Адсорбент для перорального введения и средство для лечения или профилактики заболевания почек или печени

Адсорбент для перорального введения и средство для лечения или профилактики заболевания почек или печени

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Техническая область

Настоящее изобретение относится к адсорбенту для перорального введения, содержащему сферический активированный уголь с маленьким средним диаметром частиц и низкой объемной (насыпной) плотностью. Кроме того, настоящее изобретение относится к средству для лечения или профилактики заболевания почек или печени, содержащему адсорбент для перорального введения в качестве действующего компонента.

Адсорбент для перорального введения по настоящему изобретению демонстрирует высокую адсорбционную емкость по индолу, являющемуся предшественником индоксилсерной кислоты, привлекающей внимание в качестве вредного токсина в организме, и, следовательно, в течение периода нахождения в организме от перорального введения до выведения может адсорбировать множество токсинов за установленный период времени, в течение которого необходимо адсорбировать токсины.

Предшествующий уровень техники

У пациентов, страдающих от недостатка функционирования почек или функционирования печени, вредные токсические вещества накапливаются или образуются в органах, таких как кровь, с прогрессированием нарушения функций органов, и, таким образом, возникает энцефалопатия, например расстройство сознания или уремия. Ежегодно происходит рост количества таких пациентов, и, следовательно, разработка замещающего органы устройства или лекарственного средства, выполняющих вместо таких поврежденных органов функцию удаления токсических веществ из органов, представляет собой серьезную проблему. Преобладающим является способ удаления токсических веществ посредством гемодиализа в качестве искусственной почки. Однако для искусственной почки, основанной на гемодиализе, необходимо специальное устройство, и, таким образом, с точки зрения безопасной работы необходим специалист. Кроме того, из организма пациента необходимо забирать кровь, и, таким образом, существуют неудобства в том, что пациенты должны нести высокую физическую, психологическую и экономическую нагрузку. Следовательно, гемодиализ не является удовлетворительным.

В качестве средств исправления указанных выше недостатков был разработан и использован пероральный адсорбент, который можно вводить перорально и который может лечить нарушение почечной и печеночной функций [патентная ссылка № 1]. Адсорбент, описанный в патентной ссылке № 1, содержит пористое сферическое углеродистое вещество с модифицированной поверхностью, имеющее особые функциональные группы, т.е. сферический активированный уголь с модифицированной поверхностью, с высоким коэффициентом безопасности, стабильное в организме и обладающее эффективной селективной адсорбционной емкостью; т.е. высокой адсорбционной емкостью для вредных веществ в присутствии желчной кислоты в кишечнике и низкой адсорбционной емкостью для полезных веществ, таких как пищеварительные ферменты в кишечнике. По этим причинам пероральный адсорбент широко и клинически применяют для пациентов, страдающих от нарушения функции печени или почек, в качестве адсорбента с малым количеством побочных эффектов, таких как запор. Указанный выше адсорбент, описанный в патентной ссылке № 1, получали, формируя сферический активированный уголь из пековой смолы, такой как остатки перегонки нефти, в качестве источника углерода, а затем проводя окислительную обработку и восстановительную обработку.

Кроме того, известен адсорбент для перорального введения, обеспечивающий увеличение указанной выше эффективной селективной адсорбционной емкости, т.е. высокой адсорбционной емкости для вредных веществ и низкой адсорбционной емкости для полезных веществ в кишечнике (патентная ссылка № 2). Адсорбент для перорального введения, описанный в патентной ссылке № 2, основан на открытии того, что в пределах особого диапазона объема пор, т.е. когда объем пор с диаметром пор от 20 до 15000 нм составляет не менее чем от 0,04 мл/г до менее чем 0,1 мл/г, указанная выше селективная адсорбционная емкость увеличивается. Адсорбент для перорального введения очень эффективен при лечении заболеваний, где желательна существенная адсорбция токсинов и уменьшенная адсорбция полезных веществ в кишечнике.

