Высокосжимаемая этилцеллюлоза для таблетирования

Высокосжимаемая этилцеллюлоза для таблетирования

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к применению этилцеллюлозы такого типа, как способная подвергаться высокому сжатию и поддающаяся уплотнению, при приготовлении фармацевтических твердых дозированных препаративных форм.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Этилцеллюлозу (ЭЦ) часто используют в фармацевтической промышленности в качестве наполнителя с целью придания диффузионной барьерной функции, ограничивая таким образом диффузию водных текучих сред в систему и ограничивая диффузию растворенных действующих веществ из этой системы. Эта способность может быть использована в таких областях, как регулируемое высвобождение, стабилизирующие пленочные покрытия и маскировка вкуса. Кроме того, ЭЦ используют в качестве связующего вещества в таблеточных прессованных системах, где высокая пластичность ЭЦ способствует когезии и механической прочности прессованной таблетки.

Для введения ЭЦ в продукт можно применять ряд разных методов. Для нанесения пленочного покрытия и микроинкапсулирования часто применяют методы, основанные на использовании органических растворителей (Morse и др., US 3860733 (1972); Kent, D.J. и Rowe, R.C., "Solubility Studies on Ethylcellulose used in Film Coating", J.Pharm.Pharmacol., том 31, 1978, с.808-819). По-другому ЭЦ может быть диспергирована в латексных системах на водной основе для нанесения пленочного покрытия. ЭЦ можно также подвергать термической переработке, как в случае экструзии расплава или литья под давлением. В последнее время в фармацевтической технологии в процессах изготовления таблеток применяют методы прямого прессования и мокрого гранулирования, в результате которых получают либо монолитные, либо многослойные системы (Dahlinder, L.E., Graffner, С., и Sjoregen, "Strength of the Insoluble Residues of Plastic Matrix Slow Release Tables (Duretter) In Vitro and In Vivo", Acta Pharm.Suec., том 10, 1973, с.323-332; и Shiieout, G. и Zessin, G., "Investigation of Ethylcellulose as a Matrix Former and a New Method to Regard and Evaluate the Compaction Data", Drug Development Ind., том 22, №4, 1996, с.313-319; Colombo, Р. и др., "System for the Controlled-rate Release of Active Substances", EP-B1 0226884, 1990).

Таблетки на основе инертных пластичных деформирующихся полимеров, таких как ЭЦ (также называемые "таблетками с инертной пластичной матрицей"), впервые были внедрены в практику в 1960 г. и нашли широкое клиническое применение (Chang, R.K. и Robinson, J.R., Sustained Drug Release from Tables and Partiiciles through Coating in "Pharmaceutical Dosage forms: Tablets", (Lieberman, H.A., Lachman, L. и Schwartz, J.B. Eds.), 2^nd Ed., Marcel Dekker, New York, NY, 1990, с.239-241). Так, в частности, в литературе, посвященной области прямого прессования, был опубликован ряд сообщений, описывающих применение ЭЦ в системах изготовления таблеток прямым прессованием. Upadrashta, S.M., Katikaneni, P.R., Hileman, G.A. и Keshary, P.R., (в "Direct Compression Controlled Release Tablets using Ethylcellulose Matrices", Drug Dev.Ind.Pharm. том 19, 1993, с.449-460) сообщают о систематическом исследовании влияния ЭЦ разных типов (N-тип, содержание этоксильных групп: 48,0-49,5%) на матричные таблетки прямого прессования в сочетании с варьированием пропорций теофиллина или индометацина при изготовлении матричных таблеток с регулируемым высвобождением. Они отмечали, что в результате использования ЭЦ низкой (10 сП) вязкости (низкая вязкость соответствует низкой молекулярной массе) получают более твердые таблетки, чем когда применяют ЭЦ с высокой (100 сП) вязкостью и прессуют под тем же давлением. Более того, более высокая механическая прочность коррелировалась с более значительным замедлением высвобождения лекарственного средства. Upradashta, S.M., Katikaneni, P.R., Hileman, G.A., Neau, S.H. и Rowlings, C.E., (в Compressibility and Compactibility Properties of Ethylcellulose, Int.J.Pharm. том 112, 1994, с.173-179) далее сообщали о сжимаемости и способности уплотняться ЭЦ N-типа (содержание этоксильных групп: 48,0-49,5%). Основываясь на профилях твердости-усилия прессования, графиках Heckel и профилях усилия-деформации, Upradashta и др. вновь пришли к заключению о том, что при пониженной вязкости (пониженной молекулярной массе) ЭЦ получают более твердые таблетки. Более того, пониженная молекулярная масса коррелировалась с пониженными средними значениями предела текучести, указывающими на более высокую пластичность, тогда как ЭЦ с более высокой молекулярной массой ассоциировалась с увеличением эластичности (elastic work). Правильность этих выводов независимо подтвердили Shiiehout и Zessin (там же), которые изучали ЭЦ (содержание этоксильных групп: 48,0-49,5%) при значениях вязкости ЭЦ 7, 22 и 100 сП.

