[f-18] меченная l-глютаминовая кислота, [f-18] меченный l-глютамин, их производные и их применение, а также способ их получения

[f-18] меченная l-глютаминовая кислота, [f-18] меченный l-глютамин, их производные и их применение, а также способ их получения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение касается указанных в формуле изобретения пунктов, а именно [F-18] меченной L-глютаминовой кислоты и [F-18] меченного L-глютамина общей формулы I, их производных, а также их применения и способа их получения.

Ранний диагноз злокачественных опухолевых заболеваний играет очень важную роль для прогноза выживания онкологического больного. При этом диагнозе неинвазивные, позволяющие получить изображение диагностические методы являются важным вспомогательным средством. Для этой цели в последние годы оказалась особенно полезной прежде всего технология ПЭТ (позитрон-эмиссионная томография). Чувствительность и специфичность технологии ПЭТ зависит существенным образом от используемой дающей сигнал субстанции (радиоактивного индикатора) и ее распределения в организме. При поиске подходящих радиоактивных индикаторов пытаются использовать определенные свойства опухолей, отличающих опухолевую ткань от здоровых близлежащих тканей. Предпочитают использовать коммерчески доступный изотоп ¹⁸F, который применяется для ПЭТ. Из-за его короткого периода полураспада, составляющего менее 2 часов, ¹⁸F ставит особые требования к получению подходящих радиоактивных индикаторов. Дорогостоящие, длинные пути синтеза и очистки не возможны с этим изотопом, так как значительная часть радиоактивности изотопа уже затухнет, прежде чем радиоактивных индикатор сможет использоваться для диагностики. Поэтому часто не возможно применить стандартные пути синтеза, используемые для нерадиоактивного фторирования, по отношению к синтезу ¹⁸F-радиоактивных индикаторов. В дальнейшем высокая специфическая активность ¹⁸F (примерно 80 ГБк/нмоль) приводит к слишком низким количествам субстанции в [¹⁸F]-фториде для синтеза радиоактивного индикатора, что снова обуславливает чрезмерный избыток прекурсора и делает успех стратегии радиохимического синтеза, базирующийся на нерадиоактивной реакции фторирования, непредсказуемым.

ФДГ ([¹⁸F]2-фтордезоксиглюкоза)- ПЭТ - это широко применяемое и распространенное вспомогательное средство в диагностике и последующем клиническом наблюдении опухолевых заболеваний. Злокачественные опухоли конкурируют с организмом за обеспечение глюкозой для получения питательного вещества (Warburg О.Über den Stoffwechsel der Carcinomzelle. Biochem. Zeitschrift 1924; 152: 309-339; Kellof G. Progress and Promise of FDG-PET Imaging for Cancer Patient Management and Oncologic Drug Development. Clin Cancer Res. 2005; 11(8): 2785-2807). При этом у опухолевых клеток по сравнению с близлежащими клетками нормальной ткани обычно повышен метаболизм глюкозы. Это используется при применении фтордезоксиглюкозы (ФДГ), производного глюкозы, которое усиленно транспортируется в клетки, однако, накапливается в них метаболическим путем после фосфорилирования в виде ФДГ-6-фосфата ("эффект Варбурга"). Поэтому ¹⁸F-меченая ФДГ является эффективным радиоактивным индикатором для обнаружения опухолевых заболеваний у пациента посредством технологии ПЭТ. В поисках новых радиоактивных индикаторов для ПЭТ в последнее время также все больше применяются аминокислоты для ¹⁸F ПЭТ визуализации (например, обзор: Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2002 May; 29 (5):681-90). При этом некоторые из ¹⁸F-меченых аминокислот подходят для измерения скорости синтеза белка, большинство других производных - для определения прямого поглощения клетками в опухоли. К наиболее известным ¹⁸F-меченым аминокислотам относятся, например, тирозин, фенилаланин, пролин, аспарагиновая кислота и синтетические аминокислоты (например, J. Nucl Med 1991; 32:1338-1346, J Nucl Med 1996; 37:320-325, J Nucl Med 2001:42:752-754 bzw. J Nucl Med 1999; 40:331-338.). Глютаминовая кислота и глютамин не известны в качестве ¹⁸F-меченых производных, тогда как нерадиоактивные фторированные производные глютамина и глютаминовой кислоты распространены; так, например, содержащие фтор в α-положении (например, (review): Amino Acids. (2003) Apr; 24(3):245-61) или в β-положении (например, Tetrahedron Lett.; 30; 14; 1989; 1799-1802, J. Org. Chem.; 54; 2; 1989; 498-500, Tetrahedron: Asymmetry; 12; 9; 2001; 1303-1312).