Кроме того, известен медицинский адсорбент, состоящий из активированного угля с удельной площадью поверхности от 500 до 2000 м²/г, объемом пор от 0,2 до 1,0 мл/г и объемной плотностью от 0,5 до 0,75 г/мл и получаемый карбонизацией и активацией сферической фенольной смолы (патентная ссылка № 3). В патентной ссылке № 3 указано, что описанный в этом документе медицинский адсорбент состоит из активированного угля с контролируемыми свойствами удельной площади поверхности, объема пор, среднего диаметра пор, размера частиц и количества оксидов на поверхности, и, таким образом, он может селективно адсорбировать ионные органические соединения при подавлении адсорбции необходимых организму полимеров, таких как полисахариды или ферменты.

Известно, что у пациента, страдающего хронической почечной недостаточностью, концентрация индоксилсерной кислоты в сыворотке может быть приблизительно в 60 раз выше, чем концентрация у здорового индивидуума, и что концентрацию индоксилсерной кислоты в сыворотке можно уменьшить и, следовательно, прогрессирование хронической почечной недостаточности можно задержать введением перорального адсорбента, описанного в указанной выше патентной ссылке № 1 (непатентные ссылки № 1 и 2). Механизм, посредством которого концентрация индоксилсерной кислоты увеличивается у пациента, страдающего хронической почечной недостаточностью, предполагают таким, как указано далее. Т.е. часть триптофана, происходящая из белков, метаболизируется в индол при посредстве Escherichia coli или т.п. в кишечном тракте. Индол всасывается и в печени конвертируется конъюгацией с сульфатом в индоксилсерную кислоту. Полученная индоксилсерная кислота экскретируется у здорового индивидуума из почек. Однако у пациента, страдающего хронической почечной недостаточностью, экскреторный путь ингибирован, и, следовательно, индоксилсерная кислота накапливается в крови.

[Патентная ссылка № 1]

Japanese Examined Patent Publication (Kokoku) No. 62-11611

[Патентная ссылка № 2]

Japanese Patent No. 3522708 (Japanese Unexamined Patent Publication (Kokai) No. 2002-308785)

[Патентная ссылка № 3]

Japanese Unexamined Patent Publication (Kokai) No. 2004-244414

[Непатентная ссылка № 1]

Nichijinkaishi (The Japanese journal of nephrology), vol. 32, No. 6, 1990, p.65-71

[Непатентная ссылка № 2]

Rinsho-Toseki (The Japanese Journal of Clinical Dialysis), vol. 14, No. 4, 1998, p.433-438

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Решаемые изобретением задачи

Указанная выше селективная адсорбционная емкость является очень важным свойством перорального адсорбента, состоящего из сферического активированного угля. С другой стороны, также очень важно адсорбировать и удалять из организма максимально возможное количество токсинов и как можно быстрее. В основном, пероральный адсорбент обладает периодом нахождения в верхней части тонкого кишечника приблизительно от 3 до 5 часов. Таким образом, является желательным сферический активированный уголь, обладающий высокой адсорбирующей способностью в течение периода длительностью приблизительно 3 часа после вступления в контакт с токсинами и высокой исходной адсорбционной емкостью.

Однако, как показано в примерах ниже, пероральные адсорбенты, описанные в патентных ссылках № 1 и № 2, не обладают высокой адсорбирующей способностью в течение приблизительно 3 часов после контакта с токсинами и транспортируются в нижнюю часть тонкого кишечника и в толстый кишечник, а затем выводятся из организма, хотя адсорбционная емкость не полностью исчерпана, а сохраняется достаточная адсорбционная емкость.

Поэтому авторы настоящего изобретения провели интенсивное исследование для разработки перорального адсорбента с высокой адсорбционной емкостью, т.е. перорального адсорбента, способного к адсорбции и удалению большого количества токсинов и с высокой исходной степенью адсорбции, и обнаружили, что пероральный адсорбент с высокой адсорбционной емкостью и высокой исходной степенью адсорбции можно получить при определенном среднем диаметре частиц, а именно при малом среднем диаметре частиц, отличающемся от диаметра обычных известных пероральных адсорбентов, описанных в патентных ссылках № 1 и № 2. Кроме того, неожиданно было обнаружено, что сферический активированный уголь обладает вышеупомянутыми отличными свойствами до применения конкретных функциональных групп. Активированный уголь, созданный авторами изобретения, может адсорбировать большое количество токсинов, в частности индола, приблизительно в течение 3 часов во время периода нахождения в верхней части тонкого кишечника, и, следовательно, становится возможным уменьшить дозу.

