Саморассасывающиеся рентгеноконтрастные по своей природе полимеры для многоцелевого использования

Саморассасывающиеся рентгеноконтрастные по своей природе полимеры для многоцелевого использования

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПЕРЕКРЕСТНЫЕ ССЫЛКИ НА «РОДСТВЕННЫЕ» ЗАЯВКИ.

Эта заявка имеет приоритет в соответствии с 35 Сводом Законов США §119(е) по Предварительной заявке на патент США №60/601526, поданной 13 августа 2004.

Область применения изобретения.

Область техники, к которой относится изобретение.

Предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения относятся к саморассасывающимся рентгеноконтрастным по своей природе полимерам для использования при изготовлении медицинских устройств, таких как стенты. В частности, полимерные композиции включают в состав галогенсодержащие фенольные фрагменты.

Описание уровня техники.

Медицинские устройства, содержащие металл или полимер, каждый день используются для многочисленных клинических применений. Металлические медицинские устройства являются в основном рентгеноконтрастными вследствие природы материала, а полимерные медицинские устройства по своей природе в основном не являются рентгеноконтрастными. Следовательно, существует необходимость в дополнительных рентгеноконтрастных саморассасывающихся полимерных формах для применения в устройствах, которые обеспечивают преимущество рентгеноконтрастности для различных медицинских процедур. Иллюстрацией таких устройств являются сосудистые стенты, которые описаны ниже.

Сосудистые стенты широко применяются для различных целей, главным образом, при лечении заболеваний сердца. В 1998 сообщалось, что около 61 миллиона американцев имеют некоторые формы заболеваний сердца, которые с 1990 являлись единственной лидирующей причиной смертности в США. Один из видов заболеваний сердца, ишемическая болезнь сердца, характеризуется, по крайней мере, частично, ингибированием потока крови через артерии, которые поставляют кровь к сердечной мышце, вследствие образования бляшек (артериосклероза) в артериях. На ишемическую болезнь сердца приходится 1 из каждых 5 смертей, которые происходят в США. В 2001 году около 1,1 миллиона человек перенесли новый или рецидив инфаркта миокарда (сердечный приступ из-за заболевания коронарной артерии). Смотреть, например, Отчет Американской Ассоциации Сердца, «Heart and Stroke Statistical Update», 2001, American Heart Association, Даллас, Техас. В настоящее время более чем 500000 американцев ежегодно проходят лечение заблокированных коронарных артерий. Ожидается, что это число удвоится за следующие 10 лет для взрослого населения.

Сосудистые стенты обычно содержат ячеистую трубочку, которую вводят в артерию для сохранения артерии открытой, после того как ее растягивают баллоном во время курса процедур ангиопластической операции на сосудах. Обычно сосудистый стент помещают в баллонный катетер, который вводится через бедренную артерию, и проталкивают к желаемому участку коронарной артерии. Там баллон надувают, таким образом, расширение стента и его давление на стенки сосуда закрепляет его на месте.

Большинство стентов сконструированы из металлов, например нержавеющей стали или нитинола. Несмотря на то что такие металлические стенты обладают некоторыми желательными характеристиками, такими как достаточное расширение в радиальном направлении для удержания открытой целевой артерии и рентгеноконтрастностью (позволяя различать и наблюдать за имплантированным стентом с помощью рентгенографии/флуороскопии), металлические стенты также имеют ряд существенных недостатков. Например, ввод и расширение металлического стента в артерии имеет тенденцию к дальнейшему повреждению заболевшего сосуда, что потенциально приводит к развитию интимальной гиперплазии и дальнейшей закупорке сосуда, проявляющейся в росте клеток гладкомышечной ткани сосудов и матричных протеинов через элементы стента. Другим недостатком, связанным с использованием металлического стента, является то, что, однажды развернувшись, они превращаются в постоянных жителей на стенках сосуда - затем их полезность проходит. В самом деле, срок службы стента оценивается в диапазоне от 6 до 9 месяцев. По истечению этого времени длительное давление и растяжение, оказываемое на архитектуру сосуда постоянным металлическим имплантантом, являются причиной ускорения рестеноза в стенте. Другим отрицательным моментом, связанным с использованием металлического стента, является то, что замена многочисленных постоянных металлических стентов в сосуде может быть препятствием к дальнейшему хирургическому вмешательству. Также развертывание первого металлического стента может стать физическим препятствием для последующей доставки второго стента в периферический участок того же сосуда. В противоположность металлическому стенту, саморассасывающийся стент может не потерять своей полезности в сосуде. Более того, саморассасывающийся стент может быть использован для доставки большей дозы лекарственного средства, лекарство и/или биологический агент могут быть в составе оболочки стента и также введены в само устройство. Также такой стент может доставлять различные лекарственные средства и/или биологические агенты одновременно или в различное время их жизненного цикла для лечения специфических аспектов или явлений сосудистого заболевания. Дополнительно, саморассасывающийся стент может также позволить повторение лечения того же самого участка кровеносного сосуда.