Далее, Katikaneni, P.R., Upadrashta, S.M., Rowlings, C.E., Neau, S.H. и Hileman, G.A., (в Consolidation of Ethylcellulose: Effect of Particle Size, Press Speed and Lubricants, Int.J.Pharm., том 117, 1995, с.13-21) сообщали о влиянии размера частиц и скорости прессования на уплотнение вышеупомянутой ЭЦ N-типов. При уменьшении размеров частиц с 420-840 до 105-149 мкм твердость таблеток заметно возрастала. Одновременно с этим средний предел текучести, как было установлено, с уменьшением размера частиц уменьшался. И наоборот, при применении частиц ЭЦ большего размера значение эластичности (elastic work) увеличивалось.

В попытке повысить полезность ЭЦ для прямого прессования, в особенности для дозированных препаративных форм с регулируемым высвобождением, Pollock, D.K. и Sheskey, P.J. (в "Micronized Ethylcellulose: Opportunities in Direct Compression Controlled Release Tablets", Pharm.Tech., том 20 (9), 1996, с.120-130) в качестве поддающегося прямому прессованию образователя матрицы была предложена тонкоизмельченная этилцеллюлоза (содержание этоксильных групп: 48,0-49,5%, средний размер частиц: 7-41 мкм). Эти авторы сравнивали вязкость различных типов (7, 10 и 100 сП). Более того, сравнения производили с аналогичной этилцеллюлозой в гранулированной форме (средний размер частиц: 310-465 мкм). В качестве водорастворимого модельного лекарственного средства использовали дифенгидрамин. Ими было установлено, что более высокая концентрация ЭЦ и уменьшенный размер частиц ЭЦ обуславливали заметное уменьшение скоростей высвобождения ЭЦ лекарственного средства. Кроме того, они установили, что при применении одного и того же усилия прессования в случае тонкоизмельченной ЭЦ достигали более высокой твердости таблеток, чем в случае гранулированной ЭЦ. Вновь отмечали, что эта более высокая твердость таблеток обуславливала пониженные скорости высвобождения (более продолжительный период высвобождения). Было также установлено, что когда таблетки обоих типов прессовали до одной и той же твердости, по сравнению с таблетками, содержавшими гранулированную ЭЦ, скорость высвобождения лекарственного средства из таблеток, содержавших тонкоизмельченную ЭЦ, была более низкой. Очевидно, что эти различия в свойствах таблеток были вызваны различиями размеров частиц лекарственного средства и двух типов исследованных ЭЦ.

Однако в вышеописанном исследовании, а также в других исследованиях, в которых использовали тонкоизмельченную ЭЦ, таблетки изготавливали вручную, "по одной за один раз", с применением лабораторного гидравлического пресса. Ключевое требование для крупномасштабного промышленного изготовления таблеток с применением автоматического ротационного пресса заключается в том, что порошки, которые предусмотрены для прессования, должны обладать легкой, относительно беспрепятственной и равномерной сыпучестью под действием собственного веса. Без этой предпосылки поток порошка из бункера таблеточного пресса в таблеточную форму (feedframe) и затем в полости пресс-формы окажется недостаточно быстрым и равномерным для гарантии достижения однородности массы и твердости таблеток. Более того, равномерность потока необходима, для того чтобы избежать повреждения оснастки из-за недостаточного заполнения полостей прессформы, приводящего к вхождению пуансона в контакт с матрицей (Banker, G.S. и Anderson, N.R., Tablets in "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy" (Lachman, L., Lieberman, H.A. и Kanig, J.L., Eds.), Edition, Lea and Febiger, Philadelphia, PA, 1986, с.293-345). Одним из ключевых параметров, влияющих на сыпучесть порошка, является размер частиц. Общепризнанно, что по мере того как размер частиц уменьшается, сыпучесть порошка повышается, причем оптимальная сыпучесть приходится на размеры в интервале примерно от 100 до 400 мкм (Fassihi, A.R. и Kanfer, I., "Effect of Compressibility and Powder Flow Properties on Tablet Weight Variation", Drug Development Ind.Pharm., том 12, 1986, с.1947-1958). Ниже этого уровня, при более мелком размере частиц, возможным следствием является быстрое увеличение взаимодействия между частицами, в результате чего когезионные силы возрастают (Randall, C.S., Particle Size Distribution in "Physical Characterization of Pharmaceutical Solids", (Brittain, H.G., Ed.), Marcel Dekker Inc., New York, 1995, с.180-182). Благодаря своей тонкодисперсной природе тонкоизмельченная ЭЦ (размер частиц от 7 до 41 мкм) представляет собой когезионный порошок, который обычно склонен к образованию потока плохо сыпучего порошка (как это представлено ниже в таблице 1).