Кроме того, авторы настоящего изобретения обнаружили, что как раз в указанном выше диапазоне среднего диаметра частиц, найденном авторами настоящего изобретения, т.е. в указанном выше диапазоне малого среднего диаметра частиц, адсорбированное количество триптофана или триптамина с молекулярной массой, большей, чем молекулярная масса индола, заметно увеличивается в диапазоне объемной плотности (т.е. диапазон низкой объемной плотности), отличающемся от такового для активированного угля, описанного в патентной ссылке № 3.

Настоящее изобретение основано на указанных выше открытиях.

Средства решения задач

Таким образом, настоящее изобретение относится к адсорбенту для перорального введения, содержащему сферический активированный уголь, где средний диаметр частиц составляет от 50 до 200 мкм, удельная площадь поверхности, определенная способом BET, составляет 700 м²/г или более, а объемная плотность составляет менее 0,54 г/мл.

Кроме того, настоящее изобретение относится к средству для лечения или профилактики заболевания почек или печени, содержащему в качестве действующего компонента адсорбент для перорального введения.

Эффекты изобретения

Адсорбент для перорального введения по настоящему изобретению обладает высокой адсорбционной емкостью и, таким образом, высокой исходной адсорбционной емкостью. Следовательно, пероральный адсорбент по настоящему изобретению может очень быстро адсорбировать вредные токсины организма в течение общего периода нахождения в верхней части тонкого кишечника и является эффективным в качестве средства для лечения или профилактики заболевания почек или печени. Кроме того, можно уменьшить дозу по сравнению с дозой обычного перорального адсорбента.

Кроме того, адсорбент по настоящему изобретению обладает маленьким средним диаметром частиц, и, следовательно, устраняется или уменьшается неприятное ощущение гранул при пероральном приеме, в соответствии с чем адсорбент можно легко вводить. Кроме того, авторы настоящего изобретения проводили хирургию брюшной полости крыс, которым вводили адсорбент по настоящему изобретению, и подтвердили, что прикрепление адсорбента к внутренней поверхности кишечника наблюдается редко и, в некоторых случаях, количество прикрепившихся к внутренней поверхности кишечника адсорбентов становится меньше, чем количество прикрепившихся к внутренней поверхности традиционных адсорбентов с большим средним диаметром частиц, таких как пероральный адсорбент, описанный в патентной ссылке № 1. Т.е. адсорбент по настоящему изобретению по меньшей мере сопоставим с традиционными пероральными адсорбентами в отношении прикрепления к внутренней поверхности кишечника.

Краткое описание чертежей

[Фиг.1]

Фиг.1 представляет собой фотографию на электронном микроскопе сферического активированного угля по настоящему изобретению, полученного в примере 1.

[Фиг.2]

Фиг.2 представляет собой диаграмму, демонстрирующую изменение степеней адсорбции для сферического активированного угля, полученного в примере 1 и сравнительных примерах 1 и 2, при изменении времени встряхивания.

[Фиг.3]

Фиг.3 представляет собой диаграмму, демонстрирующую зависимость между средним диаметром частиц сферического активированного угля и количеством адсорбированного сферическим активированным углем индола.

Лучший способ осуществления изобретения

Сферический активированный уголь, применяемый в качестве адсорбента для перорального введения по настоящему изобретению, означает сферический активированный уголь с немодифицированной поверхностью. Как применяется в данном документе, термин «сферический активированный уголь с немодифицированной поверхностью» означает сферический активированный уголь с общим количеством кислотных групп менее чем 0,30 мэкв/г. С другой стороны, сферический активированный уголь с модифицированной поверхностью означает сферический активированный уголь с общим количеством кислотных групп 0,30 мэкв/г или более. Как указано ниже, сферический активированный уголь с немодифицированной поверхностью представляет собой пористое вещество, полученное, например, термической обработкой углеродистого предшественника и активацией полученного продукта, т.е. активированный уголь без последующей модификации поверхности окислительной обработкой и восстановительной обработкой или активированный уголь, полученный термической обработкой в неокисляющей атмосфере после активирующей обработки, как указано выше. С другой стороны, сферический активированный уголь с модифицированной поверхностью представляет собой пористое вещество, полученное термической обработкой углеродистого предшественника, активацией полученного продукта и последующим осуществлением модификации поверхности окислительной обработкой и восстановительной обработкой. Сферический активированный уголь с модифицированной поверхностью может умеренно взаимодействовать с кислотами и основаниями. Общее количество кислотных групп сферического активированного угля с немодифицированной поверхностью предпочтительно составляет 0,25 мэкв/г или менее, более предпочтительно 0,20 мэкв/г или менее.