О производных глютаминовой кислоты, содержащих химически функциональные защитные группы и уходящие группы в β- или γ- положении, уже сообщалось в прошлом. Таким образом, сообщалось о глютамате как мезилате и соответственно бромиде в γ-положении, выполняющих функции кислоты и амина с помощью эфирной группы и соответственно Z-защитной группы (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1; 1986; 1323-1328) или, например, о γ-хлорглютаминовой кислоте без защитных групп (Synthesis; (1973); 44-46). О похожих производных, в которых, однако, группа бегства расположена в β-положении, также сообщалось неоднократно: например, Chem. Pharm. Bull.; 17; 5; (1969); 879-885, J. Gen. Chem. USSR (Engl. Transl.); 38; (1968); 1645-1648; Tetrahedron Lett.; 27; 19; (1986); 2143-2144, Chem. Pharm. Bull.; EN; 17; 5; 1969; 873-878, Patent FR 1461184, Patent JP 13142.)

Современные радиоактивные индикаторы для ПЭТ, применяемые для диагностики опухолей, имеют несколько неоспоримых недостатков: хотя ФДГ предпочитает накапливаться в клетках с повышенным метаболизмом глюкозы, однако, повышенный обмен глюкозы существует также при других патологических и физиологических состояниях в задействованных клетках и тканях, например очаги инфекции или заживление ран (обобщено в J. Nucl. Med. Technol. (2005), 33, 145-155). Часто все еще трудно решать задачу, имеет ли обнаруженное посредством ФДГ-ПЭТ поражение на самом деле опухолевое происхождение или его можно отнести на счет других физиологических или патологических состояний ткани. В целом постановка диагноза посредством ФДГ-ПЭТ в онкологии имеет чувствительность, составляющую 84%, и специфичность, равную 88% (Gambhir et al., «A tabulated summary of the FDG PET literature» J. Nucl. Med. 2001, 42, 1-93S). Например, опухоли головного мозга очень сложно выявлять из-за высокого накопления ФДГ в здоровой ткани головного мозга. Известные на данный момент ¹⁸F-меченые производные аминокислоты в нескольких случаях хорошо подходят для обнаружения опухолей в головном мозге (обзор: Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2002 Мау; 29(5):681-90), однако, они не могут конкурировать при выявлении других опухолей с характеристиками визуализации "золотого стандарта" [¹⁸F] 2-ФДГ. Метаболическое накопление и удерживание F-18 меченных аминокислот в опухолевой ткани, как правило, ниже, чем для ФДГ. Исходя из этого доступность изомерно чистых F-18 меченных неароматических аминокислот максимально востребована с химической точки зрения.

Подобным образом как для глюкозы повышенный метаболизм в пролиферирующих опухолевых клетках описывался также для глютаминовой кислоты и глютамина (Medina, J Nutr. 1131:25398-25428, 2001; Souba, Ann Surg 218: 715-728, 1993). Повышенная скорость синтеза белков и нуклеиновых кислот, а также выработка энергии сами по себе являются причинами для усиленного потребления глютамина опухолевыми клетками. Синтез соответственно С-11 и С-14 меченных, идентичных природному веществу соединений уже описывался в литературе (например, Antoni, Enzyme Catalyzed Synthesis of L-[4-C-11]Aspartate and L-[5-C-11]Glutamate. J. Labelled Compd. Radiopharm. 44; (4) 2001: 287-294) и Buchanan, The biosynthesis of showdomycin: studies with stable isotopes and the determination of principal precursors. J. Chem. Soc. Chem. Commun.; EN; 22; 1984; 1515-1517). Первые ссылки с С-11 меченным соединением не указывают на какую-либо значительную аккумуляцию в опухоли.

Задание данного изобретения состоит в создании новых соединений, подходящих для [¹⁸F]-меченой формы для базирующейся на ПЭТ диагностике.

Задание решается путем предоставления согласно изобретению [¹⁸F]-меченой L-глютаминовой кислоты и [¹⁸F]-меченого L-глютамина, а также их производных согласно общей формулы (I), включая их диастереомеры и энантиомеры:

где А -

a) гидрокси,

b) разветвленная или неразветвленная С₁-С₅алкокси,

c) разветвленная или неразветвленная гидрокси C₁-С₅алкокси,

d) разветвленный или неразветвленный O-C₁-С₅ алкил-(O-С₁-С₄алкил)_n-O-С₁-С₄алкил,

e) N(C₁-С₅алкил)₂,

f) NH₂,

g) N(H)-L,

h) O-L или

i) O-Z,

G -

a) гидроксил,

b) разветвленный или неразветвленный O-C₁-С₅алкил,

c) разветвленный или неразветвленный O-С₂-С₆алкенил,

d) разветвленный или неразветвленный O-C₁-С₅алкил-(O-С₁-С₄алкил)_n-O-C₁-C₄ алкил или

e) разветвленный или неразветвленный O-С₂-С₆алкинил,

R₁ и R² -

a) водород,

b) ¹⁸F,

c) разветвленный или неразветвленный ¹⁸F C₁-С₅алкокси,

d) разветвленный или неразветвленный ¹⁸F-C₁-С₅алкил,

e) разветвленный или неразветвленный ¹⁸F-гидрокси-С₁-С₅алкил,

f) разветвленный или неразветвленный ¹⁸F-C₂-С₅алкенил или

g) разветвленный или неразветвленный ¹⁸F-C₂-С₅алкинил,

h) гидроксил,

i) разветвленный или неразветвленный C₁-С₅алкил или

j) разветвленный или неразветвленный C₁-С₅алкокси

при условии, что точно один из заместителей R¹ или R² содержит ¹⁸F изотоп и соответственно другой заместитель не содержит ¹⁸F изотопа,