В случаях мелкозернистых, тонкоизмельченных фармацевтических порошков возникает также проблема в обращении с такими порошками. В дополнение к большой площади поверхности этим порошкам свойственны низкие объемные плотности, которые, таким образом, предрасполагают их подниматься в воздух, что во время прессования приводит к повышенному пылеобразованию. Низкая объемная плотность наполнителя также уменьшает максимальную рабочую загрузку по материалу, которая может быть достигнута на ротационном прессе (как это представлено в примере 2). Высокая запыленность не только создает проблемы, связанные с безвредностью производства и опасностью загрязнения, но также приводит к снижению эффективности и неопределенности массы изделия, поскольку часть предусмотренного для прессования каждой таблетки материала поднимается в воздух.

Примерами описаний ранее известных способов, в которых используют сухой твердый материал, включающий этилцеллюлозу, осуществляемых прессованием при изготовлении таблеток с постоянным высвобождением, являются US №3632739, PCT/WO 00/19985, PCT/WO 99/06045 и ЕР-А2 0875245.

Следовательно, существует потребность в создании поддающейся прямому прессованию формы ЭЦ с высокими сжимаемостью и способностью уплотняться, благодаря которым обеспечивается возможность изготовления более твердых таблеток и потенциально улучшенного замедления высвобождения при одновременном достижении превосходной сыпучести порошка и низкого пылеобразования, что позволяет упростить его применение в процессе высокоскоростного изготовления таблеток в промышленном масштабе.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, в составе которой используют этилцеллюлозу такой формы, которая придает композиции высокие сжимаемость и способность уплотняться без необходимости постсинтезного тонкого измельчения ЭЦ и превосходные характеристиками сыпучести, но низкое пылеобразование; применение этой ЭЦ дает возможность прессованным дозированным препаративным формам обладать превосходной механической прочностью.

Объектом настоящего изобретения является фармацевтическая дозированная препаративная форма, включающая а) этилцеллюлозу, которая характеризуется нижним пределом интервала содержания этоксильных групп 49,6% и вязкостью меньше 53 сП, как ее определяют с применением горизонтального капиллярного вискозиметра фирмы Hercules (в соответствии с методом ASTM D914-00) при температуре 25°С в 5%-ном растворе, и б) по меньшей мере один действующий фармацевтический компонент.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

При создании настоящего изобретения было установлено, что в процессе прессования высокозамещенной (содержание этоксильных групп: 49,6-54,88%), низковязкой (меньше 53 сП) ЭЦ образуются таблетки с превосходящей механической прочностью, если их сравнить с аналогичной дозированной препаративной формой, приготовленной с использованием ЭЦ с более низким содержанием этоксильных групп и/или более высокой вязкостью. Более того, было установлено, что применение ЭЦ этой формы позволяет изготавливать прессованные таблетки, которые по механической прочности превосходят сопоставимые таблетки, в составе которых использована тонкоизмельченная ЭЦ технически доступных фармацевтических сортов. Кроме того, ЭЦ этой формы обладает, как было установлено, хорошей сыпучестью порошка и низким пылеобразованием.

Этилцеллюлоза представляет собой простой эфир целлюлозы, который проявляет универсальность во многих областях применения. На фирме Hercules Incorporated технически доступна ЭЦ следующих сортов.

Тип	Содержание этоксильных групп (%)	Степень замещения (СЗ)
K	45,0-47,3	2,22-2,41
N	48,0-49,5	2,46-2,58
Т	49,6-51,5	2,58-2,73
Х	50,5-52,5	2,65-2,81

ЭЦ типов K, N и Т используют в пищевых продуктах и находящихся с ними в контакте материалах. Более широкое применение в пищевых продуктах и находящихся с ними в контакте материалах, таких как бумага или картон, входящие в контакт с пищевыми продуктами, находят ЭЦ типов K и Т. Перед созданием настоящего изобретения в качестве связующего вещества или материала покрытия с фармацевтическими целями использовали ЭЦ типов N. ЭЦ типа Х используют в красках и для других промышленных целей.