Сферический активированный уголь, применяемый в качестве адсорбента для перорального введения по настоящему изобретению, имеет специально определенный диапазон среднего диаметра частиц и специально определенный диапазон объемной плотности, как указано выше. Средний диаметр частиц составляет от 50 до 200 мкм, предпочтительно от 50 до 180 мкм, более предпочтительно от 50 до 150 мкм. Как она применяется в данном документе, формулировка «средний диаметр частиц» (Dv50) означает размер частиц, соответствующий суммарному количеству частиц в 50% на кумулятивной диаграмме размера частиц в расчете на их объем. Объемная плотность составляет менее чем 0,54 г/мл. Верхний предел объемной плотности предпочтительно составляет 0,50 г/мл (т.е. не более чем 0,50 г/мл или менее чем 0,50 г/мл), более предпочтительно 0,49 г/мл. Нижнего предела объемной плотности нет, но предпочтительно он составляет 0,30 г/мл. Как он применяется в данном документе, термин «объемная плотность» (ρ_B) означает значение, полученное делением сухой массы W (г) сферического активированного угля, помещенного в резервуар, на объем V (мл) сферического активированного угля, помещенного в резервуар, и ее можно рассчитать на основании следующего уравнения:

[уравнение 1]

ρ_B (г/мл) = W (г)/V (мл).

Насколько известно авторам настоящего изобретения, сферический активированный уголь со средним диаметром частиц от 50 до 200 мкм неизвестен в области сферического активированного угля, используемого в качестве адсорбента для перорального введения. Например, все средние диаметры частиц пористого сферического углеродистого вещества, конкретно полученного в примерах 1-5 патентной ссылки № 2, составляют 350 мкм. В связи с этим патентная ссылка № 2 в основном описывает пористое сферическое углеродистое вещество с диаметром от 0,01 до 1 мм, т.е. от 10 до 1000 мкм (см., например, п.1 формулы изобретения). Однако диапазон от 0,01 до 1 мм описан как «диаметр», а не как средний диаметр частиц. Кроме того, как указано выше, адсорбенты, конкретно описанные в примерах 1-5 патентной ссылки № 2, представляют собой только пористые сферические углеродистые вещества со средним диаметром частиц 350 мкм, и в патентной ссылке № 2 не описано, что сферический активированный уголь со средним диаметром частиц от 50 до 200 мкм демонстрирует увеличенный объем адсорбции и увеличенную исходную степень адсорбции. В этой связи в сравнительных примерах патентной ссылки № 2 описаны углеродистое вещество со средним диаметром частиц 20 мкм (сравнительный пример 3) и углеродистое вещество со средним диаметром частиц 40 мкм (сравнительный пример 6). Однако углеродистое вещество со средним диаметром частиц 20 мкм (сравнительный пример 3) представляет собой продукт, полученный дроблением пористого сферического углеродистого вещества, полученного в примере 1, в устройстве для дробления, и он не является сферическим. Углеродистое вещество со средним диаметром частиц 40 мкм (сравнительный пример 6) представляет собой порошкообразный активный древесный уголь для медицинского применения.

Кроме того, в патентной ссылке № 1 в основном описано сферическое углеродистое вещество с диаметром от 0,05 до 1 мм, от 50 до 1000 мкм (см., например, п.1 формулы изобретения), и в примерах 1-3 конкретно описаны углеродистые вещества с диаметром частиц от 0,05 до 1 мм или от 0,07 до 1 мм. Однако очевидно, что диаметры частиц в патентной ссылке № 1 не являются средними диаметрами частиц, а по-видимому, являются диапазоном от минимального диаметра частиц до максимального диаметра частиц.

