Производные пирроло[3,2-b]пиридина и способы их получения

Производные пирроло[3,2-b]пиридина и способы их получения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к новым производным пирроло[3,2-b]пиридина или их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают превосходной ингибирующей активностью против секреции желудочной кислоты, к способам их получения и фармацевтическим композициям, включающим их.

Уровень техники

Заболевание пептическая язва желудка возникает, когда усиливается действие агрессивных факторов, способствующих секреции желудочной кислоты, или когда защитные факторы слизистой желудка ослаблены. Для лечения пептической язвенной болезни использовались разнообразные лекарственные средства, такие как антациды, антихолинергические агенты, антагонисты Н₂-рецептора и ингибиторы протонного насоса. Появление омепразола как ингибитора протонного насоса вновь возбудило исследовательскую деятельность в данной области.

Однако отмечено, что ингибирование протонного насоса с помощью омепразола является необратимым, что влечет за собой длительное ингибирование секреции желудочной кислоты, что может вызывать побочные эффекты. Соответственно, делаются различные попытки разработать обратимый ингибитор протонного насоса. Например, в WO 98/37080 (AstraZeneca AB), WO 00/17200 (Byk Gulden Lomberg Chem.) и патенте США № 4450164 (Schering Corporation) раскрываются производные имидазопиридина в качестве обратимых ингибиторов протонного насоса. Далее, в европейском патенте № 775120 (Yuhan Corp.) раскрываются производные пиримидина.

Раскрытие изобретения

Техническая задача

Настоящее изобретение предоставляет новые производные пирроло[3,2-b]пиридина или их фармацевтически приемлемые соли, которые оказывают превосходное ингибирующее действие на протонный насос и обладают способностью обеспечивать обратимое ингибирование протонного насоса.

Техническое решение

Согласно одному из аспектов настоящего изобретения предоставляется производное пирроло[3,2-b]пиридина или его фармацевтически приемлемая соль.

Далее, согласно еще одному аспекту настоящего изобретения предоставляется способ получения производного пирроло[3,2-b]пиридина или его фармацевтически приемлемой соли.

Далее, согласно еще одному аспекту настоящего изобретения предоставляется фармацевтическая композиция, включающая производное пирроло[3,2-b]пиридина или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемый носитель.

Наилучший способ осуществления изобретения

В соответствии с одним из аспектов настоящего изобретения предоставляется соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль:

в которой

R₁ представляет водород; линейную или разветвленную С₁-С₆алкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из С₁-С₅алкокси, гидрокси, С₃-С₇циклоалкила, ацетокси, С₂-С₆алкенилокси, С₁-С₃алкоксикарбонила, амино, необязательно замещенного одним или двумя С₁-С₃алкилами, циано, нафтила, пиридила, оксиранила, оксазолидинонила, изоксазолила, необязательно замещенного одним или более С₁-С₃алкилами, 1,3-диоксоланила и 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила; линейную или разветвленную С₂-С₆алкенильную группу; линейную или разветвленную С₂-С₆алкинильную группу; или бензильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С₁-С₃алкила, С₁-С₃алкокси, циано, С₁-С₃алкоксикарбонила и трифтор-С₁-С₃алкила,

R₂ представляет линейную или разветвленную С₁-С₆алкильную группу,

R₃ представляет линейную или разветвленную С₁-С₆алкильную группу, необязательно замещенную гидрокси,

R₄ представляет водород; линейную или разветвленную С₁-С₆алкильную группу; галоген; циано; гидроксикарбонил; аминокарбонил; или С₃-С₇циклоалкиламинокарбонил,

R₅ представляет 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинильную группу, необязательно замещенную одним или более галогенами или С₁-С₅алкилами; бензилоксигруппу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С₁-С₅алкила, С₁-С₅алкокси и трифтор-С₁-С₃алкила; аминогруппу, необязательно замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С₁-С₅алкоксикарбонила, и бензила, необязательно замещенного галогеном; фенильную группу, необязательно замещенную одним или более галогенами; феноксигруппу, необязательно замещенную одним или более галогенами; пиридил-С₁-С₃алкоксигруппу; или пиперонилоксигруппу, и

n представляет 1 или 2.

