сахара, многоатомные спирты и подсластители с высокой интенсивностью. Примеры соответствующих не восстанавливающих сахаров включают, но этим не ограничиваются, гетеродисахариды, сахарозу, лактозу, рафинозу, стахиозу; не восстанавливающий гомодисахарид трегалозу; и невосстанавливающие гомо- олигосахариды цикломальтогекса(...дека)озы (также известные как декстрины Шардингера).

Количество подсластителя на основе сахара, используемого в суспензии, изменяется в зависимости от требуемой степени подслащивания для конкретной суспензии. Обычно количество подсластителя на основе сахара находится в интервале от примерно 0 до примерно 110 грамм на 100 мл суспензии. Количество подсластителя на основе сахара может также быть в интервале от примерно 40 грамм до примерно 100 грамм на 100 мл суспензии.

Водорастворимые высокоинтенсивные подсластители также могут быть использованы вместо или в дополнение к подсластителям на основе сахара. Примеры соответствующих высокоинтенсивных подсластителей включают, но этим не ограничиваются, сукралозу, аспартам, сахарин, ацесульфам, цикламат, и их фармацевтически приемлемые соли и комбинации. Количество высокоинтенсивного подсластителя, используемого в суспензии, изменяется в зависимости от требуемой степени подслащивания для конкретной суспензии. Обычно количество высокоинтенсивного подсластителя, используемого в суспензии, может изменяться в интервале от 0 до примерно 5 грамм на 100 мл суспензии. В вариантах осуществления, использующих высокоинтенсивный подсластитель, такой как сукралоза, аспартам, ацесульфам, сахарин и их фармацевтически приемлемые соли, содержание высокоинтенсивного подсластителя составляет от 0 до примерно 1 грамма на 100 мл суспензии, практическое содержание составляет от 0 до примерно 0,5 граммов на 100 мл суспензии.

Фармацевтическая суспензия настоящего изобретения по существу не содержит восстанавливающих сахаров. Моносахаридные восстанавливающие сахара, не приемлемые для использования в настоящем изобретении, включают, но этим не ограничиваются, глюкозу, фруктозу, галактозу, рибозу, маннозу, сорбозу, арабинозу и ксилозу. Восстанавливающие олигосахариды, не приемлемые для использования в настоящем изобретении, включают, но этим не ограничиваются, целлобиозу, изомальтозу, мальтозу, гентибиозу, ламинарибиозу; мальтотриозу, мальтотетрозу, мальтопентозу, мальтогексозу. Гетеродисахаридные восстанавливающие сахара включают, но этим не ограничиваются, лактозу, лактулозу, мальтулозу, мелибиозу. Восстанавливающие сахара являются гидроксиальдегидами и гидроксикетонами с открытой цепью и они легко окисляются с образованием кислот. Основные аминогруппы белков, пептидов и аминокислот легко присоединяются в результате реакции конденсации к карбонильным группам ациклических (восстанавливающих) сахаров. Этому предшествует реакция Мейларда, хорошо известная реакция, приводящая к появлению коричневого окрашивания в результате енолизации получающихся гликозиламинов. Второй тип реакции распада сахара, также приводящий к появлению коричневого окрашивания, происходит в результате енолизации гидроксиальдегидов и гидроксикетонов при pH меньше чем 4 и при повышенных температурах, с последующей дегидратацией с образованием фурфуралей (2-фуральдегидов). Этот тип реакции иногда называют "карамелизацией".

Примеры соответствующих многоатомных спиртов для использования в качестве подсластителей в настоящем изобретении включают, но этим не ограничиваются, сорбит, маннит, ксилит, эритрит, малтитол, и другие подобные спирты, и их комбинации. Количество подсластителя на основе многоатомного спирта, используемого в суспензии, изменяется в зависимости от требуемой степени подслащивания для конкретной суспензии. Обычно количество подсластителя на основе многоатомного спирта находится в интервале от 0 до примерно 90 грамм на 100 мл суспензии.

