Способ получения 1-(3-(2-(1-бензотиофен-5-ил)этокси) пропил)азетидин-3-ола или его солей

Способ получения 1-(3-(2-(1-бензотиофен-5-ил)этокси) пропил)азетидин-3-ола или его солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к новому способу получения 1-(3-(2-(1-бензотиофен-5-ил)этокси)пропил)азетидин-3-ола или его солей, применимых в качестве лекарственных средств при заболеваниях центральной нервной системы и периферической нервной системы.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

1-(3-(2-(1-Бензотиофен-5-ил)этокси)пропил)азетидин-3-ол или его соли обладают нервозащитным действием, действием, способствующим регенерации нерва, и действием на аксон и применимы в качестве лекарственных средств при заболеваниях центральной нервной системы и периферической нервной системы.

В качестве способов получения указанного соединения известны, например, (1) способ осуществления взаимодействия 5-(2-(3-хлорпропокси)этил)-1-бензотиофена с 3-азетидинолом или его солями, (2) способ подвергания 1-(3-(2-(1-бензотиофен-5-ил)этокси)пропионил)азетидин-3-ола, полученного из 3-(2-(1-бензотиофен-5-ил)этокси)пропионовой кислоты или ее солей, реакции восстановления борантетрагидрофурановым комплексом или подвергания его реакции восстановления боргидридом натрия в присутствии комплекса тетрагидрофурана с бортрифторидным комплексом и так далее (патентный документ 1).

Однако способ (1) имеет следующие недостатки: (A) низкий выход, (B) имеется необходимость в сложных методах очистки, таких как хроматография на колонке с силикагелем, (C) в результате экскретируется много отходов, и так далее.

Кроме того, способ (2) не может удовлетворять условиям промышленного способа производства производства, потому что имеет следующие недостатки: (A) в способе применяют в качестве реагентов комплекс тетрагидрофурана с бораном и комплекс тетрагидрофурана с трифторидом бора и так далее, которые вредны для человеческого организма, легковоспламеняемы, высокотоксичны и малостабильны, (B) в результате чего требуется осторожность в обращении и хранении указанных реагентов и специальное оборудование, и так далее.

Кроме того, в качестве способа получения 3-(2-(1-бензотиофен-5-ил)этокси)пропионовой кислоты или ее солей, применяемых в указанном выше способе (2), известны, например, следующие способы: (3) способ подвергания 2-(1-бензотиофен-5-ил)этанола реакции присоединения по Михаэлю с использованием трет-бутилакрилата, затем подвергания его де-трет-бутилированию, (4) способ подвергания 2-(1-бензотиофен-5-ил)этанола реакции присоединения по Михаэлю с использованием акрилонитрила, затем подвергания его гидролизу кислотой и так далее (патентный документ 1).

Однако способы (3) и (4) не могут удовлетворять условиям промышленного способа производства, потому что имеют следующие недостатки, в способе (3): (A) образуются побочные продукты в результате переэтерификации акриловой кислоты, (B) требуются специальные виды оборудования и обработки из-за выделения большого количества горючего изобутенового газа в ходе реакции де-трет-бутилирования, в способе (4): низкий выход гидролиза кислотой, и так далее.

В качестве способа получения 2-(1-бензотиофен-5-ил)этанола, используемого в указанных выше способах (3) и (4), известны, например, следующие способы: (5) способ подвергания 5-метил-1-бензотиофена бромированию N-бромсукцинимидом и взаимодействие с цианосоединениями с получением (1-бензотиофен-5-ил)ацетонитрила, затем подвергание гидролизу, затем подвергание реакции восстановления (непатентный документ 1, 2, 3), (6) способ осуществления взаимодействия 5-бром-1-бензотиофена с магнием с получением реактива Гриньяра, затем подвергание его взаимодействию с этиленоксидом (патентный документ 2), (7) способ подвергания 5-(1-бензотиофен)карбальдегида реакции Виттига с использованием метоксиметиленилида, затем подвергание его гидролизу с получением (1-бензотиофен-5-ил)ацетальдегида, затем подвергание его реакции восстановления (патентный документ 3) и так далее.