Патент США №6475477 («'477 патент») раскрывает медицинские устройства, образованные из рентгеноконтрастных саморассасывающихся полимеров с гидролитически нестабильными основными цепями полимера и подвешенными свободными карбоксильными группами, которые улучшают разрушение и рассасывание полимера; патент приведен здесь для ссылки во всей его целостности. Многие из раскрытых полимеров являются далеко не идеальными для использования в стентах, полимеры со свободными карбоксильными группами получают из мономеров с бензил-защищенными свободными кислотными фрагментами, которые селективно удаляют из полимера путем гидрогенолиза в присутствии палладиевого катализатора и водорода. В то время как такой метод является эффективным для удаления бензил-защищенных групп с небольшим расщеплением или вообще без расщепления полимерной основной цепи, палладиевый катализатор, используемый здесь, относительно дорог, и следы палладия трудно удалить из полимерного продукта.

Некоторые из упомянутых недостатков патента '477 исследованы в Патентной заявке №11/176638, поданной 7 июля 2005, и 10/952274, поданной 27 сентября 2004, обе из которых приведены здесь для ссылки во всей их целостности. Однако там остается необходимость в дополнительных рентгеноконтрастных саморассасывающихся полимерных формах, которые обеспечивают преимущественные физико-химические свойства, приспособленные для использования при получении различных имплантируемых медицинских устройств. Ссылка: Hutmacher DW, Sittinger M, Risbud MV. Scaffold-based tissue engineering: rationale for computer-aided design and solid free-form fabrication systems (Каркасный инжиниринг ткани: основная причина для автоматизированного проектирования и твердого технологического оборудования произвольной формы). Trends Biotechnol. 2004 июль; 22(7):354-62.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ.

С целью подведения итогов изобретения некоторые аспекты, положительные эффекты и новые признаки изобретения были описаны здесь выше. Конечно, понятно, что не обязательно все такие признаки могут быть улучшены в соответствии с любым конкретным вариантом осуществления изобретения. Причем изобретение может быть реализовано или осуществлено способом, который улучшает или оптимизирует одно преимущество или группу преимуществ, как раскрывается или предлагается здесь, без необходимого улучшения других положительных факторов, как может быть раскрыто или предложено здесь. Изобретение раскрывает рентгеноконтрастный по своей природе биосовместимый, саморассасывающийся полимер, где этот полимер содержит одно или более повторяющихся звеньев формулы (I):

где X¹ и X² каждый независимо выбран из группы, состоящей из Br и I;

у1 и у2 каждый независимо представляет собой ноль или целое число в диапазоне от 1 до 4, при условии, что сумма у1 и у2 равна, по крайней мере, одному;

R¹ представляет собой

R¹³ и R¹⁴ каждый независимо выбирают из группы, состоящей из -СН=СН-, -(СН₂)_с-, -(CHJ¹)-, -CHJ²-CHJ³-, -CH=CH-(CHJ¹)- и -(CH₂)_c-(CHJ¹)-;

с представляет собой ноль или целое число в диапазоне от 1 до 8;

J¹, J² и J³ каждый независимо выбирают из группы, состоящей из Н, Br, I, - NH-Q² и -C(=Z⁸)-OQ³;

Q¹, Q² и Q³ каждый независимо представляет собой Н или некристаллизующуюся группу, содержащую от 1 до приблизительно 30 атомов углерода;

Z⁷ и Z⁸ каждый независимо представляет собой О или S;

А¹ выбирают из группы, состоящей из

, и ;

R⁵ выбирают из группы, состоящей из Н, С₁-С₃₀ алкила и C₁-С₃₀ гетероалкила.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения X¹, Х², у1 и у2 выбирают так, чтобы X¹ и X² присутствовали в количестве, которое является эффективным для обнаружения рентгеноконтрастности полимера.