Соответствующие ароматизаторы включают природные и/или искусственные запахи, такие как запах мяты (то есть запах мяты перечной и т.д.), ментола, корицы, ванили, искусственной ванили, шоколада, искусственного шоколада, природные и искусственные запахи фруктов (например, вишни, винограда, апельсина, земляники и так далее) и их комбинаций, двух или более. Ароматизаторы являются часто сложными смесями химических соединений, растворенных или диспергированных в инертной среде, такой как пропиленгликоль. Эти растворы или дисперсии обычно вводят в качестве микрокомпонента суспензии в количествах, эффективных для придания суспензии приятного запаха. Однако ароматизаторы обычно присутствуют в суспензии в количествах в интервале от примерно 0 до примерно 5 грамм на 100 мл суспензии.

В конкретных вариантах осуществления оптимальное маскирование вкуса твердого фармацевтического активного вещества в суспензии может быть достигнуто за счет ограничения количества воды в суспензии, доступной для растворимости активного вещества (активных веществ). Минимальное количество воды также должно обеспечивать суспензию достаточным водным основанием для придания требуемой степени гидратации суспендирующим веществам. В конкретных таких вариантах осуществления маскирование вкуса горького фармацевтического препарата (препаратов) делает необходимым, чтобы суммарное количество воды, содержащееся в суспензии, было в интервале от примерно 25 до примерно 60, предпочтительно - от примерно 30 до примерно 55 грамм на 100 мл суспензии.

Величина pH суспензии должна быть оптимизирована для минимизации растворимости и максимизации химической стабильности любого имеющего неприятный вкус безводного активного вещества, восприимчивого к гидролизу, например АПАФ. Идеально, чтобы величина pH суспензии была бы как можно ближе к величине на 2 единицы pH выше величины pKa активного вещества основного характера, и как можно ближе к величине на 2 единицам pH ниже величины pKa активного вещества кислотного характера. В конкретных вариантах осуществлений использования АПАФ в качестве активного вещества, pH суспензии должно быть в интервале от примерно 5 до примерно 6, например, от примерно 5,1 до примерно 5,9. Суспензия может быть буферирована путем использования веществ корректировки pH для поддержания pH суспензии в требуемом интервале pH. Соответствующие корректирующие pH вещества могут присутствовать в суспензии в количествах, достаточных для обеспечения требуемой степени буферирования pH. Корректирующие pH вещества обычно присутствуют в интервале от примерно 0 до примерно 1 грамма на 100 мл не содержащей красителей фармацевтической суспензии. Корректирующее pH вещество для варианта осуществления, имеющего в качестве активного вещества и включающего суспендирующую систему со щелочными полимерами, такими как натрий карбоксиметилцеллюлоза, может быть выбрано из слабых органических кислот, таких как лимонная кислота, яблочная кислота, глютаминовая кислота и другие подобные кислоты с приемлемыми вкусовыми характеристиками для использования в пероральных суспензиях с маскируемым вкусом. Лимонная кислота может быть добавлена в суспензию для стабилизации pH суспензии от примерно 4,5 и до примерно 6,5, например от примерно 5,1 до примерно 5,9. Лимонную кислоту успешно добавляют, так как этот интервал pH (то есть от примерно 4,5 до примерно 6,5) повышает стабильность не содержащей красителей фармацевтической суспензии. Соответствующее pH для суспензии, в случае, когда АПАФ является применяемым фармацевтическим активным веществом, составляет от примерно 5,1 до примерно 5,9, так как при этом АПАФ подвергается наименьшему распаду в суспензии. Противомикробные консерванты выбирают с точки зрения их активности именно внутри этого интервала pH.