Однако способы (5)-(7) не могут удовлетворять условиям промышленного способа производства, потому что имеют следующие недостатки: (A) промежуточные соединения обладают раздражающим действием, (B) используется высокотоксичный реагент (цианосоединения), (C) используется канцерогенный реагент (этиленоксид), (D) используются легковоспламеняющиеся реагенты (бутиллитий, реактив Гриньяра), (E) процессы реакции сложны, и так далее.

С другой стороны, в качестве способов получения производного бензотиофенуксусной кислоты или его солей известны, например, следующие способы: (8) способ подвергания гидроксильной группы бензотиофенметанола галогенированию, затем подвергание его взаимодействию с цианосоединениями с получением бензотиофенацетонитрила, затем подвергание его гидролизу (непатентный документ 3), (9) способ подвергания 7-оксо-4,5,6,7-тетрагидробензотиофена, полученного из 3-бромтиофена, реакции Реформатского с использованием этилбромацетата, затем подвергание его ароматизации дегидрированием с использованием серы и подвергание его гидролизу, и так далее (непатентный документ 4).

Однако способы (8) и (9) не могут удовлетворять условиям промышленного способа производства, потому что имеют следующие недостатки: (A) промежуточные соединения обладают раздражающим действием, (B) используется высокотоксичный реагент (цианосоединения), (C) следовательно, требуются сложные виды обработки отходов, (D) существует много стадий процесса, (E) низкий выход, (F) требуется высокая температура реакции, (G) используются сложные процессы реакции и так далее.

Кроме того, в качестве способа получения производного 5-галоген-1-бензотиофена известны, например, следующие способы: (10) способ осуществления взаимодействия 4-галогентиофенола с диметилацеталем 2-галогенацетальдегида в присутствии основания с получением диметилацеталя 2-(4-галогенфенилтио)ацетальдегида, затем подвергание его реакции внутримолекулярной циклизации в присутствии полифосфорной кислоты и так далее (непатентный документ 5, патентный документ 4, патентный документ 5).

Однако способ (10) не может удовлетворять условиям промышленного способа производства производства, потому что имеет следующие недостатки: (A) требуются сложные методы выделения, такие как дистилляция или хроматография на колонке с силикагелем, и так далее, потому что полученные промежуточные соединения являются маслянистыми веществами, (B) требуются сложные виды обработки в процессе осуществления реакции циклизации с использованием фосфатного соединения, потому что образуются сложные побочные продукты, (C) требуются сложные методы, такие как дистилляция или хроматография на колонке с силикагелем и так далее, для отделения производных 5-галоген-1-бензотиофена от образовавшихся побочных продуктов, потому что их производные имеют низкие температуры плавления, (D) образуется большое количество жидких отходов, которые содержат соединения фосфора, требующие сложных процессов обработки, и так далее.

В качестве способа получения 4-галогентиофенола, используемого в указанном выше способе (10), известны, например, (11) способ подвергания тиоанизола галогенированию хлором или бромом, затем подвергание его деметилированию большим избытком хлора (патентный документ 6), (12) способ осуществления взаимодействия (4-галогенфенилтио)уксусной кислоты с сульфидом натрия в присутствии гидроксида натрия (патентный документ 7), (13) способ осуществления взаимодействия моногалогенбензола с монохлоридом серы в присутствии хлорида цинка с получением дигалогендифенилполисульфида, затем подвергание его реакции восстановления хлороводородной кислотой и цинком (патентный документ 8), (14) способ осуществления взаимодействия 1,4-дигалогенбензола с гидросульфидом натрия в 1-метил-2-пирролидоне (патентный документ 9) и так далее.

Однако способы (11)-(14) не могут удовлетворять условиям промышленного способа производства, потому что имеют следующие недостатки: (A) низкий выход, (B) образуются изомеры, (C) требуется высокая температура реакции, (D) используются реагенты, оказывающие большую нагрузку на окружающую среду, такие как хлор или сульфид, и так далее.