В одном варианте осуществления изобретения полимер содержит повторяющиеся звенья формулы (I), R¹ в формуле (I) представляет собой:

где R³ представляет Н или некристаллизующийся C₁-C₂₉ углеводород;

Z¹ и Z² каждый независимо представляют собой О или S и

m представляет собой целое число в диапазоне от 1 до 8.

В другом варианте осуществления изобретения полимер содержит повторяющееся звено формулы (I), R¹ в формуле (I) представляет собой:

где R³ представляет Н или некристаллизующийся C₁-C₂₉ углеводород;

Z¹ и Z² каждый независимо представляют собой О или S и

j и m каждый независимо представляет собой целое число в диапазоне от 1 до 8.

В другом варианте осуществления изобретения полимер содержит повторяющееся звено формулы (I), R¹ в формуле (I) представляет собой:

где R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой Н или некристаллизующийся C₁-C₂₉ углеводород;

Z¹, Z² и Z³ каждый независимо представляют собой О или S и

j и m каждый независимо представляет собой целое число в диапазоне от 1 до 8.

Другой вариант осуществления изобретения обеспечивает медицинское устройство, которое содержит рентгеноконтрастный по своей природе, биосовместимый, саморассасывающийся полимер, где полимер содержит, в свою очередь, одно или более повторяющихся звеньев формулы (I), как описано выше. В предпочтительном варианте осуществления изобретения медицинское устройство содержит стент. Другой вариант осуществления изобретения раскрывает систему для лечения участка сосуда, содержащую такой стент и катетер, имеющий средства для развертывания, где указанный катетер приспособлен для доставки стента к указанному участку, и указанные средства развертки приспособлены для развертывания стента. Другой вариант осуществления изобретения раскрывает способ для повторного лечения полости тела, включающий развертывание такого стента вдоль участка в кровеносном сосуде, где такой стент находится в течение некоторого периода времени; и спустя какое-то время развертывание второго стента вдоль приблизительно того же участка в кровеносном сосуде, так что кровеносный сосуд повторно подвергается лечению.

Другой вариант осуществления изобретения раскрывает рентгеноконтрастный по своей природе, биосовместимый, саморассасывающийся полимер, где этот полимер содержит одно или более повторяющихся звеньев формулы (I), как определено выше, и также содержит одно или более повторяющихся звеньев формулы (II):

где В представляет собой -O-(CHR⁶)_p-O)_q-;

R⁶ представляет собой Н или C₁-С₃ алкил;

р и q являются каждый индивидуально целым числом из диапазона от 1 до 100;

А выбирают из группы, состоящей из

, , , и ;

где R⁷ представляет собой Н или C₁-С₃₀ углеводород и R¹¹ выбирают из группы, состоящей из C₁-С₃₀ алкила, С₁-С₃₀ гетероалкила, C₅-С₃₀ арила, С₆-С₃₀ алкиларила и С₂-С₃₀ гетероарила. Другой вариант осуществления изобретения раскрывает медицинское устройство, которое содержит такой полимер. В одном варианте осуществления изобретения, В представляет собой звенья алифатического линейного или разветвленного диола или поли(алкиленгликоля). Другой вариант осуществления изобретения раскрывает рентгеноконтрастный по своей природе, биосовместимый, саморассасывающийся полимер, где этот полимер содержит одно или более повторяющихся звеньев формулы (I) и одно или более повторяющихся звеньев формулы (II), каждый, как определено выше, и также содержит одно или более повторяющихся звеньев формулы (Ia):

где X³ и X⁴ каждый независимо выбран из группы, состоящей из Br и I;

у3 и у4 каждый независимо представляет собой ноль или целое число в диапазоне от 1 до 4;

R² выбирают из группы, состоящей из:

, и

;

R⁸ и R⁹ каждый независимо представляет собой Н или некристаллизующийся С₁-С₃₀ углеводород;

Z⁴, Z⁵ и Z⁶ каждый независимо представляют собой О или S и

а и b каждый независимо представляет собой целое число в диапазоне от 1 до 8;

А выбирают из группы, состоящей из:

, , , и ;

где R¹⁰ выбирают из группы, состоящей из Н или C₁-С₃₀ алкила, C₁-С₃₀ гетероалкила, и где R¹² выбирают из группы, состоящей из C₁-С₃₀ алкила, C₁-С₃₀ гетероалкила, C₅-С₃₀ арила, С₆-С₃₀ алкиларила и C₂-С₃₀ гетероарила. Другой вариант осуществления изобретения раскрывает медицинское устройство, которое содержит такой полимер.