Каким образом получают ЭЦ, в данной области техники известно. Для получения ЭЦ как правило используют либо хлопковый пух сорта для химического применения, либо древесную волокнистую массу. Последовательность химических реакций аналогична последовательности химических реакций при метилировании целлюлозы. В промышленной практике для получения алкалицеллюлозы используют гидроксид натрия концентрацией 50% или выше. Для подавления побочных реакций во время этих реакций можно прибегнуть к ступенчатым добавлениям твердого гидроксида натрия. В плакированных никелем реакторах при температуре от 90 до 150°С и под давлением от 828 до 965 кПа (от 120 до 140 фунтов/кв.дюйм) в течение от 6 до 12 ч к алкалицеллюлозе добавляют этилхлорид. Могут быть использованы разбавители, такие как бензол и толуол. По завершении реакции летучие вещества, такие как этилхлорид, диэтиловый эфир, этанол, и разбавитель выделяют и возвращают в процесс. Этилцеллюлозу в растворе осаждают в форме гранул с дальнейшим извлечением растворителей-носителей. Обработку завершают промывкой водой. Для достижения стабильности во время хранения важное значение имеет устранение металлических загрязняющих примесей. Для подавления потери вязкости можно также вводить антиоксиданты.

В соответствии с настоящим изобретением после завершения синтеза ЭЦ тонкому измельчению не подвергают. ЭЦ этой формы отличается от ранее известных тем, что она обладает более высоким содержанием этоксильных групп (больше 49,6%) и одновременно низкой вязкостью (меньше 53 сП), а средний размер частиц составляет больше 50 мкм.

В соответствии с настоящим изобретением нижний предел содержания этоксильных групп в этилцеллюлозе составляет 49,6%, предпочтительно 49,8%, а более предпочтительно 50,0%. Верхний предел содержания этоксильных групп в ЭЦ составляет 54,88%, предпочтительно 53,0%, а более предпочтительно 52,0%. Вязкость ЭЦ равна меньше 53,0 сП, предпочтительно меньше 25 сП, а более предпочтительно меньше примерно 17 сП, причем нижний предел равен примерно 3 сП.

Как было установлено, уникальность этой этилцеллюлозы с высоким содержанием этоксильных групп и низкой вязкостью заключается в том, она обладает превосходными способностью уплотняться и сжимаемостью, благодаря чему получают таблетки с превосходящей механической прочностью, если их сравнивать с аналогичными таблетками, изготовленными из ЭЦ с более низким содержанием этоксильных групп и/или более высокой вязкостью. Более того, по своей механической прочности они также превосходят аналогичные таблетки, изготовленные с использованием тонкоизмельченной ЭЦ. ЭЦ таблетки, содержащие 1% стеариновой кислоты NF в качестве смазывающего вещества, прессовали на снабженном измерительной аппаратурой ротационном таблеточном прессе (Manesty Beta Press, фирма Thomas Engineering, Хоффман-Эстейтес, шт.Иллинойс), как это описано в разделе "Стандартные методы". Механическую прочность определяли измерением прочности на раздавливание по диаметру так, как это описано в разделе "Стандартные методы".

У ЭЦ матричных таблеток превосходная механическая прочность является ключевым параметром, обеспечивающим более длительное время высвобождения. Более того, повышенная механическая прочность является необходимым атрибутом при изготовлении прессованных дозированных препаративных форм, поскольку это обеспечивает их физическую и размерную стабильность и робастность во время операций с манипулированием массой, таких как нанесение покрытия на таблетки, перемещение на конвейере, расфасовка по готовым контейнерам и транспортировка.

Еще одна отличительная особенность формы ЭЦ по настоящему изобретению заключается в том, что этот материал, который обеспечивает превосходную сжимаемость, обладает более низкой температурой стеклования (Tc), чем аналогичные материалы с более низкой сжимаемостью. Предпочтительная форма обычно обладает Tc, которая ниже 130°С, предпочтительно ниже 128°С (таблица 2). Tc определяли дифференциальной сканирующей калориметрией (DSC 2920, фирма ТА Instruments, Ньюарк, шт.Дэлавер) так, как это описано в разделе "Стандартные методы".

Более того, ЭЦ этой предпочтительной формы в качестве необходимого атрибута обладает также хорошими характеристиками сыпучести порошка и низким пылеобразованием. Пока отсутствует какой-либо один параметр или метод оценки сыпучести порошка, который дает возможность полностью определить, описать или предсказать сыпучесть порошка, в промышленной практике принято совместное рассмотрение ряда разных параметров, которые могут служить показателем взаимодействия между частицами и сыпучести (Banker и др., 1986, там же). Используемые параметры часто включают угол трения, угол скольжения (также известный как внутренний угол), показатель сжимаемости, а также устанавливаемая скорость потока порошка через определенное отверстие, такое как отверстие у стеклянной воронки или бункера таблеточного пресса. Эти параметры описаны в разделе "Стандартные методы".