Консерванты, используемые в не содержащих красителей фармацевтических суспензиях, включают, но не ограничиваются ими, бензоат натрия, сорбат калия, соли этилендиаминтетрауксусной кислоты или ЭДТА, такие как этилендиаминтетраацетат динатрия, и парабаны (такие как метиловый, этиловый, пропиловый и бутиловый эфиры п-гидроксибензойной кислоты). Перечисленные выше консерванты приведены в качестве примера, но каждый консервант должен быть подобран опытным путем для каждой композиции, чтобы обеспечить совместимость и эффективность консерванта. Методы оценки эффективности консервантов в фармацевтических составах известны специалистам в данной области. Производные пара-аминобензойной кислоты, например бутилпарабен, метилпарабен и пропилпарабен, особенно полезны в качестве консервантов для добавления в не содержащие красителей фармацевтические суспензии, содержащие АПАФ, так как они обладают повышенной активностью в особенно предпочтительном интервале рН от примерно 5 до примерно 6. В особенно предпочтительном варианте осуществления не содержащая красителей фармацевтическая суспензия по изобретению по существу не содержит бензойную кислоту и ее производные, поскольку они не обладают оптимальной активностью в предпочтительном интервале рН.

Консерванты обычно присутствуют в количествах до 1 грамма на 100 мл суспензии. Предпочтительно, чтобы консерванты присутствовали в количествах в интервале от примерно 0,01 до примерно 0,5 грамм на 100 мл суспензии. Для не содержащих красителей фармацевтических суспензий, содержащих АПАФ, предпочтительно, чтобы консервант пропилпарабен присутствовал в интервале от примерно 0,01 до примерно 0,1 грамм на 100 мл не содержащей красителей фармацевтической суспензии и бутилпарабен присутствовал в интервале от примерно 0,01 до примерно 0,1 грамм на 100 мл не содержащей красителей фармацевтической суспензии. Наиболее предпочтительно, чтобы пропилпарабен присутствовал при концентрации 0,045 грамм на 100 мл не содержащей красителей фармацевтической суспензии и бутилпарабен присутствовал при концентрации 0,045 грамм на 100 мл не содержащей красителей фармацевтической суспензии.

Не содержащая красителей фармацевтическая суспензия настоящего изобретения по существу не содержит красящих веществ, таких как красители или лаки. Однако не содержащая красителей фармацевтическая суспензия настоящего изобретения может необязательно включать определенные пигменты, например диоксид титана и другие подобные пигменты, в качестве замутнителей.

Суспензии также могут содержать одну или более из следующих добавок пеногасителей, поверхностно-активных веществ; электролитов (одновалентные катионы являются на данный момент предпочтительными); и секвестрантов.

В конкретных необязательных вариантах осуществления, не содержащая красителей фармацевтическая суспензия изобретения может включать поверхностно-активное вещество для использования в качестве увлажняющего средства для улучшения диспергирования определенных гидрофобных активных веществ. В других конкретных вариантах осуществления суспензия изобретения может по существу не содержать поверхностно-активное вещество. В вариантах осуществления, использующих поверхностно-активное вещество, одним подходящим поверхностно-активным веществом является эфир сорбитана и олеиновой кислоты, особенно, полиоксиэтилен сорбитан моноолеат, известный также как полисорбат 80.

Суспензии настоящего изобретения могут содержать известные в технике суспендирующие системы, которые включают, но этим не ограничиваются, по меньшей мере, один сгущающий компонент. Сгущающий компонент обычно включает один или более загустителей, которые могут быть выбраны из гидрофильных, то есть растворимых в воде полимеров, таких как гидроколлоиды, набухаемые или гелеобразующие полимеры и другие подобные полимеры. В одном варианте осуществления сгущающий компонент объединяет в себе функции структурирующего агента и вещества, способствующего набуханию. В другом предпочтительном варианте осуществления сгущающий компонент объединяет в себе функции, по меньшей мере, двух структурирующих агентов, например, основного структурирующего агента и вспомогательного структурирующего агента.