Далее, в качестве способа получения производного бензотиофена из производного (фенилтио)уксусной кислоты или его солей известны, например, следующие способы: (15) способ подвергания его реакции внутримолекулярной циклизации в присутствии кислоты Льюиса, затем подвергание его реакции восстановления, затем подвергания его реакции дегидратации и так далее (патентный документ 10).

Однако в данном способе структура полученного соединения ограничена.

[патентный документ 1]

Международная публикация №03/035647, брошюра

[патентный документ 2]

EP 0129478, бюллетень

[патентный документ 3]

Международная публикация №99/31056, брошюра

[патентный документ 4]

Международная публикация №02/100850, брошюра

[патентный документ 5]

Международная публикация №2005/012291, брошюра

[патентный документ 6]

JP № H 08-143533, бюллетень

[патентный документ 7]

JP № H 05-178816, бюллетень

[патентный документ 8]

JP № H 05-140086, бюллетень

[патентный документ 9]

JP № H 04-182463, бюллетень

[патентный документ 10]

Международная публикация №98/43,967, брошюра

[непатентный документ 1]

Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), 1991, Vol.34, p.65-73

[непатентный документ 2]

Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), 1997, Vol.40, p.1049-1062

[непатентный документ 3]

Nippon Kagaku Zashi, 1967, Vol.88, p.445-447

[непатентный документ 4]

Journal of Heterocyclic Chemistry (J. Heterocyclic Chem.), 1965, Vol.2, p.44-48

[непатентный документ 5]

Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), 2003, Vol.46, p.2446-2455

РАСКРЫТИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ЗАДАЧА, РЕШАЕМАЯ НАСТОЯЩИМ ИЗОБРЕТЕНИЕМ

Задачей настоящего изобретения является создание нового способа получения 1-(3-(2-(1-бензотиофен-5-ил)этокси)пропил)азетидин-3-ола и его солей, обеспечивающего безопасность для человеческого организма, низкие нагрузки на окружающую среду и возможность массового производства.

СПОСОБ РЕШЕНИЯ ЗАДАЧИ

В ходе интенсивных и последовательных исследований пришли к заключению, что в способе получения 1-(3-(2-(1-бензотиофен-5-ил)этокси)пропил)азетидин-3-ола или его солей из 2-(1-бензотиофен-5-ил)этанола, способ получения 3-(2-(1-бензотиофен-5-ил)этокси)пропионовой кислоты или ее солей отличается тем, что включает подвергание 2-(1-бензотиофен-5-ил)этанола реакции присоединения по Михаэлю с использованием акрилонитрила в присутствии основания, затем подвергание его взаимодействию со спиртом, представленным общей формулой [1]:

где R¹ представляет собой атом водорода или незамещенную или замещенную алкильную, циклоалкильную или арильную группу,

в присутствии кислоты с получением сложноэфирного производного пропионовой кислоты, представленного общей формулой [2]:

где R¹ имеет значения, определенные выше,

затем подвергание сложноэфирного производного пропионовой кислоты реакции гидролиза в присутствии основания;

причем указанное сложноэфирное производное пропионовой кислоты, представленное общей формулой [2]:

где R¹ имеет значения, определенные выше,

является важным промежуточным соединением в получении 3-(2-(1-бензотиофен-5-ил)этокси)пропионовой кислоты или ее солей;

способ получения 1-(3-(2-(1-бензотиофен-5-ил)этокси)пропионил)азетидин-3-ола или его солей отличается тем, что включает превращение 3-(2-(1-бензотиофен-5-ил)этокси)пропионовой кислоты или ее солей в реакционно-способное производное, затем осуществление взаимодействия реакционно-способного производного с 3-азетидинолом или его солями в присутствии основания, и затем выкристаллизовывание кристаллов из реакционной смеси;