L -

a) разветвленный или неразветвленный С₁-С₅алкил,

b) разветвленный или неразветвленный C₂-С₅алкенил,

c) разветвленный или неразветвленный C₁-С₅алкил-(O-С₁-С₄алкил)_n-O-С₁-С₄алкил или

d) разветвленный или неразветвленный C₂-С₅алкинил,

и

Z является ионом металла,

причем n=0, 1, 2 или 3, и причем все возможные диастереомеры и энантиомеры являются частью предмета данного изобретения.

Предпочитаемые соединения согласно формуле (I), соответствующие данному изобретению, отличаются тем, что

А -

a) гидроксил

b) метокси,

c) этокси,

d) пропокси,

e) NMe₂,

f) NEt₂,

g) NH₂,

h) N(H)-L или

i) O-L,

j) O-Z.

Следующие предпочитаемые соединения согласно формуле (I), соответствующие данному изобретению, отличаются тем, что

А -

a) гидроксил,

b) метокси,

c) этокси,

d) NMe₂,

e) NH₂ или

f) NHL.

Особенно предпочитаемые соединения согласно формуле (I), соответствующие данному изобретению, отличаются тем, что

А -

a) гидроксил,

b) метокси или

c) NH₂.

Предпочитаемые соединения согласно формуле (I), соответствующие данному изобретению, отличаются тем, что

А является

ОН.

Предпочитаемые соединения согласно формуле (I), соответствующие данному изобретению, отличаются тем, что

А является

NH₂.

Предпочитаемые соединения согласно формуле (I), соответствующие данному изобретению, отличаются тем, что

G -

a) гидроксил,

b) метокси,

c) этокси,

d) пропокси,

e) изо-пропокси или

f) O-C₂H₄-OMe.

Следующие предпочитаемые соединения согласно формуле (I), соответствующие данному изобретению, отличаются тем, что

G -

a) гидроксил,

b) метокси, или

c) этокси.

Особенно предпочитаемые соединения согласно формуле (I), соответствующие данному изобретению, отличаются тем, что

G -

a) гидроксил или

b) метокси.

Предпочитаемые соединения согласно формуле (I), соответствующие данному изобретению, отличаются тем, что

R¹R² -

a) водород,

b) ¹⁸F,

c) ¹⁸F-метокси,

d) ¹⁸F-этокси,

e) ¹⁸F-пропокси,

f) ¹⁸F-метил,

g) ¹⁸F-этил, или

h) ¹⁸F-пропил

при условии, что точно один из заместителей R¹ или R² точно содержит изотоп ¹⁸F, а второй соответственно является водородом.

Следующие предпочитаемые соединения согласно формуле (I), соответствующие данному изобретению, отличаются тем, что

R¹ и R² -

a) водород,

b) ¹⁸F,

c) ¹⁸F-метокси,

d) ¹⁸F-метил или

e) ¹⁸F-этил,

при условии, что точно один из заместителей R¹ или R² точно содержит изотоп ¹⁸F, а второй соответственно является водородом.

Особенно предпочитаемые соединения согласно формуле (I), соответствующие данному изобретению, отличаются тем, что

R¹ и R² -

a) водород,

b) ¹⁸F или

c) ¹⁸F-метил

при условии, что точно один из заместителей R¹ или R² точно содержит изотоп ¹⁸F, а второй соответственно является водородом.

Особенно предпочитаемые соединения согласно формуле (I), соответствующие данному изобретению, отличаются тем, что R¹ выбирается из группы, состоящей из ОН, СН₃, С₂Н₅, и С₃Н₇, а R² является ¹⁸F.

Особенно предпочитаемые соединения согласно формуле (I), соответствующие данному изобретению, отличаются тем, что R² выбирается из группы, состоящей из ОН, СН₃, С₂Н₅, С₃Н₇, а R¹ является ¹⁸F.

Особенно предпочитаемые соединения согласно формуле (I), соответствующие данному изобретению, отличаются тем, что R¹ является Н, а R² является ¹⁸F.

Особенно предпочитаемые соединения согласно формуле (I), соответствующие данному изобретению, отличаются тем, что R¹ является ¹⁸F, а R² является Н.

Предпочитаемые соединения согласно формуле (I), соответствующие данному изобретению, отличаются тем, что

L -

a) метил,

b) этил,

c) пропил,

d) изо-пропил,

e) -С₂Н₄-ОМе или О-С₂Н₄-O-С₂Н₄-ОМе.