Среди соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей настоящего изобретения предпочтительными являются соединения, в которых:

R₁ представляет водород; линейную или разветвленную С₁-С₆алкильную группу; С₁-С₃алкильную группу, замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из метокси, гидрокси, циклопропила, циклобутила, ацетокси, винилокси, метоксикарбонила, диметиламино, циано, нафтила, пиридила, оксиранила, оксазолидинонила, диметилизоксазолила, 1,3-диоксоланила и 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила; линейную или разветвленную С₂-С₆алкенильную группу; линейную или разветвленную С₂-С₆алкинильную группу; или бензильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С₁-С₃алкила, С₁-С₃алкокси, циано, метоксикарбонила и трифторметила,

R₂ представляет метильную группу,

R₃ представляет метильную группу или гидроксиметильную группу,

R₄ представляет водород; метильную группу; галоген; циано; гидроксикарбонил; аминокарбонил; или циклопропиламинокарбонил;

R₅ представляет 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил; 6-фтор-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил; бензилоксигруппу, замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С₁-С₅алкила, С₁-С₅алкокси и трифторметила; аминогруппу, замещенную одним или двумя трет-бутоксикарбонилами или фторбензилами; фторфенильную группу; фторфеноксигруппу; пиридилметокси; или пиперонилокси; и

n представляет 1 или 2.

Соединения настоящего изобретения могут быть в форме фармацевтически приемлемых нетоксичных солей. Нетоксичные соли могут включать в себя общепринятые кислотно-аддитивные соли, используемые в области противоязвенных агентов, например соли, получаемые из неорганической кислоты, такой как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, сульфаминовая кислота, фосфорная кислота или азотная кислота, и органической кислоты, такой как уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, лимонная, малеиновая, малоновая, метансульфоновая, винная, яблочная, фенилуксусная, глутаминовая, бензойная, салициловая, 2-ацетоксибензойная, фумаровая, камфорсульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, щавелевая или трифторуксусная кислота. Такие кислотно-аддитивные соли могут быть получены в соответствии с любым из общепринятых способов.

Настоящее изобретение охватывает своим объемом способ получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии со следующей схемой 1:

Схема 1

в которой R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ и n имеют значения, определенные выше, и Х представляет галоген.

В частности, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль может быть получена с использованием способа, который включает в себя взаимодействие соединения формулы (II) с R₅-Н с получением соединения формулы (III), взаимодействие соединения формулы (III) с соединением формулы (IV) с получением соединения формулы (Ia) и взаимодействие соединения формулы (Ia) с R₁-X с получением соединения формулы (I).

В процессах схемы 1 соединения формулы (II) и (IV) являются коммерчески доступными. Взаимодействие формулы (II) и R₅-Н может проводиться в присутствии основания, такого как гидрид натрия, трет-бутоксид калия, карбонат натрия или гидроксид калия. Далее, реакция может осуществляться в органическом растворителе, таком как безводный тетрагидрофуран и N,N-диметилформамид, и при комнатной температуре или при нагревании, например, при температуре 40°С=140°С.

Реакция циклизации соединения формулы (III) и соединения формулы (IV) может проводиться в органическом растворителе, например безводном тетрагидрофуране. Далее реакция может осуществляться при температуре -78°С - -20°С или при комнатной температуре.

Соединение формулы (Ia) подвергается взаимодействию с R₁-Х с получением соединения формулы (I). Реакция соединения формулы (Ia) и R₁-Х может проводиться в присутствии основания, такого как гидрид натрия или трет-бутоксид калия. Далее, реакция может осуществляться в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран или N,N-диметилформамид, и при комнатной температуре или при температуре 40°С-100°С. Для того чтобы увеличить скорость реакции и/или реакционный выход, можно использовать каталитическое количество 18-краун-6.

В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения соединение формулы (Iс) или его фармацевтически приемлемая соль может получаться в соответствии со следующей схемой 2:

Схема 2

в которой R₁, R₂, R₄ и R₅ имеют значения, определенные выше.

В частности, соединение формулы (Iс) или его фармацевтически приемлемая соль может быть получена с использованием способа, который включает в себя гидролиз соединения формулы (Ib) гидролизующим агентом, например гидроксидом лития, в присутствии аммониевого нитрата церия (IV) и уксусной кислоты.