Технология получения пористых сферических углеродистых веществ с различными свойствами, описанная в патентных ссылках № 1 и № 2, была быстро развита. Как показано в примерах, указанных ниже, получение пористых сферических углеродистых веществ с различными желательными свойствами стало проще, например, с применением синтетической смолы в качестве источника углерода. Например, средний диаметр частиц можно контролировать относительно просто. Наоборот, когда в качестве источника углерода используют пековую смолу, в техническом плане получить сферический активированный уголь, например, со средним диаметром частиц от 50 до 200 мкм будет необязательно просто. По меньшей мере, без какой-либо мотивации к получению сферического активированного угля со средним диаметром частиц от 50 до 200 мкм его получение было бы немыслимым. Таким образом, по меньшей мере на момент подачи патентной ссылки № 1 было немыслимо получение сферического активированного угля со средним диаметром частиц от 50 до 200 мкм из пековой смолы.

Как указано выше, сферический активированный уголь, используемый в качестве адсорбента для перорального введения по настоящему изобретению, представляет собой сферический активированный уголь, имеющий средний диаметр частиц в определенном диапазоне (от 50 до 200 мкм). Средний диаметр частиц в настоящем изобретении меньше, чем средний диаметр частиц (350 мкм) пористого сферического углеродистого вещества, конкретно описанного в патентной ссылке № 2. Кроме того, сферический активированный уголь, используемый в качестве адсорбента для перорального введения по настоящему изобретению, характеризуется большей адсорбционной емкостью и прекрасной исходной адсорбционной емкостью по сравнению с традиционным сферическим активированным углем. Однако уменьшение среднего диаметра частиц до такой степени не обеспечивает существенного увеличения удельной площади поверхности (внешняя площадь поверхности). Значительное увеличение адсорбционной емкости сферического активированного угля, применяемого в настоящем изобретении, нельзя объяснить только с точки зрения увеличения удельной площади поверхности, т.е. внешней площади поверхности.

В связи с этим рассчитывали удельные площади поверхности (внешние площади поверхности) 1 г сферического активированного угля со средним диаметром частиц 350 мкм и 1 г сферического активированного угля со средним диаметром частиц 50 мкм. Когда плотность сферического активированного угля представляет собой ρ (г/м³), а диаметр частиц представляет собой d (м), внешнюю площадь поверхности (S) на 1 г сферического активированного угля можно рассчитать по уравнению:

[уравнение 2]

S=32/3ρd.

Когда плотность (ρ) сферического активированного угля составляет 1×10⁶ г/м³ (1 г/см³), а диаметр частиц (d) составляет 350×10^-6 м (350 мкм), внешняя площадь поверхности (S) составляет 0,03 м²/г. Аналогично, когда диаметр частиц (d) составляет 50×10^-6 м (50 мкм), внешняя площадь поверхности (S) составляет 0,21 м²/г. Различие между ними составляет 0,18 м²/г. Удельная площадь поверхности сферического активированного угля по настоящему изобретению составляет 700 м²/г, и, следовательно, увеличение внешней площади поверхности, происходящее вследствие уменьшения диаметра частиц, составляет менее 0,1% всей удельной площади поверхности.

Сферический активированный уголь, используемый в качестве адсорбента для перорального введения по настоящему изобретению, предпочтительно обладает узким распределением частиц по размеру. Например, когда средний по длине диаметр частиц при распределении по количеству составляет D₁(=∑nD/∑n), а средний по массе диаметр частиц при распределении по массе составляет D₄(=∑(nD⁴)/∑(nD³)), отношение (D₄/D₁) сферического активированного угля, используемого в качестве адсорбента для перорального введения по настоящему изобретению, предпочтительно составляет 3 или менее, более предпочтительно 2 или менее, особенно предпочтительно 1,5 или менее. Это означает, что чем ближе указанное отношение (D₄/D₁) к 1, тем уже распределение частиц по размеру. В приведенном выше уравнении D представляет собой характерный диаметр частиц во фракции с измеренными диаметрами частиц, а n представляет собой количество частиц.