В некоторых вариантах осуществления изобретения полимер может содержать одно или более повторяющихся звеньев формулы (I), (Ia) и/или (II). Например, другой вариант осуществления раскрывает рентгеноконтрастный по своей природе, биосовместимый, саморассасывающийся полимер, где этот полимер содержит одно или более повторяющихся звеньев формулы (III):

где X¹, X², X³, X⁴, у1, у2, у3, у4, R¹, R², А¹, А², А³ и В являются такими, как определены выше, и где f и g могут каждый независимо изменяться от 0 до 1, например, в виде составляемых/осуществляемых требований, при условии, что сумма f и g меньше 1. Другой вариант осуществления изобретения раскрывает медицинское устройство, которое содержит такой полимер.

В предпочтительных вариантах осуществления медицинских устройств, описанных выше, устройство представляет собой стент. В вариантах стент также включает конфигурации, выбранные из группы, состоящей из листового стента, плетеного стента, саморасширяющегося стента, проволочного стента, деформируемого стента и шарнирного стента. В другом варианте стент включает, по крайней мере, два в основном недеформируемых элемента, расположенных с образованием трубчатого элемента, эти недеформируемые элементы являются подвижными и/или свободно вращающимися и взаимосвязанными для допущения возможности трубчатому элементу расширяться от сжатого до расширенного состояния.

В другом варианте стент также содержит трубчатый элемент, содержащий ряд подвижно соединенных радиальных элементов и блокирующий механизм, предназначенный для одностороннего движения радиальных элементов, так что указанный трубчатый элемент приспособлен расширяться от первого сжатого диаметра до второго расширенного диаметра с минимальной отдачей.

В предпочтительных вариантах осуществления медицинского устройства группы X¹ и X² в полимере являются иодом.

В предпочтительных вариантах осуществления медицинское устройство также содержит эффективное количество терапевтического агента. Предпочтительно количество является достаточным для ингибирования рестеноза, тромбоза, образования бляшек, разрыва бляшек и воспаления, снижения холестерина и/или ускорения заживления.

В другом варианте осуществления медицинского устройства полимер образует оболочку, по крайней мере, на части медицинского устройства.

Другой вариант осуществления раскрывает систему для лечения участка внутри сосуда. Система включает в себя катетер, имеющий средства развертывания, и стент, как описано выше, содержащий рентгеноконтрастный, биосовместимый, саморассасывающийся полимер, где катетер приспособлен для доставки стента к участку и средства развертывания предназначены для развертывания стента. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления изобретения катетер выбирают из группы, состоящей из проволочного катетера, коаксиального быстро обменивающегося катетера и многообменного катетера доставки.

Другой вариант осуществления изобретения раскрывает способ для повторного лечения полости тела. Способ включает стадии: развертывания первого стента вдоль участка в кровеносном сосуде, где первый стент содержит вышеописанный рентгеноконтрастный, биосовместимый, саморассасывающийся полимер и где первый стент находится в сосуде в течение некоторого периода времени; и спустя какое-то время происходит развертывание второго стента, саморассасывающего, или металлического, или другого вдоль приблизительно того же участка в кровеносном сосуде, так что кровеносный сосуд повторно подвергается лечению.

В других аспектах изобретения полимер содержит основную цепь, которая не является природной. Альтернативно и/или дополнительно полимер может содержать основную цепь, содержащую, по крайней мере, одно аминокислотное производное.

В предпочтительных вариантах осуществления изобретения медицинское устройство предназначено для размещения в участке сосудистой, костно-мышечной/ортопедической, нервной, респираторной, репродуктивной, мочевой, пищеварительной, эндокринной, кроветворной и/или покровной системы. В одном варианте осуществления изобретения медицинское устройство приспособлено для размещения в репродуктивной системе для применения, отличного от лечения фибромы матки.

В другом варианте осуществления медицинское устройство имеет не галогенированную оболочку.

Вышеупомянутые и другие объекты, признаки и преимущества настоящего изобретения легко очевидны из детального описания предпочтительных вариантов, представленных ниже.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ.