способ получения 1-(3-(2-(1-бензотиофен-5-ил)этокси)пропил)азетидин-3-ола или его солей отличается тем, что включает подвергание 1-(3-(2-(1-бензотиофен-5-ил)этокси)пропионил)азетидин-3-ола реакции восстановления с добавлением активатора в присутствии боргидрида щелочного металла; и

способ получения 1-(3-(2-(1-бензотиофен-5-ил)этокси)пропил)азетидин-3-ола или его солей отличается тем, что включает подвергание 2-(1-бензотиофен-5-ил)этанола реакции присоединения по Михаэлю с использованием акрилонитрила в присутствии основания, затем подвергание его взаимодействию со спиртом, представленным общей формулой [1]:

где R¹ имеет значения, определенные выше,

в присутствии кислоты с получением сложноэфирного производного пропионовой кислоты, представленного общей формулой [2]:

где R¹ имеет значения, определенные выше,

затем подвергание сложноэфирного производного пропионовой кислоты реакции гидролиза в присутствии основания с получением 3-(2-(1-бензотиофен-5-ил)этокси)пропионовой кислоты или ее солей, затем превращение ее в реакционно-способное производное, затем осуществление взаимодействия реакционно-способного производного с 3-азетидинолом или его солями в присутствии основания с получением 1-(3-(2-(1-бензотиофен-5-ил)этокси)пропионил)азетидин-3-ола, затем подвергание его реакции восстановления с добавлением активатора в присутствии боргидрида щелочного металла.

Кроме того, в способе получения 2-(1-бензотиофен-5-ил)этанола, являющегося исходным материалом, способ получения производного 5-галоген-1-бензотиофена, представленного общей формулой [6]:

где X¹ представляет собой атом галогена,

отличается тем, что включает осуществление взаимодействия производного (фенилтио)уксусной кислоты или его солей, представленных общей формулой [3]:

где X¹ имеет значения, определенные выше,

с галогенирующим агентом с получением галогенангидрида, представленного общей формулой [4]:

где X² представляет собой атом галогена, X¹ имеет значения, определенные выше,

затем подвергание полученного галогенангидрида реакции внутримолекулярной циклизации в присутствии кислоты Льюиса, затем подвергание его реакции восстановления с получением производного дигидробензотиофена, представленного общей формулой [5]:

где X¹ имеет значения, определенные выше,

и подвергание производного дигидробензотиофена реакции дегидратации в присутствии кислотного катализатора;

причем указанное производное дигидробензотиофена, представленное общей формулой [5]:

где X¹ имеет значения, определенные выше,

является важным промежуточным соединением в способе получения производного 5-галоген-1-бензотиофена, представленного общей формулой [6]:

где X¹ имеет значения, определенные выше;

производное 5-галоген-1-бензотиофена, представленное общей формулой [6]:

где X¹ имеет значения, определенные выше,

может быть получено по простой методике с высокой чистотой, кристаллизацией и выделением кристаллов указанного производного дигидробензотиофена, представленного общей формулой [5]:

где X¹ имеет значения, определенные выше,

затем подвергание кристаллов реакции дегидратации;

способ получения производного бензотиофена или его солей, представленных общей формулой [9]:

где R² и R³, одинаковые или разные, представляют собой незамещенную или замещенную алкилоксикарбонильную, циклоалкилоксикарбонильную или аралкилоксикарбонильную группу или цианогруппу,

отличается тем, что включает связывание производного бензотиофена, представленного общей формулой [7]:

где X¹ имеет значения, определенные выше,

в присутствии основания и палладиевого катализатора с производным малоновой кислоты или его солями, представленными общей формулой [8]

где R² и R³ имеют значения, определенные выше;

способ получения производного бензотиофенуксусной кислоты или его солей, представленных общей формулой [10]:

где R⁴ представляет собой атом водорода или незамещенную или замещенную алкильную, циклоалкильную или аралкильную группу,

отличается тем, что включает осуществление взаимодействия производного бензотиофена или его солей, представленных общей формулой [9]:

где R² и R³ имеют значения, определенные выше,

с кислотой или основанием, подвергание производного бензотиофена или его солей реакции декарбоксилирования, если это необходимо;

производное бензотиофена, представленное общей формулой [9]:

где R² и R³ имеют значения, определенные выше,

является важным промежуточным соединением в способе получения производного бензотиофенуксусной кислоты или его солей, представленных общей формулой [10]:

где R⁴ имеет значения, определенные выше;

способ получения 2-(1-бензотиофен-5-ил)этанола отличается тем, что включает подвергание производного бензотиофенуксусной кислоты или его солей, представленных общей формулой [11]:

где R⁴ имеет значения, определенные выше,

реакции гидролиза, если это необходимо, затем подвергание его реакции восстановления с добавлением активатора в присутствии боргидрида щелочного металла; и

способ получения 2-(1-бензотиофен-5-ил)этанола отличается тем, что включает осуществление взаимодействия производного (фенилтио)уксусной кислоты или его солей, представленных общей формулой [3]:

где X¹ имеет значения, определенные выше,

с галогенирующим агентом с получением галогенангидрида, представленного общей формулой [4]:

где X¹ и X² имеют значения, определенные выше,

затем подвергание полученного галогенангидрида реакции внутримолекулярной циклизации в присутствии кислоты Льюиса, затем подвергание его реакции восстановления с получением производного дигидробензотиофена, представленного общей формулой [5]:

где X¹ имеет значения, определенные выше,

затем подвергание производного дигидробензотиофена реакции дегидратации в присутствии кислотного катализатора с получением производного 5-галоген-1-бензотиофена, представленного общей формулой [6]:

где X¹ имеет значения, определенные выше,

затем связывание производного 5-галоген-1-бензотиофена с производным малоновой кислоты или его солями, представленными общей формулой [8]:

где R² и R³ имеют значения, определенные выше,

в присутствии основания и палладиевого катализатора с получением производного бензотиофена или его солей, представленных общей формулой [12]:

где R² и R³ имеют значения, определенные выше,

затем осуществление взаимодействия производного бензотиофена с кислотой или основанием, подвергание его реакции декарбоксилирования, если это необходимо, с получением производного бензотиофенуксусной кислоты или его солей, представленных общей формулой [11]:

где R⁴ имеет значения, определенные выше,

затем подвергание производного бензотиофенуксусной кислоты или его солей реакции гидролиза, если это необходимо, затем подвергание его реакции восстановления с добавлением активатора в присутствии боргидрида щелочного металла.

Далее, способ получения 1-(3-(2-(1-бензотиофен-5-ил)этокси)пропил)азетидин-3-ола или его солей отличается тем, что включает осуществление взаимодействия производного (фенилтио)уксусной кислоты или его солей, представленных общей формулой [3]:

где X¹ имеет значения, определенные выше,

с галогенирующим агентом с получением галогенангидрида, представленного общей формулой [4]:

где X¹ и X² имеют значения, определенные выше,

затем подвергание полученного галогенангидрида реакции внутримолекулярной циклизации в присутствии кислоты Льюиса, затем подвергание его реакции восстановления с получением производного дигидробензотиофена, представленного общей формулой [5]:

где X¹ имеет значения, определенные выше,

затем подвергание производного дигидробензотиофена реакции дегидратации в присутствии кислотного катализатора с получением производного 5-галоген-1-бензотиофена, представленного общей формулой [6]:

где X¹ имеет значения, определенные выше,

затем связывание производного 5-галоген-1-бензотиофена с производным малоновой кислоты или его солями, представленными общей формулой [8]:

где R² и R³ имеют значения, определенные выше,

в присутствии основания и палладиевого катализатора с получением производного бензотиофена или его солей, представленных общей формулой [12]:

где R² и R³ имеют значения, определенные выше,

затем осуществление взаимодействия производного бензотиофена с кислотой или основанием, подвергание его реакции декарбоксилирования, если это необходимо, с получением производного бензотиофенуксусной кислоты или его солей, представленных общей формулой [11]:

где R⁴ имеют значения, определенные выше,

затем подвергание производного бензотиофенуксусной кислоты или его солей реакции гидролиза, если это необходимо, затем подвергание его реакции восстановления с добавлением активатора в присутствии боргидрида щелочного металла с получением 2-(1-бензотиофен-5-ил)этанола, затем подвергание 2-(1-бензотиофен-5-ил)этанола реакции присоединения по Михаэлю с использованием акрилонитрила в присутствии основания, затем подвергание его взаимодействию со спиртом, представленным общей формулой [1]:

где R¹ имеет значения, определенные выше,

в присутствии кислоты с получением сложноэфирного производного пропионовой кислоты, представленного общей формулой [2]:

где R¹ имеет значения, определенные выше,

затем подвергание сложноэфирного производного пропионовой кислоты реакции гидролиза в присутствии основания с получением 3-(2-(1-бензотиофен-5-ил)этокси)пропионовой кислоты или ее солей, затем превращение 3-(2-(1-бензотиофен-5-ил)этокси)пропионовой кислоты или ее солей в реакционно-способное производное, затем осуществление взаимодействия полученного реакционно-способного производного с 3-азетидинолом или его солями в присутствии основания с получением 1-(3-(2-(1-бензотиофен-5-ил)этокси)пропионил)азетидин-3-ола, и затем подвергание 1-(3-(2-(1-бензотиофен-5-ил)этокси)пропионил)азетидин-3-ола реакции восстановления с добавлением активатора в присутствии боргидрида щелочного металла.

ЭФФЕКТ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Способ получения 1-(3-(2-(1-бензотиофен-5-ил)этокси)пропил)-3-азетидинола или его солей по настоящему изобретению имеет следующие характеристики: (1) обеспечивается высокий выход, (2) не требуется хроматография на колонке с силикагелем, (3) небольшое содержание отходов, (4) не используются реагенты, которые вредны и создают проблемы, связанные со стабильностью, и так далее, причем данный способ применим в промышленном производстве.

Способ получения 3-(2-(1-бензотиофен-5-ил)этокси)пропионовой кислоты или ее солей по настоящему изобретению имеет следующие характеристики: (1) небольшое количество побочных продуктов, (2) отсутствуют воспламеняющиеся газы, (3) обеспечивается высокий выход и так далее, причем данный способ применим в промышленном производстве.

Способ получения производного бензотиофенуксусной кислоты или его солей, представленных общей формулой [10] по настоящему изобретению, имеет следующие характеристики: (1) в ходе процесса не используются раздражающие промежуточные соединения, (2) не используются высокотоксичные реагенты (цианосоединения), (3) не требуются сложные виды обработки отходов, (4) число стадий процесса мало, (5) обеспечивается высокий выход, (6) не требуется высокая температура реакций, (7) реакционные процессы просты и так далее, причем данный способ применим как промышленный способ производства.

Способ получения производных 5-галоген-1-бензотиофена, представленных общей формулой [6] по настоящему изобретению, имеет следующие характеристики: (1) небольшое количество побочных продуктов, (2) очистка может быть выполнена простым методом, таким как экстракция и кристаллизация, (3) следовательно, не требуются сложные методы очистки, такие как дистилляция или хроматография на колонке с силикагелем, и так далее, причем данный способ применим в промышленном производстве.

НАИЛУЧШИЙ СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Далее настоящее изобретение описывается более подробно.

В данном описании, если не указано иное, термин "атом галогена" означает атом фтора, атом хлора, атом брома или атом иода;

термин "алкильная группа" означает неразветвленную или разветвленную C_1-12алкильную группу, например метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил, гексил, гептил, октил или тому подобное;

термин "циклоалкильная группа" означает C_3-8циклоалкильную группу, например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или тому подобное;

термин "аралкильная группа" означает apC_1-6алкильную группу, например бензил, дифенилметил, тритил, фенетил, нафтилметил или тому подобное;

термин "алкоксигруппа" означает неразветвленную или разветвленную C_1-6алкилоксигруппу, например метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси, изопентилокси или тому подобное;