Особенно предпочитаемые соединения согласно формуле (I), соответствующие данному изобретению, отличаются тем, что

L -

a) метил или

b) этил.

Также предпочитаемые соединения согласно формуле (I), соответствующие данному изобретению, отличаются тем, что

Z является ионом щелочного и щелочноземельного металла.

Все возможные диастереомеры и энантиомеры предпочитаемых соединений формулы (I) являются частью предмета данного изобретения.

В дальнейшем особое предпочтение отдается каждому отдельному соединению из следующей группы, причем все возможные диастереомеры и энантиомеры являются частью предмета данного изобретения:

.

Способ получения соединений общей формулы (I) согласно изобретению отличается тем, что соединение по формуле (I) образуется из предшествующего соединения по формуле (II) после введения ¹⁸F изотопа. Таким образом, во втором аспекте данное изобретение касается соединений формулы (II):

где А' -

а) гидрокси,

b) разветвленный или неразветвленный C₁-С₅алкокси,

c) разветвленный или неразветвленный гидрокси C₁-С₅алкокси,

d) разветвленный или неразветвленный О-С₁-С₅алкил-(O-С₁-С₄алкил)_n-O-C₁-С₄алкил,

e) N(С₁-С₅алкил)₂,

f) NH₂,

g) N(H)-U,

h) N(Н)-L', или

i) O-L',

G -

a) гидроксил,

b) O-Z',

c) разветвленный или неразветвленный O-C₁-С₅алкил,

d) разветвленный или неразветвленный O-С₂-С₅алкенил,

e) разветвленный или неразветвленный О-С₁-С₅алкил-(O-С₁-С₄алкил)_n-O-С₁-С₄алкил или

f) разветвленный или неразветвленный O-C₂-С₅алкинил.

R¹ и R² -

a) водород,

b) ¹⁸F,

c) разветвленный или неразветвленный ¹⁸F C₁-С₅алкокси,

d) разветвленный или неразветвленный ¹⁸F-C₁-С₅алкил,

e) разветвленный или неразветвленный ¹⁸F-C₁-С₅гидрокси-алкил,

f) разветвленный или неразветвленный ¹⁸F-С₂-С₅алкенил, или

g) разветвленный или неразветвленный ¹⁸F-C₂-С₅алкинил,

h) гидрокси,

i) разветвленный или неразветвленный C₁-С₅алкил, или

j) разветвленный или неразветвленный C₁-С₅алкокси

при условии, что один из заместителей R¹ или R² точно содержит ¹⁸F изотоп, и соответственно второй заместитель не содержит ¹⁸F изотоп.

Q -

a) N(Н)-трет-бутоксикарбонил,

b) N(Н)-аллилоксикарбонил,

c) N(Н)-бензилоксикарбонил,

d) N(Н)-этоксикарбонил,

e) N(Н)-метоксикарбонил,

f) N(Н)-пропоксикарбонил,

e) N(Н)-2,2,2-трихлорэтоксикарбонил,

f) N(Н)-1,1-диметилпропинил,

g) N(H)-1-метил-1-фенил-этоксикарбонил,

h) N(H)-1-метил-1-(4-бифенилил)-этоксикарбонил,

i) N(Н)-циклобутилкарбонил,

j) N(Н)-1-метилциклобутилкарбонил,

k) N(Н)-винилкарбонил,

l) N(Н)-аллилкарбонил,

m) N(Н)-адамантилкарбонил,

n) N(Н)-дифенилметилкарбонил,

о) N(Н)-циннамилкарбонил,

р) N(Н)-формил,

q) N(Н)-бензоил,

r) N(Н)-тритил,

s) N(Н)-п-метоксифенил-дифенилметил,

t) N(Н)-ди-(п-метоксифенил)-фенилметил или

u)

v) N-(трет-бутоксикарбонил)₂.

L' -

a) разветвленный или неразветвленный C₁-С₅алкил,

b) разветвленный или неразветвленный C₂-С₅алкенил,

c) разветвленный или неразветвленный C₁-С₅алкил-(O-С₁-С₄алкил)_n-O-С₁-С₄ алкил или

d) разветвленный или неразветвленный С₂-С₅алкинил.

U -

a) трет-бутоксикарбонил,

b) аллилоксикарбонил,

c) бензилоксикарбонил,

d) метоксикарбонил,

e) пропоксикарбонил или

d) этокси карбонил.

Х и X' независимо друг от друга являются

a) разветвленным или неразветвленным C₁-С₅алкилом,

b) замещенным или незамещенным арилом

c) арилалкилом или

d) гетероарилом

и

Z' является катионом металла,

причем n=0, 1, 2 или 3 и все возможные диастереомеры и энантиомеры являются частью предмета данного изобретения.

Предпочитаемые соединения согласно формуле (II), соответствующие данному изобретению, отличаются тем, что

А' -

a) гидроксил,

b) метокси,

c) этокси,

d) трет-бутокси,

e) NMe₂,

f) NEt₂

g) NH₂,

h) N(H)-U,

i) N(H)-L' или

J) O-L'.