Результаты осуществления метода определения по углу трения обычно не позволяют предсказать характеристики сыпучести порошков с всего лишь небольшими различиями сыпучести (Amidon, G.E., Physical and Mechanical Property Characterization of Powders in "Hysical Characterization of Pharmaceutical Solids", (Brittain, H.G., Ed.), Marcel Dekker Inc., New York, NY, 1995, с.293-309). Однако широко признано, что порошки с углами трения, равными или превышающими 50°, проявляют свойства когезионных порошков с плохой сыпучестью через отверстие бункера таблеточного пресса или ее отсутствием. Порошки с углами трения, близкими к практически минимальным отмечаемым значениям, 18-25°, обычно характеризуются хорошей сыпучестью (Marshall, К., Compression and Consolidation of Powdered Solids, в "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy," (Lachman, L., Lieberman, H.A. и Kanig, J.L., Eds.), 3^rd Edition, Lea and Febiger, Philadelphia, PA, 1986, с.67). Более того, в общем низкие значения сжимаемости (18%) часто коррелируются с хорошей сыпучестью. Обычно по мере того как это значение увеличивается, сыпучесть проявляет тенденцию к снижению. Однако следует отметить, что при этом задокументированы исключения (Amidon, 1995, там же). Определение скорости потока порошка через определенное отверстие воронки возможно является простейшим тестом, условия которого строго имитируют фактические условия потока, в которых находятся порошки во время таблетирования.

Из данных таблицы 1 очевидно, что ЭЦ с высоким содержанием этоксильных групп и низкой вязкостью была охарактеризована как обладающая, согласно определениям по вышеупомянутым критериям, хорошей сыпучестью. И наоборот, тонкоизмельченная ЭЦ демонстрировала плохую сыпучесть.

Таблица 1
Выбранные характеристики сыпучести порошка ЭЦ
Тип ЭЦ	Угол трения (°)	Угол скольжения (°)	Показатель сжимаемости (%)	Скорость потока (г/мин)
С высоким содержанием этоксильных групп (50,8%), низкой вязкостью (9 сП), фирма Aqualon Co.	24,8	35,8	12	10,99
ЭЦМР, тонкоизмельченная, 10 сП, 48,4% этоксильных групп, фирма Dow Chemical Co.	51	51,3	14	0,22*
* В каждом эксперименте отверстие забивалось, скорость потока представляет средняя масса после 60 с.

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

В соответствии с настоящим изобретением ЭЦ с высоким содержанием этоксильных групп и низкой вязкостью можно совмещать с лекарственными средствами (или фармацевтически действующими компонентами) для приготовления смеси, приемлемой для таблетирования или изготовления пилюль. Одно или несколько лекарственных средств можно объединять в виде единой дозированной препаративной формы в зависимости от химической совместимости объединенных действующих компонентов и приемлемости для достижения целевой скорости высвобождения из дозированной препаративной формы для каждого действующего компонента. Эффективное количество лекарственного средства на одну дозу в состоянии легко определить любой лечащий врач.

Типичные виды действенных лекарственных средств включают антацидные, противовоспалительные вещества, противоинфекционные, психотропные, антиманиакальные средства, стимуляторы, антигистамины, слабительные, противоотечные средства, питательные добавки, желудочно-кишечные седативные средства, антидиарейные препараты, антиангинальные лекарственные средства, антиаритмические лекарственные средства, гипотензивные лекарственные средства, сосудосужающие средства и средства лечения мигрени, антикоагулянты и антитромбические лекарственные средства, анальгетики, жаропонижающие, снотворные, седативные, противорвотные, противосудорожные, нервно-мышечные лекарственные средства, гипер- и гипогликемические средства, тиреоидные и антитиреоидные препараты, мочегонные средства, спазмолитические средства, маточные миорелаксанты, минеральные и пищевые добавки, лекарственные средства против ожирения, анаболические лекарственные средства, эритропоэтические лекарственные средства, антиастматические лекарственные средства, отхаркивающие средства, средства против кашля, муколитические средства, антиурицемические лекарственные средства, местные анальгетики, местные анестетики, полипептидные лекарственные средства, анти-ВИЧ лекарственные средства, химиотерапевтические и противоопухолевые лекарственные средства.

Примеры конкретных действенных лекарственных средств включают гидроксид алюминия, преднизолон, дексаметазон, аспирин, ацетаминофен, ибупрофен, изосорбид динитрат, никотиновую кислоту, тетрациклин, ампициллин, дексбромфенирамин, хлорфенирамин, альбутерол псевдоэфедрин, лоратадин, теофиллин, аскорбиновую кислоту, токоферол, пиридоксин, метоклопрамид, гидроксид магния, верапамил, прокаинамид гидрохлорид, пропраналол, каптоприл, эрготамин, фурацепам, диазепам, карбонат лития, инсулин, фуросемид, гидрохлортиазид, гуайфенезин, декстрометорфан и бензокаин. Необходимо иметь в виду, что при выполнении настоящего изобретения может быть использовано любое действенное лекарственное средство, которое физически и химически совместимо с ЭЦ по настоящему изобретению и другими дозированными компонентами препаративных форм.