термин "алкилоксикарбонильная группа” означает неразветвленную или разветвленную C_1-12алкилоксикарбонильную группу, например метоксикарбонил, этоксикарбонил, 1,1-диметилпропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, 2-этилгексилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, трет-пентилоксикарбонил или тому подобное;

термин "циклоалкилоксикарбонильная группа" означает C_3-8циклоалкилоксикарбонильную группу, например циклопропоксикарбонил, циклобутоксикарбонил, циклопентилоксикарбонил, циклогексилоксикарбонил или тому подобное;

термин "аралкилоксикарбонильная группа" означает apC_1-6алкилоксикарбонильную группу, например бензилоксикарбонил, фенетилоксикарбонил или тому подобное;

термины "арильная группа" означают группу, например фенил, нафтил или тому подобное;

термин "алкенильная группа” означает C_2-12алкенильную группу, например винил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил, гептенил, октенил или тому подобное, соответственно.

Алкильная, циклоалкильная и арильная группы R¹ могут быть замещенными по меньшей мере одной группой, выбранной из атома галогена, гидроксильной группы, нитрогруппы, алкильной группы, циклоалкильной группы, алкоксигруппы, алкенильной группы и арильной группы или тому подобного.

Алкилоксикарбонильная, циклоалкилоксикарбонильная и аралкилоксикарбонильная группы R² и R³ могут быть замещенными по меньшей мере одной группой, выбранной из атома галогена, гидроксильной группы, нитрогруппы, алкильной группы, циклоалкильной группы, алкоксигруппы, алкенильной группы и арильной группы или тому подобного.

Алкильная, циклоалкильная и аралкильная группы R⁴ могут быть замещенными по меньшей мере одной группой, выбранной из атома галогена, гидроксильной группы, нитрогруппы, алкильной группы, циклоалкильной группы, алкоксигруппы, алкенильной группы и арильной группы или тому подобного.

В настоящем изобретении предпочтительными способами получения являются следующие способы.

Для получения 3-(2-(1-бензотиофен-5-ил)этокси)пропионовой кислоты или ее солей способом получения, включающим подвергание 2-(1-бензотиофен-5-ил)этанола реакции присоединения по Михаэлю в присутствии основания с использованием акрилонитрила, затем осуществление взаимодействия его со спиртом, представленным общей формулой [1]:

где R¹ имеет значения, определенные выше,

в присутствии кислоты с получением сложноэфирного производного пропионовой кислоты, представленного общей формулой [2]:

где R¹ имеет значения, определенные выше,

и подвергание сложноэфирного производного пропионовой кислоты реакции гидролиза в присутствии основания, способ получения, в котором R¹ представляет собой атом водорода или алкильную группу, является предпочтительным, способ получения, в котором R¹ представляет собой атом водорода, метильную группу, этильную группу или пропильную группу, является более предпочтительным, и способ получения, в котором R¹ представляет собой атом водорода или этильную группу, является еще более предпочтительным.

Способ получения, в котором используемая кислота представляет собой неорганическую кислоту, является предпочтительным, и способ получения, в котором используемая кислота представляет собой серную кислоту или хлороводород, является более предпочтительным.

В случае, когда кислотой является хлороводород, предпочтительным является способ получения, в котором R¹ представляет собой атом водорода.

В случае, когда кислотой является серная кислота, предпочтительным является способ получения, в котором R¹ представляет собой этильную группу.

Для получения 1-(3-(2-(1-бензотиофен-5-ил)этокси)пропил)азетидин-3-ола или его солей способом, включающим подвергание 1-(3-(2-(1-бензотиофен-5-ил)этокси)пропионил)азетидин-3-ола реакции восстановления с добавлением активатора в присутствии боргидрида щелочного металла, способ получения, в котором используемый боргидрид щелочного металла представляет собой боргидрид натрия, является предпочтительным.