В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения соединение формулы (Ig) или его фармацевтически приемлемая соль может получаться с использованием способа, который включает взаимодействие соединения формулы (Id) с цианидом меди (CuCN) с получением соединения формулы (Ie); гидролиз соединения формулы (Ie) с получением соединения формулы (If); и взаимодействие соединения формулы (If) с соединением формулы (V) с получением соединения формулы (Ig) в соответствии со следующей схемой 3:

Схема 3

в которой R₁, R₂, R₃, R₅ и Х имеют значения, определенные выше, и R₆ и R₇ представляют независимо друг от друга водород или С₃-С₇циклоалкильную группу.

В процессах схемы 3 соединение формулы (Iе) может быть получено с помощью кипячения соединения формулы (Id) и цианида меди (CuCN) в органическом растворителе, например N,N-диметилформамиде.

Соединение формулы (Iе) гидролизуют в кислых или щелочных условиях с получением соединения формулы (If). Реакция гидролиза может осуществляться с помощью раствора гидроксида калия при температуре 50°С-100°С.

Реакция соединения формулы (If) и соединения формулы (V) может проводиться в присутствии конденсирующего агента, например N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида (EDC) или 1-гидрокси-7-азабензотриазола (HOBT). Реакция сочетания может осуществляться в органическом растворителе, например дихлорметане или N,N-диметилформамиде.

Настоящее изобретение далее включает фармацевтическую композицию, включающую терапевтически эффективное количество любого из соединений формулы (I), определенной выше, или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль могут использоваться для предотвращения и лечения желудочно-кишечных воспалительных заболеваний и связанных с желудочной кислотой заболеваний млекопитающих, включая людей, таких как гастрит, язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки, рефлюкс-эзофагит и синдром Золлингера-Эллисона. Кроме того, соединения настоящего изобретения и их соли могут использоваться для лечения других желудочно-кишечных расстройств, при которых желателен желудочный антисекреторный эффект, например, у пациентов с гастриномами и у пациентов с острым верхним желудочно-кишечным кровотечением. Соединения настоящего изобретения и их соли могут также использоваться для пациентов в ситуациях интенсивного ухода за ними и до- и послеоперативно для предотвращения кислотной аспирации и стрессового изъязвления.

Композиции настоящего изобретения могут включать в свой состав добавки, такие как лактоза или кукурузный крахмал, смазывающие агенты, такие как стеарат магния, эмульгаторы, суспендирующие агенты, стабилизаторы и изотонические агенты. Если необходимо, могут добавляться подслащивающие агенты и/или вкусовые или ароматизирующие агенты.

Композиции настоящего изобретения могут вводиться перорально или парентерально, включая внутривенный, интраперитонеальный, подкожный, ректальный и местный способы введения. Поэтому композиция настоящего изобретения может включаться в состав разнообразных форм, таких как таблетки, капсулы, водные растворы или суспензии. В случае таблеток для перорального использования обычно добавляются носители, такие как лактоза, кукурузный крахмал, и смазывающие агенты, например, стеарат магния. В случае капсул для перорального введения в качестве разбавителя может использоваться лактоза и/или высушенный кукурузный крахмал. Когда для перорального использования требуется водная суспензия, активный ингредиент может комбинироваться с эмульгирующим и/или суспендирующим агентами. Если требуется, могут добавляться некоторые подслащивающие и/или вкусовые или ароматизирующие агенты. Для внутримышечного, интраперитонеального, подкожного и внутривенного использования обычно приготавливаются стерильные растворы активного ингредиента, и следует подходящим образом устанавливать и буферировать рН растворов. Для внутривенного использования следует регулировать общую концентрацию растворенных веществ, чтобы сделать препарат изотоническим. Композиции настоящего изобретения могут быть в форме водного раствора, содержащего фармацевтически приемлемые носители, например солевой раствор, при уровне рН 7,4. Растворы могут вводиться во внутримышечный ток крови с помощью локальной инъекции болюсов.

Соединения настоящего изобретения могут вводиться пациенту в эффективном количестве в интервале примерно от 0,1 мг/кг до примерно 500 мг/кг в день. Конечно, дозировка может меняться в зависимости от возраста пациента, веса, восприимчивости или симптомов.

Следующие примеры предоставляются лишь для целей иллюстрации и не предназначаются для ограничения объема изобретения.

Получение 1. 2-(3-Нитропиридин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

Стадия 1: 4-Хлор-3-нитропиридин

4-Гидрокси-3-нитропиридин (10,0 г, 71,38 ммоль) добавляли к 100 мл оксихлорида фосфора, затем нагревали с обратным холодильником при перемешивании в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Получающийся остаток добавляли к 500 мл ледяной воды и смесь затем нейтрализовали 2н. раствором гидроксида натрия. Реакционную смесь экстрагировали метиленхлоридом (300 мл). Отделенный органический слой сушили безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (9,2 г, 92,0%).