Чертеж представляет собой детальный вид шарнирной стентовой конфигурации в соответствии с одним предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения, содержащего меняющиеся зубчики, которые отклоняются вниз для обеспечения стента, расширяющегося в одном направлении.

ДЕТАЛЬНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ.

Для соответствия важным потребностям в отношении развития саморассасывающихся, рентгеноконтрастных стентов изобретатели разработали некоторые полимерные материалы, которые содержат повторяющееся звено формулы (I). Предпочтительные полимеры содержат повторяющееся звено формулы (I), включающее комбинации производных структурных элементов, выбранных из дикарбоновых кислот, галогенированных (например, иодированных или бромированных) производных дезаминотирозил-тирозина и поли(алкилен гликолей), которые обладают желательными физико-механическими и физико-химическими свойствами, которые являются устойчивыми при их использовании в создании медицинских устройств, таких как стенты. Например, стенты, описанные в соответствии с предпочтительными вариантами осуществления настоящего изобретения: (а) являются достаточно рентгеноконтрастными для того, чтобы быть видимыми при обычной рентгеновской флуороскопии; (b) являются достаточно прочными для поддержания на соответствующем с медицинской точки зрения уровне радиального сжатия в артерии или окружающей ткани; и/или (с) имеют желательную степень рассасывания, которая может быть приспособлена для вычисления необходимого диапазона применений, требующих присутствия стентов в течение различных отрезков времени или для элюирования лекарственных средств.

Хотя изобретатели не хотят быть привязанными к какой-либо конкретной теории воздействия, они считают, что полезная комбинация свойств, связанных с медицинскими устройствами по настоящему изобретению, может быть отнесена, по крайне мере, частично к некоторым характеристикам полимеров формулы (I), из которых эти устройства выполнены. Понятно, что полимеры, описанные здесь, могут быть использованы в соответствии с предпочтительными аспектами изобретения в качестве однородных полимеров, в виде сополимеров и/или смеси полимеров. Соответствующим образом применяемая здесь отсылка к полимеру формулы (I) является отсылкой к полимеру, который содержит повторяющееся звено формулы (I), которое может быть гомополимером, сополимером или смесью.

Саморассасывающиеся, рентгеноконтрастные по своей природе стенты, раскрываемые в соответствии с предпочтительными вариантами осуществления изобретения, могут быть использованы, например, для временной обработки кровеносных сосудов, как при традиционном применении, которое обычно включает доставку через катетер.

Заявитель раскрывает, что биосовместимый, саморассасывающийся рентгеноконтрастный по своей природе полимерный класс может быть получен из широкого класса арилсодержащих биосовместимых, саморассасывающихся полимеров. Например, для всех из биосовместимых, саморассасывающихся полимеров, представленных в таблице ниже, рентгеноконтрастные атомы могут быть введены в ароматическое кольцо путем галогенирования, в частности бромирования и иодирования, с помощью хорошо известных техник, которые могут быть легко осуществлены специалистами в области техники без длительного экспериментирования, в свете данных, приведенных здесь. Патент США №6475477 раскрывает широкий класс рентгеноконтрастных по своей природе, биосовместимых, саморассасывающихся полимеров, выполненных этим способом. Рентгеноконтрастность возможно придать другим полимерам из Таблицы 1 подобным образом, например галогенированием мономеров, из которых получают полимеры, и/или галогенированием самих полимеров. Полное описание каждого патента из списка в Таблице 1 приведено здесь для ссылки и, в частности, с целью описания способа, с помощью которого различные полимеры могут быть получены.

ТАБЛИЦА 1
Патент США	Название патента	Что раскрывает
4863735	Поддающаяся биологическому разложению полимерная система доставки лекарственных средств с адъювантной активностью.	Синтез поли(иминокарбонатов)
4980449	Синтез полииминокарбонатов	Синтез полииминокарбонатов
6238687	Поддающиеся биологическому разложению полимеры, композиции, изделия и способы их создания и использования.	Процесс получения фосфор- и дезаминотирозил-L-тирозиновых связей в полимерной основной цепи.
5912225	Поддающиеся биологическому разложению поли(фосфоэфиркодезаминотирозил-L-тирозиновый эфир) соединения, изделия и способы их получения и использования.	Процесс получения полимеров, содержащих фосфор- и дезаминотирозил-L-тирозиновые связи.
4638045	Непептидные полиаминокислотные легко биоразрушающиеся полимеры.	Полимеры с различными повторяющимися звеньями из двух или трех аминокислот.