Способ получения, в котором используемый активатор представляет собой протонную кислоту, такую как серная кислота и хлороводород и так далее, является предпочтительным, и способ получения, в котором используемый активатор представляет собой серную кислоту, является более предпочтительным.

В случае, когда активатор представляет собой серную кислоту, способ получения, в котором объем используемой серной кислоты составляет 0,5-0,6 моль на моль боргидрида щелочного металла, серную кислоту добавляют при 0-30°C от 10 минут до 6 часов и последующую реакцию проводят при 30-70°C, является предпочтительным.

Для получения производного дигидробензотиофена, представленного общей формулой [5]:

где X¹ имеет значения, определенные выше,

способом получения, включающим осуществление взаимодействия производного (фенилтио)уксусной кислоты или его солей, представленных общей формулой [3]:

где X¹ имеет значения, определенные выше,

с галогенирующим агентом с получением галогенангидрида, представленного общей формулой [4]:

где X¹ и X² имеют значения, определенные выше,

затем подвергание полученного галогенангидрида реакции внутримолекулярной циклизации в присутствии кислоты Льюиса, затем подвергание его реакции восстановления, способ получения, в котором X¹ представляет собой атом хлора, атом брома или атом иода, является предпочтительным, способ получения, в котором X¹ представляет собой атом брома или атом иода, является более предпочтительным, и способ получения, в котором X¹ представляет собой атом брома, является еще более предпочтительным.

Для получения производного 5-галоген-1-бензотиофена, представленного общей формулой [6]:

где X¹ имеет значения, определенные выше,

способом получения, включающим подвергание производного дигидротиофена, представленного общей формулой [5]:

где X¹ имеет значения, определенные выше,

реакции дегидратации в присутствии кислотного катализатора, способ получения, в котором X¹ представляет собой атом хлора, атом брома или атом иода, является предпочтительным, способ получения, в котором X¹ представляет собой атом брома или атом иода, является более предпочтительным, и способ получения, в котором X¹ представляет собой атом брома, является еще более предпочтительным.

Для выделения способом выкристаллизации кристаллов производного дигидробензотиофена, представленного общей формулой [5], является предпочтительным способ выделения кристаллизацией его из алифатического углеводорода, такого как гексан и циклогексан и так далее, способ выделения кристаллизацией его из гексана и циклогексана является более предпочтительным, и способ выделения кристаллизацией его из циклогексана является еще более предпочтительным.

Для получения производного бензотиофена или его солей, представленных общей формулой [9]:

где R² и R³ имеют значения, определенные выше,

способ получения, включающий подвергание производного бензотиофена, представленного общей формулой [7]:

где X¹ имеет значения, определенные выше,

реакции связывания с производным малоновой кислоты или его солями, представленными общей формулой [8a] в присутствии палладиевого катализатора и основания:

где R^3a представляет собой незамещенную или замещенную алкилоксикарбонильную, циклоалкилоксикарбонильную или аралкилоксикарбонильную группу; R² имеет значения, определенные выше,

является предпочтительным, способ получения, в котором R² представляет собой алкилоксикарбонильную группу, аралкилоксикарбонильную группу или цианогруппу; R^3a представляет собой алкилоксикарбонильную группу или аралкилоксикарбонильную группу, является более предпочтительным, способ получения, в котором R² представляет собой C_1-4алкилоксикарбонильную группу, apC_1-4алкилоксикарбонильную группу или цианогруппу, R^3a представляет собой C_1-4алкилоксикарбонильную группу или apC_1-4алкилоксикарбонильную группу, является еще более предпочтительным.

Способ получения, в котором X¹ представляет собой атом хлора, атом брома или атом иода, является предпочтительным, и способ получения, в котором X¹ представляет собой атом брома или атом иода, является более предпочтительным.

Способ получения, в котором X¹ присоединен в 4- или 5-положении бензотиофенового цикла, является предпочтительным, и способ получения, в котором X¹ присоединен в 5-положении бензотиофенового цикла, является более предпочтительным.

Для получения производного бензотиофенуксусной кислоты или его со