ТСХ; н-гексан/этилацетат = 2/1 (об./об.); Rf=0,5

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 9,12 (c, 1H), 8,69 (д, 1H), 7,55 (д, 1H).

Стадия 2: 2-(3-Нитропиридин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

Гидрид натрия (60%, 386,4 мг, 9,66 ммоль) при 0°С добавляли к раствору 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (1,06 мл, 8,05 ммоль) в N,N-диметилформамиде (30 мл) и перемешивали в течение 10 минут при той же температуре. К реакционной смеси добавляли 4-хлор-3-нитропиридин (1,124 г, 7,09 ммоль), полученный на стадии 1, и смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре, разбавляли смесью воды (10 мл) и этилацетата (100 мл), а затем промывали дважды водой (100 мл). Отделенный органический слой сушили безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (1,13 г, 89,3%).

ТСХ; н-гексан/этилацетат = 2/1 (об./об.); Rf=0,3

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 8,86 (c, 1H), 8,36 (д, 2H), 7,22 (м, 3H), 7,12 (м, 1H), 6,96 (д, 1H), 4,35 (c, 2H), 3,53 (т, 2H), 3,03 (т, 2H).

Получение 2. 4-(4-Фторбензилокси)-3-нитропиридин

4-Хлор-3-нитропиридин (2,0 г, 12,62 ммоль), полученный на стадии 1 получения 1, добавляли к суспензии 4-фторбензилового спирта (2,04 мл, 18,92 ммоль), карбоната калия (1,74 г, 12,62 ммоль) и гидроксида калия (2,38 г, 50,48 ммоль) в безводном толуоле (100 мл). К реакционной смеси добавляли каталитическое количество трис[2-(2-метоксиэтокси)этил]амина и смесь затем перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Получающийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/н-гексан=1/1, (об./об.)) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (2,5 г, 86,3%).

ТСХ; н-гексан/этилацетат = 2/1; Rf=0,4

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 8,57 (c, 1H), 7,28 (м, 3H), 7,16 (м, 2H), 6,70 (д, 1H), 5,05 (c, 2H).

Получение 3. трет-Бутиловый эфир (2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-7-ил)-(4-фторбензил)карбаминовой кислоты

Стадия 1: 4-(4-фторбензил)-(3-нитропиридин-4-ил)амин

Карбонат натрия (3,20 г, 30,27 ммоль) и 4-фторбензиламин (2,14 мл, 18,92 ммоль) добавляли к раствору 4-хлор-3-нитропиридина (3,0 г, 18,92 ммоль), полученного на стадии 1 получения 1, в 30 мл безводного N,N-диметилформамида, и затем реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при 80°С. Реакционную смесь разбавляли смесью воды (10 мл) и этилацетата (100 мл), а затем промывали дважды водой (100 мл). Отделенный органический слой сушили безводным сульфатом магния, а затем концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (3,01 г, 83,5%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 8,60 (c, 1H), 7,29 (м, 3H), 7,18 (м, 2H), 6,70 (д, 1H), 5,20 (c, 2H).

Стадия 2: трет-Бутиловый эфир (4-фторбензил)-(3-нитропиридин-4-ил)карбаминовой кислоты

Ди-трет-бутилдикарбонат (8,13 г, 37,25 ммоль) и N,N-диметиламинопиридин (2,27 г, 18,63 ммоль) добавляли к раствору (4-фторбензил)-(3-нитропиридин-4-ил)амина (3,07 г, 12,42 ммоль), полученного на стадии 1, в 100 мл тетрагидрофурана, а затем реакционную смесь перемешивали в течение 24 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Получающийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/н-гексан=1/1, (об./об.)) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (2,9 г, 75,6%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 8,60 (c, 1H), 7,29 (м, 3H), 7,18 (м, 2H), 6,70 (д, 1H), 5,10 (c, 2H), 1,3 (c, 9H).