Сферический активированный уголь со средним диаметром частиц от 50 до 200 мкм описан в примерах патентной ссылки № 3. Однако в патентной ссылке № 3 средний диаметр частиц в основном определяют как 350 мкм или менее, но не описывают, что особенно благоприятные эффекты можно получить, когда средний диаметр частиц составляет 200 мкм или менее, или что сферический активированный уголь со средним диаметром частиц от 50 до 200 мкм демонстрирует прекрасную исходную адсорбционную емкость. Как указано выше в примерах патентной ссылки № 3, получали только сферический активированный уголь со средним диаметром частиц от 60 до 117 мкм. Кроме того, диапазон объемной плотности сферического активированного угля, конкретно полученного в примерах патентной ссылки № 3, составляет от 0,54 до 0,61 г/мл. Кроме того, в патентной ссылке № 3 однозначно указано, что, когда объемная плотность (плотность упаковки) составляет 0,5 г/мл или менее, диаметры пор активированного угля становятся больше, могут адсорбироваться высокомолекулярные соединения, например белки (ферменты), такие как трипсин, или полисахариды, такие как пуллулан, и, таким образом, доза становится большей, что неблагоприятно. Таким образом, в патентной ссылке № 3 не описан сферический активированный уголь с объемной плотностью менее чем 0,54 г/мл, или по меньшей мере не описан сферический активированный уголь с объемной плотностью 0,50 г/мл или менее или менее чем 0,50г/мл.

Объемная плотность представляет собой хороший показатель, демонстрирующий степень активации для сферического активированного угля с модифицированной поверхностью или сферического активированного угля. Это означает, что чем меньше объемная плотность, тем в большей степени произошла активация. В процессе получения сферического активированного угля с модифицированной поверхностью или сферического активированного угля с применением пара, как указано ниже, на начальной стадии активации формируются относительно небольшие поры, а затем, по мере прохождения активации, размер пор увеличивается, и, таким образом, объемная плотность уменьшается.

Причина того, что адсорбент для перорального введения по настоящему изобретению проявляет превосходные эффекты, как указано выше, в настоящее время еще не выяснена, но можно предположить следующее. Однако настоящее изобретение не ограничено приведенным ниже предположением.

Белки и аминокислоты потребляются индивидуумом как необходимые питательные вещества. Однако потребленное количество значительно превосходит количество, требуемое для роста и поддержания конституциональных компонентов организма, и в результате потребленные соединения азота разрушаются и удаляются из организма. Если печеночная функция или почечная функция повреждена, соединения азота недостаточным образом метаболизируются и элиминируются и, следовательно, накапливаются в организме и становятся уремическими веществами. Таким образом, предпочтительно, чтобы адсорбент обладал свойствами адсорбировать различные молекулы в широком спектре молекулярных масс от нескольких десятков до нескольких сотен так, чтобы увеличилась адсорбционная емкость перорального адсорбента для адсорбции уремических веществ. Адсорбент для перорального введения по настоящему изобретению обладает малым диаметром частиц и увеличенной внешней площадью поверхности, за счет чего увеличена область, где уремические молекулы вступают в контакт с адсорбентом для перорального введения. Кроме того, адсорбент для перорального введения по настоящему изобретению обладает малым диаметром частиц, и, следовательно, когда уремические вещества диффундируют в частицу пероральных адсорбентов, средняя длина свободного пробега укорачивается, посредством чего увеличивается степень адсорбции. Так как объемная плотность низка и размер пор увеличен, могут адсорбироваться относительно большие молекулы. Таким образом, могут адсорбироваться соединения в широком спектре молекулярных масс.

Источник углерода для сферического активированного угля, используемого в качестве адсорбента для перорального введения по настоящему изобретению, может представлять собой содержащее углерод вещество. Содержащее углерод вещество, которое может быть использовано, представляет собой, например, синтетическую смолу или пековую смолу. В качестве синтетической смолы можно использовать легкоплавкую или тугоплавкую смолу. Как его применяют в данном документе, термин «легкоплавкая смола» означает смолу, из которой активированный уголь получить нельзя, вследствие ее плавления и распада при повышении температуры, если активационную обработку проводить до обработки для придания тугоплавкости. Однако, когда легкоплавкую смолу предварительно обрабатывают для придания тугоплавкости, а затем активируют, из нее можно получать активированный уголь. Наоборот, тугоплавкая смола означает смолу, из которой активированный уголь можно получать осуществлением карбонизации без плавления при повышении температуры, даже если предварительно не проводить обработку для придания тугоплавкости. Обработка для придания тугоплавкости представляет собой, например, окисление, проводимое в диапазоне от 150°C до 400°C в атмосфере, содержащей кислород, как указано ниже.