Следующие предпочитаемые соединения согласно формуле (II), соответствующие данному изобретению, отличаются тем, что

А' -

a) гидроксил,

b) метокси,

c) этокси,

d) NMe₂,

e) N(H)-U

f) NH₂ или

g) N(H)-L'.

Особенно предпочитаемые соединения согласно формуле (II), соответствующие данному изобретению, отличаются тем, что

А' -

a) гидроксил,

b) этокси,

b) метокси,

c) N(H)-U или

d) NH₂.

Особенно предпочитаемые соединения согласно формуле (II), соответствующие данному изобретению, отличаются тем, что

А' -

a) ОН,

b) разветвленный или неразветвленный C₁-С₅алкокси,

c) -NH-трет-бутоксикарбонил или

d) NH₂.

Особенно предпочитаемые соединения согласно формуле (II), соответствующие данному изобретению, отличаются тем, что А' является этокси.

Особенно предпочитаемые соединения согласно формуле (II), соответствующие данному изобретению, отличаются тем, что

А' является NH₂.

Предпочитаемые соединения согласно формуле (II), соответствующие данному изобретению, отличаются тем, что

G'

a) гидроксил,

b) OZ'

c) метокси,

d) этокси,

e) трет-бутокси,

f) изо-пропокси или

g) O-С₂Н₄-ОМе.

Следующие предпочитаемые соединения согласно формуле (II), соответствующие данному изобретению, отличаются тем, что

G' -

a) гидроксил,

b) OZ',

c) метокси или

d) этокси.

Особенно предпочитаемые соединения согласно формуле (II), соответствующие данному изобретению, отличаются тем, что

G' -

a) гидроксил

b) OZ'

c) метокси.

Особенно предпочитаемые соединения согласно формуле (II), соответствующие данному изобретению, отличаются тем, что

G' является этокси.

Предпочитаемые соединения согласно формуле (II), соответствующие данному изобретению, отличаются тем, что

R¹ и R² -

a) водород,

b) ¹⁸F,

c) ¹⁸F-метокси,

d) ¹⁸F-этокси,

e) ¹⁸F-пропокси,

f) ¹⁸F-метил,

g) ¹⁸F-этил или

h) ¹⁸F-пропил

при условии, что один из заместителей R¹ или R² точно содержит ¹⁸F-изотоп, а второй заместитель является соответственно водородом.

Следующие предпочитаемые соединения согласно формуле (II), соответствующие данному изобретению, отличаются тем, что

R¹R² -

a) водород,

b) ¹⁸F,

c) ¹⁸F-метокси,

d) ¹⁸F-метил или

e) ¹⁸F-этил

при условии, что один из заместителей R¹ или R² точно содержит ¹⁸F-изотоп, а второй заместитель является соответственно водородом.

Особенно предпочитаемые соединения согласно формуле (II), соответствующие данному изобретению, отличаются тем, что

R¹ и R² -

a) водород,

b) ¹⁸F или

c) ¹⁸F-метил

при условии, что один из заместителей R¹ или R² точно содержит ¹⁸F-изотоп, а второй заместитель является соответственно водородом.

Особенно предпочитаемые соединения согласно формуле (II), соответствующие данному изобретению, отличаются тем, что R¹ выбирается из группы, состоящей из ОН, СН₃, С₂Н₅ и С₃Н₇, а R² является ¹⁸F.

Особенно предпочитаемые связи соединения согласно формуле (II), соответствующие данному изобретению, отличаются тем, что R² выбирается из группы, состоящей из ОН, СН₃, C₂H₅ и С₃Н₇, а R¹ является ¹⁸F.

Особенно предпочитаемые соединения согласно формуле (II), соответствующие данному изобретению, отличаются тем, что R¹ является Н, а R² - ¹⁸F.

Особенно предпочитаемые соединения согласно формуле (II), соответствующие данному изобретению, отличаются тем, что R¹ является ¹⁸F, а R² - Н.

Предпочитаемые соединения согласно формуле (II), соответствующие данному изобретению, отличаются тем, что

Q -

a) N(Н)-трет-бутоксикарбонил,

b) N(Н)-бензилоксикарбонил,

c) N-(трет-бутоксикарбонил)2 или

d) .

Следующие предпочитаемые соединения согласно формуле (II), соответствующие данному изобретению, отличаются тем, что

Q -

a) N(Н)-трет-бутоксикарбонил,

b) N(Н)-бензилоксикарбонил,

c) N-(трет-бутоксикарбонил)2 или

d) .

Особенно предпочитаемые соединения согласно формуле (II), соответствующие данному изобретению, отличаются тем, что

Q -

a) N(Н)-бутоксикарбонил или

b) .

Особенно предпочитаемые соединения согласно формуле (II), соответствующие данному изобретению, отличаются тем, что Q является N(Н)-трет-бутоксикарбонилом.