Стадия 3: трет-Бутиловый эфир (2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-7-ил)-(4-фторбензил)карбаминовой кислоты

трет-Бутиловый эфир (4-фторбензил)-(3-нитропиридин-4-ил)карбаминовой кислоты (10,2 г), полученный на стадии 2, растворяли в безводном тетрагидрофуране (200 мл) в атмосфере азота. 1-Метил-1-пропенилмагнийбромид (0,5М в тетрагидрофурановом растворе, 110 мл, 130,5 ммоль) добавляли при -78°С к раствору, который перемешивали в течение 5 часов при -20°С. К реакционной смеси добавляли 20 мл 20% раствора хлорида аммония и смесь затем дважды экстрагировали этилацетатом (200 мл). Отделенный органический слой сушили безводным сульфатом магния, а затем концентрировали при пониженном давлении. Получающийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/метанол=10/1, (об./об.)) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (3,8 г, 28,9%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 8,31 (д, 1H), 8,12 (c, 1H), 7,40 (м, 1H), 7,18 (д, 2H), 7,09 (д, 2H), 3,16 (c, 3H), 2,53 (c, 3H), 2,48 (c, 3H), 1,41 (c, 9H).

Пример 1. Гидрохлорид 1-(4-хлорбензил)-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-b]пиридина

Стадия 1: 2-(2,3-Диметил-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-7-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

2-(3-Нитропиридин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (5 г, 19,58 ммоль), полученный в получении 1, растворяли в безводном тетрагидрофуране (200 мл) в атмосфере азота. 1-Метил-1-пропенилмагнийбромид (0,5М в тетрагидрофурановом растворе, 80 мл, 117,5 ммоль) добавляли при -78°С к раствору, который затем перемешивали в течение 5 часов при -20°С. К реакционной смеси добавляли 20 мл 20% раствора хлорида аммония и смесь затем дважды экстрагировали этилацетатом (200 мл). Отделенный органический слой сушили безводным сульфатом магния, а затем концентрировали при пониженном давлении. Получающийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/метиленхлорид/метанол=10/10/1, (об./об./об.)) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (2,1 г, 25,3%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 8,26 (д, 1H), 7,77 (c, 1H), 7,19 (м, 4H), 6,59 (д, 1H), 4,46 (c, 2H), 3,64 (т, 2H), 3,04 (т, 2H), 2,41 (c, 3H), 2,30 (c, 3H).

Стадия 2: Гидрохлорид 1-(4-хлорбензил)-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-b]пиридина

2-(2,3-Диметил-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-7-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (30 мг, 0,108 ммоль), полученный на стадии 1, трет-бутоксид калия (13,6 мг, 0,162 ммоль) и каталитическое количество 18-краун-6 добавляли к безводному тетрагидрофурану (2 мл). К реакционной смеси добавляли 4-хлорбензилхлорид (0,09 мл, 0,162 ммоль) и смесь затем перемешивали в течение 12 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Получающийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/метиленхлорид/метанол=10/10/1, (об./об./об.)), растворяли в этилацетате (1 мл), а затем насыщали газообразным хлороводородом. Получающийся осадок отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (6,9 мг, 15,8%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 8,34 (д, 1H), 7,17 (м, 5H), 6,98 (м, 1H), 6,89 (м, 1H), 6,54 (д, 2H), 5,51 (c, 2H), 4,39 (c, 2H), 3,57 (c, 2H), 2,93 (д, 2H), 2,59 (c, 3H), 2,25 (c, 3H).

Примеры со 2 по 29

Соединения, указанные в заголовках примеров 2-29, получали с помощью тех же процедур, что на стадии 2 примера 1, с использованием 2-(2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-7-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, полученного на стадии 1 примера 1, и 2-(бромметил)нафталина, 2-бромметил-1,3-диоксолана, (бромметил)циклопропана, 2-бромэтилметилового эфира, бензилбромида, аллилбромида, 3-метоксибензилхлорида, 2-фторбензилхлорида, 4-метоксибензилхлорида, 1-иодпропана, 3-метилбензилхлорида, иодэтана, 2-(2-бромэтил)-1,3-диоксолана, 2-бромметил-1,4-бензодиоксана, 4-бром-2-метил-2-бутена, 4-бромметил-3,5-диметилизоксазола, 2-хлорбензилхлорида, 1-бромэтилацетата, бромметилметилового эфира, 4-трет-бутилбензилхлорида, (бромметил)циклобутана, 3-цианобензилбромида, бромметилацетата, 2,4-диметилбензилбромида, 4-метоксикарбонилбензилбромида, 2-(бромэтил)винилового эфира, 1-бром-2-метилпропана или эпибромгидрина.