Например, предпочтительный вариант осуществления изобретения раскрывает рентгеноконтрастный по своей природе биосовместимый, саморассасывающийся полимер, где этот полимер содержит одно или более повторяющихся звеньев формулы (I):

где Х¹ и Х² каждый независимо выбран из группы, состоящей из Br и I;

у1 и у2 каждый независимо представляет собой ноль или целое число в диапазоне от 1 до 4 при условии, что сумма у1 и у2 равна, по крайней мере, одному;

R¹ представляет собой

R¹³ и R¹⁴ каждый независимо выбирают из группы, состоящей из -СН=СН-, -(СН₂)_с-, -(CHJ¹)-, -CHJ²-CHJ³-, -CH=CH-(CHJ¹)- и -(CH₂)_с-(CHJ¹)-;

с представляет собой ноль или целое число в диапазоне от 1 до 8;

J¹, J² и J³ каждый независимо выбирают из группы, состоящей из Н, Br, I, - NH-Q² и -C(=Z⁸)-OQ³;

Q¹, Q² и Q³ каждый независимо представляет собой Н или некристаллизующуюся группу, содержащую от 1 до приблизительно 30 атомов углерода;

Z⁷ и Z⁸ каждый независимо представляет собой О или S;

А¹ выбирают из группы, состоящей из

, и ;

R⁵ выбирают из группы, состоящей из Н, C₁-С₃₀ алкила и C₁-С₃₀ гетероалкила. В предпочтительном варианте осуществления изобретения X¹, X², у1 и у2 выбирают так, чтобы X¹ и X² присутствовали в количестве, которое является эффективным для обнаружения рентгеноконтрастности полимера.

В различных вариантах осуществления изобретения R¹ выбирают из группы, состоящей из:

, и

где R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой Н или некристаллизующийся C₁-С₃₀ углеводород;

Z¹, Z² и Z³ каждый независимо представляют собой О или S и

j и m каждый независимо представляет собой целое число в диапазоне от 1 до 8.

Другой вариант осуществления изобретения раскрывает рентгеноконтрастный по своей природе, биосовместимый, саморассасывающийся полимер, где этот полимер содержит одно или более повторяющихся звеньев формулы (I), как определено выше, и также содержит одно или более повторяющихся звеньев формулы (II):

где В представляет собой -O-(CHR⁶)_p-O)_q-;

R⁶ представляет собой Н или C₁-С₃ алкил;

р и q являются каждый индивидуально целым числом из диапазона от 1 до 100;

А² выбирают из группы, состоящей из

, , , и ;

где R⁷ представляет собой Н или C₁-С₃₀ углеводород и R¹¹ выбирают из группы, состоящей из C₁-С₃₀ алкила, C₁-С₃₀ гетероалкила, C₅-С₃₀ арила, С₆-С₃₀ алкиларила и С₂-С₃₀ гетероарила. Другой вариант осуществления изобретения раскрывает медицинское устройство, которое содержит такой полимер. В одном варианте осуществления изобретения В представляет собой звенья алифатического линейного или разветвленного диола или поли(алкиленгликоля).

Другой вариант осуществления изобретения раскрывает рентгеноконтрастный по своей природе, биосовместимый, саморассасывающийся полимер, где этот полимер содержит одно или более повторяющихся звеньев формулы (I) и одно или более повторяющихся звеньев формулы (II), каждый как определено выше, и также содержит одно или более повторяющихся звеньев формулы (Ia):

где X³ и X⁴ каждый независимо выбран из группы, состоящей из Br и I;

у3 и у4 каждый независимо представляет собой ноль или целое число в диапазоне от 1 до 4;

R² выбирают из группы, состоящей из:

, и

;

R⁸ и R⁹ каждый независимо представляет собой Н или некристаллизующийся C₁-С₃₀ углеводород;

Z⁴, Z³ и Z⁶ каждый независимо представляют собой О или S и

а и b каждый независимо представляет собой целое число в диапазоне от 1 до 8;

А³ выбирают из группы, состоящей из:

, , , и ;

где R¹⁰ выбирают из группы, состоящей из Н или C₁-С₃₀ алкила, C₁-С₃₀ гетероалкила, и

где R¹² выбирают из группы, состоящей из C₁-С₃₀ алкила, C₁-С₃₀ гетероалкила, C₅-С₃₀ арила, С₆-С₃₀ алкиларила и С₂-С₃₀ гетероарила. Другой вариант осуществления изобретения раскрывает медицинское устройство, которое содержит такой полимер.