Особенно предпочитаемые соединения согласно формуле (II), соответствующие данному изобретению, отличаются тем, что Q - это

.

Предпочитаемые соединения согласно формуле (II), соответствующие данному

изобретению, отличаются тем, что

L' -

a) метил,

b) этил,

c) пропил,

d) изо-пропил,

e) -C₂H₄-OMe или

f) -C₂H₄-O-C₂H₄-OMe.

Следующие предпочитаемые соединения согласно формуле (II), соответствующие данному изобретению, отличаются тем, что

L' -

a) метил или

b) этил.

Предпочитаемые соединения согласно формуле (II), соответствующие данному изобретению, отличаются тем, что

U -

a) трет-бутоксикарбонил,

b) аллилоксикарбонил или

c) этоксикарбонил.

Следующие предпочитаемые соединения согласно формуле (II), соответствующие данному изобретению, отличаются тем, что

U -

a) трет-бутоксикарбонил или

b) этоксикарбонил.

Особенно предпочитаемые соединения согласно формуле (II), соответствующие данному изобретению, отличаются тем, что U является трет-бутоксикарбонилом.

Предпочитаемые соединения согласно формуле (II), соответствующие данному изобретению, отличаются тем, что

Х и X' независимо друг от друга являются

a) разветвленным или неразветвленным С₁-С₅алкилом,

b) замещенным или незамещенным арилом или

c) алкиларилом.

Следующие предпочитаемые соединения согласно формуле (II), соответствующие данному изобретению, отличаются тем, что Х и X' независимо друг от друга являются

a) разветвленным или неразветвленным C₁-С₅алкилом или

b) арилом.

Особенно предпочитаемые соединения согласно формуле (II), соответствующие данному изобретению, отличаются тем, что

Х и X' являются фенилом и соответственно замещенным во 2 положении фенилом.

Предпочитаемые соединения согласно формуле (II), соответствующие данному изобретению, отличаются тем, что Z' является ионом Ni²⁺.

Причем все возможные диастереомеры и энантиомеры предпочитаемых соединений согласно формуле (II), описанных в данном изобретении, являются частью предмета данного изобретения.

В дальнейшем особое предпочтение отдается каждому отдельному соединению из следующей группы, причем все возможные диастереомеры и энантиомеры являются частью предмета данного изобретения:

,

Способ получения соответствующих изобретению соединений общей формулы (II) отличается тем, что большинство соединений согласно формулы (II) может образовываться из предшествующего соединения согласно формулы (III) после введения ¹⁸F-изотопа.

В еще одном аспекте данное изобретение касается соединений формулы (III):

где А'' -

a) гидрокси,

b) разветвленный или неразветвленный С₁-С₅алкокси,

c) разветвленный или неразветвленный гидрокси С₁-С₅алкокси,

d) разветвленный или неразветвленный О-С₁-С₅ алкил-(O-С₁-С₄алкил)_n-O-С₁-С₄ алкил,

е) N(C₁-С₅алкил)₂,

f) NH₂,

g) N(H)-U',

h) N(H)-L'' или

i) O-L''.

G'' -

a) гидроксил,

b) O-Z'',

c) разветвленный или неразветвленный O-C₁-С₅алкил,

d) разветвленный или неразветвленный O-С₂-С₅алкенил,

e) разветвленный или неразветвленный O-C₁-С₅алкил-(O-С₁-С₄алкил)_n-O-C₁-С₄алкил,

f) разветвленный или неразветвленный O-C₂-С₅алкинил или

g) трифенилметокси

R³ и R⁴ -

a) водород,

b) разветвленный или неразветвленный Е-С₁-С₅алкокси,

c) разветвленный или неразветвленный Е-С₁-С₅алкил,

d) разветвленный или неразветвленный Е-С₁-С₅гидроксиалкил,

e) разветвленный или неразветвленный E-C₂-С₅алкенил,

f) разветвленный или неразветвленный E-C₂-С₅алкинил,

g) гидрокси,

h) разветвленный или неразветвленный C₁-С₅алкил или

i) разветвленный или неразветвленный С₁-С₅алкокси,

при условии, что один из заместителей R¹ или R² точно содержит Е, а второй заместитель соответственно не содержит Е,