Эти действующие компоненты можно объединять и в сухом состоянии смешивать с ЭЦ с получением смеси, приемлемой для таблетирования, которую затем прессуют так, как это описано в разделе "Стандартные методы". Как правило, такая смесь также включает, по-видимому, небольшие количества (меньше 5%) других наполнителей, таких как смазывающие вещества (например, стеарат магния, стеариновую кислоту, стеарат кальция и гидрированное растительное масло), антиадгезивы и способствующие сыпучести вещества (например, тальк, коллоидный диоксид кремния). Такие наполнители необходимы для успешного высокоскоростного, промышленного таблетирования и специалистам в данной области техники хорошо известны.

Более того, смесь может также включать другие наполнительные материалы, такие как наполнители, разбавители, связующие вещества, красители, корригенты и разрыхлители. Один или несколько наполнителей или наполнительных материалов могут включать дигидрат вторичного кислого фосфата кальция, лактозу или крахмал, причем предпочтительным наполнителем является микрокристаллическая целлюлоза. Наполнитель может содержаться в количестве, находящемся в интервале от примерно 0 до примерно 94% от общей массы дозированной препаративной формы без покрытия, причем для высоких доз действующего вещества предпочтительное количество составляет от примерно 1 до примерно 5 мас.%, а для низких доз действующего вещества предпочтительное количество составляет от примерно 80 до 85 мас.%.

Таблетки могут быть изготовлены прессованием в виде монолитных цилиндрических дозированных препаративных форм, но их внешний вид этой простой геометрической формой не ограничивается. Модификации геометрической формы могут включать прессовки других конфигураций, а также прессовки, обладающие сердцевиной, которую во время прессования покрывают дополнительными барьерными покрытиями. Такое получаемое во время сухого прессования покрытие можно наносить с помощью технически доступных таблеточных прессов для нанесения покрытия, таких как Drycota^® Press (фирмы Manesty Co.). Эти барьерные покрытия могут включать ЭЦ с высоким содержанием этоксильных групп и низкой вязкостью и, как сказано выше, другие наполнители, однако они могут также включать действенное лекарственное средство. В другом варианте ЭЦ может также содержаться в сердцевине.

Обработку этих подвергаемых высокому сжатию полимерных смесей для постоянного высвобождения можно проводить путем смешения (bag mixing) двух или более компонентов, смешения в V-образном смесителе с двойной стенкой или совместной экструзией. Для приготовления смесей с ЭЦ можно также применять другие стандартные фармацевтические методы переработки. Примерами служат высокоскоростное уплотнение прокаткой и прямое прессование.

Хотя во всем настоящем описании приведены ссылки на таблетированную дозированную препаративную форму, необходимо иметь в виду, что существуют и другие дозированные препаративные формы, такие как препараты из множества частиц в виде пилюль и минитаблеток. При необходимости препараты из множества частиц могут содержаться в капсулах, таких как твердые и мягкие желатиновые капсулы. При необходимости дозированные препаративные формы из множества частиц для орального введения могут включать смесь по меньшей мере двух разновидностей пилюль или минитаблеток, характеризующихся разными профилями регулируемого высвобождения, которые обычны для отрасли промышленности, выпускающей лекарственные средства с постоянным высвобождением.

В зависимости от целей производителей таблетки или пилюли по настоящему изобретению могут быть снабжены покрытием или его не иметь. Покрытие может быть предназначено для любой цели, в частности для эстетики, придания корригентных свойств, маскировки вкуса или для придания дополнительных свойств регулируемого высвобождения.

СТАНДАРТНЫЕ МЕТОДЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ СВОЙСТВ

Содержание этоксильных групп

В соответствии со стандартом ASTM D4794 содержание этоксильных групп определяли по методу с трубкой Цайзеля (запаянной) реакцией ЭЦ с иодистоводородной кислотой, в результате которой на один моль этоксильных заместителей в целлюлозной цепи высвобождался один моль этилиодида. Затем этилиодид экстрагировали о-ксилолом и количественно определяли газовой хроматографией с использованием толуола в качестве внутреннего стандарта. Типичный перечень приборов, реагентов и методов для этого теста представлен ниже.

Приборы

1. Газовый хроматограф Perkin-Elmer 900 или эквивалентный, снабженный термокондуктометрическим детектором, диаграммным самописцем и интегрирующим устройством.

2. Колонка из нержавеющей стали 6 футов ×1,8 дюйма, наполненная 10% SP-2100 на 100/120 Supelcoport, фирмы Supeico, Inc., Белльфонт, шт. Пенсильвания. При поступлении колонки кондиционировали в течение ночи при 200°С.