Типичный пример легкоплавкой смолы представляет собой термопластичную смолу, такую как виниловая смола с перекрестными сшивками. Типичный пример тугоплавкой смолы представляет собой термоотверждающуюся смолу, такую как фенольная смола или фурановая смола. Можно использовать любую известную термопластичную или термоотверждающуюся смолу, из которой образуется сферическая форма. Когда сферический активированный уголь получают из виниловой смолы с перекрестными сшивками, необходима указанная выше обработка для придания тугоплавкости. С другой стороны, когда сферический активированный уголь получают из ионообменной смолы, полученной присоединением к виниловой смоле с перекрестными сшивками функциональных групп, указанная выше обработка для придания тугоплавкости не является обязательной. Предполагают, что смола с перекрестными сшивками модифицируется из легкоплавкой смолы в тугоплавкую смолу за счет обработки, применяемой для введения в нее функциональных групп, и за счет введенных таким образом функциональных групп. Т.е. виниловая смола с перекрестными сшивками принадлежит к легкоплавкой смоле, в смысле данного документа, тогда как ионообменная смола принадлежит к тугоплавкой смоле в смысле данного документа.

В качестве источника углерода в настоящем изобретении предпочтительно используют ионообменную смолу, виниловую смолу с перекрестными сшивками или пековую смолу, а более предпочтительно используют ионообменную смолу или виниловую смолу с перекрестными сшивками.

Когда в качестве источника углерода для получения сферического активированного угля, используемого в качестве адсорбента для перорального введения по настоящему изобретению, используют тугоплавкую смолу, такую как ионообменная смола, можно применять способ, по существу такой же, как традиционный способ получения из пековой смолы. Например, сферическое вещество тугоплавкой смолы исходно активируют при температуре в диапазоне от 700 до 1000°C в газовом потоке, реагирующем с углеродом (например, парогаз или газообразный диоксид углерода), с получением сферического активированного угля. Как он применяется в данном документе, термин «активированный уголь» означает пористый продукт, полученный термической обработкой углеродного предшественника, такого как сферическая тугоплавкая смола, и последующей активацией, а термин «сферический активированный уголь», как он применяется в данном документе, означает активированный уголь со сферической формой и удельной площадью поверхности 100 м²/г или более. В настоящем изобретении применяют сферический активированный уголь с удельной площадью поверхности 700 м²/г или более, более предпочтительно 1300 м²/г или более, особенно предпочтительно 1650 м²/г или более. Средний диаметр частиц сферической тугоплавкой смолы, используемой в качестве исходного вещества, предпочтительно составляет приблизительно от 70 до 500 мкм, более предпочтительно от 10 до 300 мкм.

Когда в качестве источника углерода используют легкоплавкую смолу, такую как виниловая смола с перекрестными сшивками, сферическое вещество легкоплавкой смолы при термической обработке размягчается и изменяется до несферической формы, или частицы при термической обработке сплавляются друг с другом. Размягчение можно подавить окислением при температуре от 150°C до 400°C в атмосфере, содержащей кислород, в качестве обработки для придания тугоплавкости перед активацией, как указано выше.

Кроме того, если при термической обработке сферической легкоплавкой смолы, обработанной для придания тугоплавкости, или сферической тугоплавкой смолы образуется много пиролитических газов или т.п., продукты пиролиза предварительно можно удалять до активации проведением предварительного обжига.

Когда в качестве источника углерода для получения сферического активированного угля, используемого в качестве адсорбента для перорального введения по настоящему изобретению, используют пековую смолу, сферический активированный уголь со средним диаметром частиц от 50 до 200 мкм можно получать следующими ниже способами.

В качестве добавки к пековой смоле, такой как остатки перегонки нефти или каменноугольный пек, добавляют дициклическое или трициклическое ароматическое соединение с температурой кипения 200°C или более или их смесь. Все это нагревают и смешивают, а затем формируют для получения формованной смолы. Размер формованной смолы можно контролировать размером форсунок, применяемых при формовании экструдированием, или условиями дробления формованной смолы. Чем меньше объем формованной смолы, тем меньше будет сферическая смола, которую можно получить, и, следовательно, меньшим будет диаметр частиц сферического активированного угля, который можно получить.