Структурирующий агент при введении в соответствующую водную среду формирует упорядоченную структуру, по-видимому, в результате стабилизации за счет водородной связи и молекулярного сцепления. Гидроколлоиды являются особенно хорошим типом структурирующего агента. Гидроколлоиды являются дисперсиями частиц, вокруг которых молекулы воды и сольватированные ионы образуют структуру типа оболочки, и абсорбция жидкости происходит преимущественно за счет набухания и увеличения структуры.

Примеры соответствующих гидроколлоидов включают, но этим не ограничиваются, альгинаты, агар, гуаровую смолу, камедь рожкового дерева, каррагенан, тару, гуммиарабик, трагакант, пектин, ксантан, геллан, мальтодекстрин, галактоманнан, пустулан, ламинарин, склероглюкан, гуммиарабик, инулин, карайю, вилан, рамсан, зуглан, метилан, хитин, циклодекстрин, хитозан, полимеры на основе целлюлозы, такие как микрокристаллическая целлюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, и их производные и комбинации. В конкретных вариантах осуществления настоящего изобретения подходящие структурирующие агенты могут быть выбраны из гидроколлоидов ксантановой смолы, микрокристаллической целлюлозы, карбоксиметилцеллюлозы и их производных, соосажденных смесей и комбинаций. В одном особенно предпочтительном варианте осуществления сгущающий компонент включает ксантановую смолу в качестве основного структурирующего агента и обработанную совместно комбинацию микрокристаллической целлюлозы и карбоксиметилцеллюлозы (такую как выпускаемый фирмой FMC продукт Avicel-RC 591) в качестве вспомогательного структурирующего агента.

Ксантановая смола является высокомолекулярным природным углеводом, а именно полисахаридом. Ксантановая смола, подходящая для использования в настоящем изобретении, является высокомолекулярным полисахаридом, вырабатываемым бактериями Xanthomonas campestris. Методы и штаммы для получения этого полисахарида описаны в патентах США 4752580 и 3485719 (раскрытие которых приводится здесь путем соответствующей ссылки на них). Ксантановая смола, применяемая в настоящем изобретении, должна иметь вязкость в однопроцентном растворе соли от примерно 1000 до примерно 1700 сП (мПa^·сек). Вязкость в однопроцентном растворе соли должна быть измерена при 25°C на вискозиметре Брукфильда модели LV Brookfield Synchro-Lectric viscometer при 60 об/мин, шпиндель №3. Ксантановая смола производится в промышленном масштабе несколькими фирмами, такими как RT Vanderbilt Company и CP Kelco. Примерами марок соответствующих ксантановых смол являются Keltrol, Keltrol F, Keltrol T, Keltrol TF, Xantural 180 и Vanzan NF-ST.

В предпочтительном варианте осуществления вспомогательным структурирующим агентом, используемым в настоящем изобретении, является высушенная соосажденная микрокристаллическая целлюлоза и натрийкарбоксиметилцеллюлоза. Натрийкарбоксиметилцеллюлоза обычно используется в качестве соосадка в микрокристаллической целлюлозе. Особенно предпочтительно, если натрийкарбоксиметилцеллюлоза составляет от примерно 8 массовых процентов до примерно 19 массовых процентов от суммарной массы соосажденных микрокристаллической целлюлозы и натрийкарбоксиметилцеллюлозы. Предпочтительными являются продукты микрокристаллической целлюлозы, содержащие от примерно 8 до примерно 14 массовых процентов натрий карбоксиметилцеллюлозы. Эти вышеописанные смеси производятся в промышленности различными фирмами, включая фирму FMC, под торговыми марками Avicel®CL-611, Avicel®RC-581 и Avicel®RC-591.

Сгущающий компонент может необязательно включать вещество, способствующее набуханию, которое при подвергании воздействию соответствующей водной среды расширяется и может взаимодействовать со структурирующим агентом. Пептизированный крахмал является особенно предпочтительным веществом, способствующим набуханию. Пептизированный крахмал, также известный как "инстантизированный" крахмал, предварительно по