Пример 2. Гидрохлорид 1-(2-нафтилметил)-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-b]пиридина

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 8,36 (д, 1H), 7,82 (м, 1H), 7,73 (м, 1H), 7,65 (м, 1H), 7,50 (м, 2H), 7,15 (м, 5H), 6,78 (м, 2H), 5,67 (с, 2H), 4,43 (с, 2H), 3,59 (м, 2H), 2,88 (м, 2H), 2,64 (с, 3H), 2,35 (с, 3H); (выход: 78,9%).

Пример 3. Гидрохлорид 1-(1,3-диоксолан-2-илметил)-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-b]пиридина

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 8,30 (д, 1H), 7,21 (м, 3H), 7,14 (м, 2H), 4,83 (т, 1H), 4,74 (м, 4H), 3,85 (м, 3H), 3,35 (м, 2H), 3,05 (м, 3H), 2,59 (с, 3H), 2,50 (с, 3H); (выход: 86,3%).

Пример 4. Гидрохлорид 1-циклопропилметил-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-b]пиридина

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 8,31 (д, 1H), 7,22 (м, 3H), 7,11 (м, 2H), 4,54 (д, 2H), 4,14 (с, 2H), 3,70 (м, 2H), 3,08 (м, 2H), 2,54 (с, 2H), 2,41 (с, 3H), 2,35 (с, 3H), 0,83 (м, 1H), 0,32 (м, 2H), 0,08 (м, 2H); (выход: 69,8%).

Пример 5. Гидрохлорид 1-(2-метоксиэтил)-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-b]пиридина

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 8,34 (д, 1H), 7,22 (м, 3H), 7,11 (м, 2H), 4,44 (м, 4H), 3,66 (м, 2H), 3,38 (м, 2H), 3,07 (c, 3H), 2,50 (c, 3H), 2,42 (c, 3H); (выход: 78,6%).

Пример 6. Гидрохлорид 1-бензил-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-b]пиридина

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 8,34 (м, 1H), 7,18 (м, 4H), 7,02 (м, 5H), 6,93 (м, 1H), 5,56 (c, 2H), 4,37 (c, 2H), 3,56 (м, 2H), 2,98 (м, 2H), 2,59 (c, 3H), 2,25 (c, 3H); (выход: 68,7%).

Пример 7. Гидрохлорид 1-аллил-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-b]пиридина

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 8,26 (c, 1H), 7,20 (м, 3H), 6,88 (м, 1H), 6,67 (м, 1H), 5,88 (д, 2H), 5,66 (м, 1H), 4,49 (c, 2H), 4,33 (д, 1H), 4,25 (д, 1H), 3,63 (c, 2H), 3,05 (c, 2H), 2,55 (c, 3H), 2,42 (c, 3H); (выход: 73,5%).

Пример 8. Гидрохлорид 1-(3-метоксибензил)-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-b]пиридина

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 8,31 (м, 1H), 7,03 (м, 4H), 6,86 (м, 3H), 6,20 (м, 2H), 5,58 (c, 2H), 4,52 (c, 2H), 3,68 (c, 3H), 3,45 (м, 2H), 2,95 (м, 2H), 2,55 (c, 3H), 2,34 (c, 3H); (выход: 77,0%).

Пример 9. Гидрохлорид 1-(2-фторбензил)-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-b]пиридина

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 8,36 (д, 1H), 7,00 (м, 4H), 6,91 (м, 4H), 6,86 (м, 1H), 6,39 (c, 1H), 5,63 (c, 2H), 4,47 (м, 2H), 3,63 (м, 2H), 2,96 (м, 2H), 2,53 (c, 3H), 2,47 (c, 3H); (выход: 74,5%).

Пример 10. Гидрохлорид 1-(4-метоксибензил)-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-b]пиридина

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 8,27 (д, 1H), 7,32 (м, 3H), 7,00 (м, 3H), 6,77 (м, 3H), 5,51 (c, 2H), 4,55 (м, 2H), 3,77 (c, 3H), 2,97 (м, 4H), 2,45 (c, 3H), 2,33 (c, 3H); (выход: 86,9%).

Пример 11. Гидрохлорид 1-пропил-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-b]пиридина

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 8,35 (д, 1H), 7,12 (м, 5H), 4,56 (c, 2H), 4,33 (т, 2H), 3,32 (м, 2H), 2,80 (м, 2H), 2,34 (c, 3H), 2,28 (c, 3H), 1,98 (м, 2H), 1,53 (д, 3H); (выход: 78,0%).