3. Реакционные ампулы, 5-миллилитровые, снабженные мининертными (mininert) кранами (фирмы Pierce Chemical Co., №13223 и №10135).

4. Нагревательный блок Silli-Therm, 110 В, 19791, фирмы Pierce Chemical Co., Рокфорд, шт.Иллинойс.

5. Установка Reaction-Bar 21 (6) 19785, фирмы Pierce Chemical Co., Рокфорд, шт.Иллинойс.

6. Крышка из нержавеющей стали, изготовленная для закрывания шести (6) установок Reaction-Bar 21 на нагревательном блоке Silli-Therm.

7. Дозатор от 0 до 5 мл, репипет (repipet) фирмы Labindustries или эквивалентный. Шприц 100-микролитровый Hamilton 710 N или эквивалентный.

8. Шприц Hamilton, отрегулированный для введения 1,0-микролитровыми инъекциями.

9. Микропипетка, отрегулированная для дозирования по 2,0 мл (фирмы Lancer product №8885-890007).

10. Весы с удобством отсчета до 0,0001 г, с точностью до 0,0002 г.

Реактивы

1. Иодэтан сорта для реакций (этилиодид)

2. Толуол сорта для реакций

3. о-Ксилол сорта для реакций

4. Иодисто-водородная кислота, 57%-ный раствор в воде

Газовая хроматография и параметры интегрирующего устройства

Температуры:
Сушильный шкаф	130°С
Впускное приспособление	200°С
Ток детектора	175 мА
Скорости потоков: гелий	30 мл/мин
Температура детектора	250°С
Коэффициент затухания	3
Скорость построения диаграммы	1,0
Ширина пика	0,04
Пороговое значение	4
* Параметры интегрирующего устройства приведены для Reporting Integrator фирмы Hewlett Packard модели 3390А.

Метод

1. В сушильном шкафу при 105°С в течение 1 ч сушат примерно 0,5 г образца.

2. В нагревательном блоке задают температуру 150°С.

3. В тарированную 5-миллилитровую реакционную ампулу помещают навеску от 0,05 до 0,08 г холодного образца. Записывают массу с точностью до ближайшего деления 0,0001 г, эксперименты с образцами проводят с двумя или тремя повторами.

4. С помощью пипетки с меткой, калиброванной на вытекание, добавляют 2 мл иодисто-водородной кислоты. Образец накрывают крышкой.

5. С помощью репипет дозатора или эквивалента добавляют 2 мл раствора внутреннего стандарта.

6. Сразу же после этого ампулы вновь закрывают, поворачивая мининертный краны вверх, и ампулы встряхивают. По термометру следят за температурой в блоке на уровне 180+/-5°С.

7. Ампулы помещают в блок и возвращают на место металлическую крышку. Во время нагревания образцы держат за предохранительным экраном.

8. В течение двух часов поддерживают температуру блока на уровне 150+/-5°С.

9. Ампулы удаляют и дают им остыть до комнатной температуры.

10. Каждую ампулу интенсивно встряхивают и оставляют стоять в течение примерно 20 мин.

11. По 1,0 мкл верхнего слоя каждого образца в растворителе хроматографируют в газовом хроматографе.

Вязкость

Вязкость определяли приготовлением 5%-ного раствора ЭЦ в смеси растворителей толуол/этанол (80:20). Вязкость раствора измеряли с помощью горизонтального капиллярного вискозиметра фирмы Hercules (в соответствии со стандартом ASTM D914-00, 33,1). Перечень приборов, реагентов и методов представлен ниже.

Приборы

1. Весы с точностью взвешивания 0,1 г.

2. Бюретка (необязательная), приемлемая для подачи 111,8 мл.

3. Баня для постоянного поддержания температуры на уровне 25°С.

4. Восьмиунциевый широкогорлый флакон с навинчивающейся крышкой.

5. Целлофановая или другая подходящая прокладка для крышки флакона.

6. Вискозиметр, горизонтальный капиллярный вискозиметр фирмы Hercules, калиброванный для возможности считывать вязкость в сантипуазах.

7. Термометр, маркированный с наличием малых делений на 0,1°С.

8. Вибратор.

Реактивы

1. Этиловый спирт сорта SDA 2B-3.

2. Толуол, отвечающий техническим требованиям стандарта ASTM D 362.

3. Растворитель толуол/спирт в массовом соотношении 80:20.

Метод

1. Измеряют температуру предусмотренного для применения растворителя 80:20. Если для этого измерения используют бюретку емкостью 111,8 мл, то температура растворителя должна находиться в пределах 20 и 30°С.

2. Взвешивают 5,0 г образца с точностью до ближайшего деления 0,1 г.