Е -

a) хлоро,

b) бромо,

c) мезилокси,

d) трифтормезилокси,

e) нонафторбутилокси или

f) тозилокси,

Q' -

a) N(Н)-трет-бутоксикарбонил,

b) N(Н)-аллилоксикарбонил,

c) N(Н)-бензилоксикарбонил,

d) N(Н)-этоксикарбонил,

e) N(Н)-метоксикарбонил,

f) N(Н)-пропоксикарбонил,

e) N(Н)-2,2,2-трихлорэтоксикарбонил,

f) N(Н)-1,1-диметилпропинил,

g) N(H)-1-метил-1-фенил-этоксикарбонил,

h) N(H)-1-метил-1-(4-бифенилил)-этоксикарбонил,

i) N(Н)-циклобутилкарбонил,

j) N(Н)-1-метилциклобутилкарбонил,

k) N(Н)-винилкарбонил,

l) N(Н)-аллилкарбонил,

m) N(Н)-адамантилкарбонил,

n) N(Н)-дифенилметилкарбонил,

о) N(Н)-циннамилкарбонил,

р) N(Н)-формил,

q) N(Н)-бензоил,

r) N(Н)-тритил,

s) N(Н)-п-метоксифенил-дифенилметил,

t) N(Н)-ди-(п-метоксифенил)-фенилметил или

u)

v) N-(трет-бутоксикарбонил)₂,

L'' -

a) разветвленный или неразветвленный C₁-С₅алкил,

b) разветвленный или неразветвленный C₂-С₅алкенил,

c) разветвленный или неразветвленный C₁-С₅алкил-(O-С₁-С₄алкил)_n-O-С₁-С₄алкил или

d) разветвленный или неразветвленный С₂-С₅алкинил,

U' -

a) трет-бутоксикарбонил,

b) аллилоксикарбонил,

c) бензилоксикарбонил или

d) этоксикарбонил,

X'' и X''' независимо друг от друга являются

a) разветвленным или неразветвленным C₁-С₅алкилом,

b) замещенным или незамещенным арилом,

c) алкиларилом или

d) гетероарилом, и

Z'' является катионом металла,

причем n=0, 1 или 2 и все возможные диастереомеры и энантиомеры являются частью предмета данного изобретения.

Предпочитаемые соединения согласно формуле (III), соответствующие изобретению, отличаются тем, что

А'' -

a) гидроксил,

b) метокси,

c) этокси,

d) трет-бутокси,

e) NMe₂,

f) NEt₂

g) NH₂,

h) N(H)-U'

i) N(H)-L'' или

j) O-L''.

Следующие предпочитаемые соединения согласно формуле (III), соответствующие изобретению, отличаются тем, что

А'' -

a) гидроксил,

b) метокси,

c) этокси,

d) NMe₂,

e) N(H)-U'

f) NH₂ или

g) N(H)-L''.

Особенно предпочитаемые соединения согласно формуле (III), соответствующие изобретению, отличаются тем, что

А'' -

а) гидроксил,

b) этокси,

b) метокси,

c) N(H)-U или

d) NH₂.

Предпочитаемые соединения согласно формуле (III), соответствующие изобретению, отличаются тем, что

G'' -

a) гидроксил,

b) OZ'',

c) метокси,

d) этокси,

e) трет-бутокси,

f) изо-пропокси или

g) O-C₂H₄-OMe.

Следующие предпочитаемые соединения согласно формуле (III), соответствующие изобретению, отличаются тем, что

G'' -

a) гидроксил,

b) OZ'',

c) метокси или

d) этокси.

Особенно предпочитаемые соединения согласно формуле (III), соответствующие изобретению, отличаются тем, что

G'' -

a) гидроксил,

b) OZ'',

c) метокси.

Предпочитаемые соединения согласно формуле (III), соответствующие изобретению, отличаются тем, что

R³ и R⁴ -

a) водород,

b) Е-метокси,

c) Е-этокси,

d) Е-пропокси,

e) Е-метил,

f) Е-этил или

g) Е-пропил,

при условии, что один из заместителей R³ или R⁴ точно содержит Е, а второй заместитель соответственно является водородом.

Следующие предпочитаемые соединения согласно формуле (III), соответствующие изобретению, отличаются тем, что

R³ и R⁴ -

a) водород,

b) Е-метокси,

c) Е-метил или

d) Е-этил,

при условии, что один из заместителей R³ или R⁴ точно содержит Е, а второй заместитель соответственно является водородом.

Особенно предпочитаемые соединения согласно формуле (III), соответствующие изобретению, отличаются тем, что

R³ и R⁴ -

a) водород или

b) Е-метил

при условии, что один из заместителей R³ или R⁴ точно содержит Е, а второй заместитель соответственно является водородом.

Предпочитаемые соединения согласно формуле (III), соответствующие изобретению, отличаются тем, что

Е -

a) хлоро,

b) бромо,

c) мезилокси,

d) трифтормезилокси или

e) тозилокси.

Следующие предпочитаемые соединения согласно формуле (III), соответствующие изобретению, отличаются тем, что

Е -

a) хлоро,

b) бромо,

c) мезилокси,

d) трифтормезилокси или

e) тозилокси.

Особенно предпочитаемые соединения согласно формуле (III), соответствующие изобретению, отличаются тем, что

Е -

a) бромо или

b) мезилокси.

Предпочитаемые соединения согласно формуле (III), соответствующие изобретению, отличаются тем, что

Q' -

a) N(Н)-трет-бутоксикарбонил,

b) N(Н)-бензилоксикарбонил или

c) .