Некоторые галогенированные композиционные варианты вышеописанных полимеров из Таблицы 1 могут быть представлены формулой (I), также другими формулами, представленными здесь. Необходимо отметить, что композиционный диапазон, описанный здесь для полимеров, содержащих повторяющиеся звенья формулы (I), выходит за пределы полимеров, описанных в Таблице 1. Соответствующим образом некоторые предпочтительные примеры рентгеноконтрастных по своей природе, биосовместимых, саморассасывающихся полимеров включают полимеры, содержащие повторяющиеся звенья, представленные формулой (I), включая полимеры, которые также содержат повторяющиеся звенья формулы (Ia) и/или формулы (II).

Например, в соответствии с одним предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения описывается медицинское устройство, содержащее рентгеноконтрастный по своей природе, биосовместимый, саморассасывающийся полимер, включая их гомогенные полимеры, сополимеры и смеси, где полимер содержит одно или более повторяющихся звеньев формулы (III):

где Х¹, Х², Х³ и Х⁴ каждый независимо представляет собой Br и I;

у1, у2, у3 и у4 каждый независимо представляет собой 0,1, 2, 3 или 4;

где f и g могут изменяться от 0 до 1 при условии, что сумма f и g меньше 1;

R¹ и R² независимо представляют:

или или

где R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой Н или некристаллизующийся C₁-С₃₀ углеводород;

где j и m каждый независимо представляет собой целое число в диапазоне от 1 до 8;

Z¹, Z² и Z³ каждый независимо представляют собой О или S

и где А¹ выбирают из группы, состоящей из

, и ;

где R⁵ представляет собой H, C₁-С₃₀ углеводород;

где А² и А³ каждый независимо выбирают из группы, состоящей из

, , , и ;

где R⁷ представляет собой H или C₁-С₃₀ углеводород и R¹¹ выбирают из группы, состоящей из C₁-С₃₀ алкила, C₁-С₃₀ гетероалкила, С₅-С₃₀ арила, С₆-С₃₀ алкиларила и С₂-С₃₀ гетероарила;

где В представляет собой -O-(CHR⁶)_p-O)_q-;

где R⁶ представляет собой Н или C₁-С₃ алкил;

где р и q являются каждый индивидуально целым числом из диапазона от 1 до 100;

Предпочтительно X¹, X², X³, X⁴, у1, у2, у3, у4 выбирают так, что X¹, X², X³, X⁴ присутствуют в количестве, которое является эффективным для обнаружения рентгеноконтрастности полимера. Например, в одном варианте осуществления изобретения сумма у1, у2, у3, у4 равна, по крайней мере, одному. В другом варианте осуществления изобретения В представляет собой звено алифатического линейного или разветвленного диола или поли(алкиленгликоля). Считают, что повторяющее звено формулы (III) содержит повторяющиеся звенья формулы (I), (II) и (Ia), как описано выше. Причем полимер, который содержит повторяющее звено формулы (III), является примером полимера, который содержит повторяющее звено формулы (I).

Галогенирование ароматических колец может быть осуществлено, как описано в примерах ниже, и с помощью обычных методов, детально описанных в патенте США №6475477; приведенного здесь для ссылки во всей своей целостности и, в частности, с целью описания способов галогенирования мономеров. Предпочтительные полимеры являются достаточно галогенированными для обнаружения рентгеноконтрастности полимеров, например у1 и у2 в формуле (I) может независимо быть равен =0, 1, 2, 3 или 4. Галогенирование ароматических колец является предпочтительным. В одном варианте осуществления изобретения сумма у1 и у2 равна, по крайней мере, 1. Различные другие группы в полимере также могут быть галогенированы.

В широком классе галогенированных полимеров, содержащих повторяющиеся звенья, представленные формулой (I), полимеры, имеющие R¹ и А¹ группы, указанные в Таблице 2, являются предпочтительными:

ТАБЛИЦА 2
No.	R1	A1
1
2
3
4
5
6
7
8
9

В соответствии с одним аспектом настоящего изобрете