3. В 8-унциевый флакон из бюретки вводят отмеренные 111,8 мл растворителя 80:20 (эквивалентно 95,0 г растворителя). В растворитель добавляют образец, прилагая усилие для диспергирования этого образца и избегая комкования. Горловину флакона накрывают листом целлофана и закрывают винтовой крышкой.

4. Образец помещают на вибратор и подвергают встряхиванию до полного растворения.

5. Флакон на 30 мин помещают в баню с температурой 25°С, и раствор освобождается от пузырьков воздуха.

6. В поднятом положении вискозиметра (резервуар сориентирован вертикально) резервуар заполняют до вытравленной метки. Необходимо убедиться в том, что образец не включает захваченного воздуха. На верхний конец капилляра помещают палец. Освобождают фиксатор и вискозиметр осторожно опускают в горизонтальное положение (существенное значение имеет то, чтобы перед тем как поместить палец на конец капилляра и этот последний опустить в горизонтальное положение, жидкости необходимо предоставить возможность достичь равновесного уровня).

7. Палец отпускают и измеряют время перетекания жидкости в капиллярной трубке от первой до второй метки. Фиксируют как время t.

8. Вязкость рассчитывают следующим образом: N=td/D, где

N обозначает вязкость, сП;

t обозначает время перетекания образца;

d обозначает плотность раствора образца при 25°С (0,86);

D обозначает плотность масла, используемого для калибровки вискозиметра.

Изготовление таблеток

Этилцеллюлозные таблетки изготавливали смешением 198 г порошкообразной ЭЦ с 2 г порошкообразной стеариновой кислоты NF (поставляется на рынок фирмой Spectrum Chemical, Гардениа, шт.Калифорния). Перед загрузкой в 1-квартовый V-образный смеситель совместно с порошкообразной ЭЦ эту порошкообразную стеариновую кислоту вручную просеивали через сито с размером ячеек 20 меш. Порошки перемешивали в течение 3 мин. Смесь ЭЦ и стеариновой кислоты прессовали на снабженном измерительной аппаратурой прессе Beta-Press Manesty (фирмы Thomas Engineering, Хоффман-Эстейтес, шт.Иллинойс) с помощью штамповочной оснастки 3/8 дюйма с плоской лицевой стороной и скошенной кромкой (FFBE). Глубину заполняемой матрицы задавали таким образом, чтобы изготавливать таблетки по 275 мг. Эти таблетки выпрессовывали с использованием сжимающего усилия 5, 15 и 25 кН, а скорость вращения пресса составляла 37,5 об/мин.

Включавшие лекарственные средства таблетки изготавливали смешением требуемой пропорции ЭЦ и лекарственного средства с приготовлением партии размером 198 г. Используемые лекарственные средства включали фенилпропаноламин (Фармакопея США) (поставляется на рынок фирмой Spectrum Chemical, Гардениа, шт.Калифорния), теофиллин безводный (Фармакопея США) (поставляется на рынок фирмой BASF Corp, Маунт-Олайв, шт.Нью-Джерси) и ацетаминофен (Фармакопея США) (поставляется на рынок фирмой Rhodia Inc, Крэнбери, шт.Нью-Джерси). Перед совместной загрузкой в 1-квартовый V-образный смеситель эти лекарственные средства и порошки вручную пропускали через сито с размером ячеек 20 меш. Далее порошки перемешивали в течение 15 мин. После этого в смесь подмешивали 2 г стеариновой кислоты и в дальнейшем ее таблетировали так, как изложено выше. Смешивали между собой дополнительные партии лекарственных средств и ЭЦ с дополнительными количествами микрокристаллической целлюлозы с формованием таблеток.

Механическая прочность

Для того чтобы оценить механическую прочность таблеток с помощью прибора Шлойнигера (Schleuniger) для определения твердости модели 6d (фирмы Vector Corp.) определяли раздавливающее усилие по диаметру. Средние результаты для 10 таблеток фиксировали в кфунтах (килофунтах). Для тонкоизмельченной ЭЦ применяли модифицированный метод прессования (описан в примере 2).

Температура стеклования (Tc)

Tc определяли по термогравиметрической кривой дифференциальной сканирующей калориметрии. Дифференциальную сканирующую калориметрию осуществляли с использованием стандартной ячейки прибора DSC 2920 фирмы ТА Instruments (Ньюарк, шт.Дэлавер), подключенной к Refrigerated Cooling Accessory. Для получения точных результатов прибор DSC 2920 калибровали с использованием таких же скорости нагрева и условий продувки, как создаваемые в случае образцов. Калибровка включала нагрев пустой ячейки с прохождением интересующего температурного диапазона для получения базового углового коэффициента и офсетной калибровки. И второе - нагревание сертифицированного индиевого стандарта (чистотой 99,99%) с прохождением через т