Следующие предпочитаемые соединения согласно формуле (III), соответствующие изобретению, отличаются тем, что

Q'-

a) N(Н)-трет-бутоксикарбонил или

b)

.

Предпочитаемые соединения согласно формуле (III), соответствующие изобретению, отличаются тем, что

L'' -

a) метил,

b) этил,

c) пропил,

d) изо-пропил,

e) -C₂H₄-ОМе или

f) -C₂H₄-O-C₂H₄-OMe.

Следующие предпочитаемые соединения согласно формуле (III), соответствующие изобретению, отличаются тем, что

L'' -

a) метил или

b) этил.

Предпочитаемые соединения согласно формуле (III), соответствующие изобретению, отличаются тем, что

U' -

a) трет-бутоксикарбонил,

b) аллилоксикарбонил или

c) этоксикарбонил.

Следующие предпочитаемые соединения согласно формуле (III), соответствующие изобретению, отличаются тем, что

U' -

a) трет-бутоксикарбонил или

b) бензилоксикарбонил.

Особенно предпочитаемые соединения согласно формуле (III), соответствующие изобретению, отличаются тем, что

U' -

трет-бутоксикарбонил.

Предпочитаемые соединения согласно формуле (III), соответствующие изобретению, отличаются тем, что

X'' и X''' независимо друг от друга являются

a) разветвленным или неразветвленным С₁-С₅алкилом,

b) замещенным или незамещенным арилом, или

c) алкиларилом.

Следующие предпочитаемые соединения согласно формуле (III), соответствующие изобретению, отличаются тем, что X'' и X''' независимо друг от друга являются

a) разветвленным или неразветвленным C₁-С₅алкилом, и

b) арилом.

Особенно предпочитаемые соединения согласно формуле (III), соответствующие изобретению, отличаются тем, что

X'' и X''' являются фенилом и соответственно замещенным во 2 положении фенилом.

Предпочитаемые соединения согласно формуле (III), соответствующие изобретению, отличаются тем, что

Z'' является Ni²⁺.

Причем все возможные диастереомеры и энантиомеры предпочитаемых соединений согласно формуле (III) являются частью предмета данного изобретения.

Термин "Арил", применяемый в контексте данного изобретения самостоятельно или как часть другой группы, относится к ароматическим группам с одним или двумя циклами, которые могут содержать от 6 до 12 атомов углерода в кольце, как, например, фенил или нафтил, и какой-либо заместитель в положении 2.

Изобретение охватывает также комплекс Ni(II), содержащий основание Шиффа соединения согласно формулы (I) и соединения (S)-2-[N-(N-бензилпролил)амино]бензофенон, как таковой и способ получения соединения формулы (I).

Кроме того, изобретение охватывает также комплекс Ni(II), содержащий основание Шиффа соединения-предшественника соединения формулы (I) и соединения (S)-2-[N-(N-бензилпролил)амино]бензофенон, как таковой и способ получения соединения формулы (I).

Соответствующие изобретению соединения, такие как, например, 4-фтор-L-глютаминовая кислота и 4-фтор-L-глютамин, можно получить, например, как представлено в схеме 1 путем асимметричного синтеза в присутствии металлического катализатора с помощью комплекса Ni(II) и глицина, содержащего основание Шиффа и (3)-2-[N-(N-бензилпролил)амино]бензофенон (ВРВ) (1)³, а также этиловый эфир этил-α-бромакриловой кислоты или α-бромакриламид (2):

При этом связывание С-С может происходить как в протонном, так и в апротонном растворителе. Реакция может проводиться при мягких условиях, например при комнатной температуре или при нагревании.

При этом положительно влияет добавление основания. Для этой цели может использоваться, например, диизопропиламин, диизопропилэтиламин, триэтиламин или похожее основание. Реакционную смесь перемешивают подходящим способом в течение 1-3 ч и затем снова восстанавливают с помощью этил-α-бромоакрилата или α-бромакриламида. Реакцию можно контролировать посредством тонкослойной хроматографии. Для этого подходит система силикагель/уксусный эфир/хлороформ. После добавления этил-α-бромоакрилата или α-бромакриламида и минимум 1-часового перемешивания реакция практически заканчивается. Реакционную смесь нейтрализуют путем добавления органической или минеральной кислоты (или комбинации обеих кислот), таких, как например: уксусная кислота, муравьиная кислота, трифторуксусная кислота, трихлоруксусная кислота, пропионовая кислота, соляная кислота, серная кислота, перхлоратная кислота, фосфорная кислота и т.д. Комплекс Ni с этиловым эфиром 4-бромглютаминовой кислоты можно отделить от реакционной смеси путем экстракции. Для этого подходят, например, органические галогенированные или негалогенированные растворители, как например: хлороформ, метилен хлорид, диалкилэфир, уксусный эфир, алканы и т.д. После высушивания органической фазы с помощью сушильных агентов (например, сульфата натрия, сульфата кальция и т.п.) она упаривается в вакууме досуха.

Путем препаративной ТСХ (на