Затем формованную смолу диспергируют и гранулируют в горячей воде при температурах от 50°C до 120°C при перемешивании для получения смолы с микросферической формой. Смолу с микросферической формой охлаждают с получением смолы со сферической формой. Средний диаметр частиц смолы со сферической формой предпочтительно составляет от 60 до 350 мкм, более предпочтительно от 60 до 300 мкм. Кроме того, из смолы со сферической формой экстрагируют и удаляют добавки растворителем с низкой растворимостью для смолы, но высокой растворимостью для добавок, с получением, таким образом, пористой смолы. Пористую смолу окисляют окислителем для получения тугоплавкой пористой смолы. Кроме того, полученную тугоплавкую пористую смолу обрабатывают при температурах от 800 до 1000°C в газовом потоке, реагирующем с углеродом (например, парогаз или газообразный диоксид углерода), с получением сферического активированного угля.

Цель добавления ароматического соединения, как указано выше, состоит в том, что пористую смолу получают экстракцией и удалением добавки из формованной смолы, посредством чего упрощается контроль структуры и обжиг углеродистого вещества путем окисления на последующих стадиях. В качестве добавок можно использовать, например, нафталин, метилнафталин, фенилнафталин, бензилнафталин, метилантрацен, фенантрен или бифенил, отдельно или их смесь. Количество добавляемых к смоле добавок предпочтительно составляет от 10 до 50 массовых частей ароматического соединения относительно 100 массовых частей смолы.

Смолу и добавку смешивают в расплавленном состоянии путем нагревания с получением гомогенной смеси. Придание формы можно проводить во время расплавленного состояния или посредством измельчения смеси после охлаждения. Однако предпочтительным является способ, включающий в себя волоконное экструдирование смешанной смолы в расплавленном состоянии, а затем разрезание экструдированного продукта на части с равной длиной, или измельчение экструдированного продукта, так как распределение диаметра частиц можно контролировать в более узком диапазоне. Диаметр частиц можно контролировать за счет диаметра форсунок, используемых для экструзии смешанной смолы. Для получения более мелкой формованной смешанной смолы можно использовать тонкие форсунки.

Предпочтительным растворителем, используемым для экстракции и удаления добавки из смеси смолы и добавки, может быть, например, алифатический углеводород, такой как бутан, пентан, гексан или гептан, смесь, содержащая алифатический углеводород в качестве главного компонента, такая как лигроин или керосин, или алифатический спирт, такой как метанол, этанол, пропанол или бутанол.

Добавку можно удалять из формованной смеси путем экстракции добавки растворителем из формованной смеси смолы и добавки при сохранении формы. Это подразумевает, что при экстракции в формованном продукте образуются сквозные отверстия от добавки, и можно получить формованную смолу с однородной пористостью.

Затем полученную формованную пористую смолу обрабатывают для придания тугоплавкости, т.е. окисляют окислителем, предпочтительно при температурах от 150°C до 400°C, с получением формованной пористой тугоплавкой смолы, не плавящейся при нагревании. В качестве окислителя можно использовать, например, газообразный кислород (O₂) или газовую смесь, полученную разбавлением газообразного кислорода (O₂) воздухом, азотом или т.п.

Когда в качестве источника углерода для получения сферического активированного угля, используемого в качестве адсорбента для перорального введения по настоящему изобретению, используют пековую смолу, объем пор можно контролировать посредством регулирования количества или типа добавляемого ароматического соединения или условий осаждения в пековой смоле.

Кроме того, объем пор можно контролировать посредством активации содержащего металл сферического углеродистого соединения. Например, сферический активированный уголь, где объем пор с диаметром пор от 7,5 до 15000 нм составляет от 0,25 до 1,0 мл/г, можно получать указанным ниже способом.

Содержащее металл сферическое углеродистое вещество можно получать, например, путем (1) добавления к смоле, (2) пропитки пористой смолы, (3) пропитки пористой тугоплавкой смолы, (4) п