Пример 12. Гидрохлорид 1-(3-метилбензил)-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-b]пиридина

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 8,42 (д, 1H), 6,92 (м, 4H), 6,87 (м, 1H), 6,48 (м, 4H), 5,66 (c, 2H), 4,59 (м, 2H), 3,72 (м, 2H), 3,08 (м, 2H), 2,64 (c, 3H), 2,48 (c, 3H), 2,10 (c, 3H); (выход: 75,6%).

Пример 13. Гидрохлорид 1-этил-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-b]пиридина

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 8,29 (д, 1H), 7,23 (м, 4H), 7,00 (д, 1H), 4,56 (д, 2H), 4,32 (м, 2H), 3,67 (м, 2H), 3,08 (м, 2H), 2,59 (c, 3H), 2,48 (c, 3H), 1,06 (т, 3H); (выход: 77,0%).

Пример 14. Гидрохлорид 1-[2-(1,3-диоксолан-2-ил)этил]-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-b]пиридина

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 8,34 (c, 1H), 7,17 (м, 4H), 7,10 (c, 1H), 4,83 (м, 2H), 4,39 (c, 2H), 4,01 (м, 1H), 3,57 (c, 2H), 3,12 (м, 4H), 2,93 (м, 2H), 2,56 (c, 3H), 2,47 (c, 3H), 1,89 (м, 2H); (выход: 58,4%).

Пример 15. Гидрохлорид 1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илметил)-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-b]пиридина

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 8,34 (c, 1H), 7,16 (м, 4H), 7,10 (м, 4H), 5,41 (c, 2H), 4,21 (c, 2H), 4,01 (м, 4H), 3,69 (c, 2H), 2,93 (м, 2H), 2,57 (c, 3H), 2,48 (c, 3H); (выход: 58,6%).

Пример 16. Гидрохлорид 1-(3-метилбутен-2-ил)-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-b]пиридина

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 8,35 (c, 1H), 7,51 (м, 4H), 7,10 (c, 1H), 4,86 (д, 2H), 4,39 (c, 2H), 4,10 (м, 1H), 3,57 (м, 2H), 2,95 (м, 2H), 2,56 (c, 3H), 2,35 (c, 3H), 1,89 (c, 6H); (выход: 78,5%).

Пример 17. Гидрохлорид 1-(3,5-диметилизоксазол-4-илметил)-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-b]пиридина

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 8,37 (д, 1H), 7,19 (м, 3H), 6,88 (м, 2H), 5,40 (c, 2H), 4,40 (c, 2H), 3,49 (м, 2H), 3,03 (м, 2H), 2,58 (c, 3H), 2,32 (c, 3H), 1,91 (c, 3H), 1,65 (c, 3H); (выход: 57,8%).

Пример 18. Гидрохлорид 1-(2-хлорбензил)-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-b]пиридина

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 8,35 (д, 1H), 7,21 (м, 4H), 6,98 (м, 6H), 5,66 (c, 2H), 4,82 (c, 2H), 4,54 (м, 2H), 3,51 (м, 2H), 2,54 (c, 3H), 2,33 (c, 3H); (выход: 75,4%).

Пример 19. Гидрохлорид 1-метоксикарбонилэтил-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-b]пиридина

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 8,09 (м, 1H), 7,21 (м, 5H), 4,45 (м, 4H), 4,11 (м, 4H), 3,83 (м, 2H), 3,07 (c, 3H), 2,65 (c, 3H), 2,55 (c, 3H); (выход: 83,0%).

Пример 20. Гидрохлорид 1-метоксиметил-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-b]пиридина

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 8,30 (м, 1H), 7,23 (м, 3H), 6,98 (м, 2H), 5,524 (c, 2H), 4,55 (c, 2H), 3,89 (м, 2H), 3,48 (м, 2H), 3,09 (c, 3H), 2,53 (c, 3H), 2,50 (c, 3H); (выход: 69,3%).

Пример 21. Гидрохлорид 1-(4-трет-бутилбензил)-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-b]пиридина

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 8,31 (c, 1H), 7,20 (м, 4H), 6,99 (м, 4H), 5,65 (c, 2H), 4,51 (c, 2H), 3,77 (м, 2H), 3,06 (м, 2H), 2,59 (c, 3H), 2,32 (c, 3H), 1,27 (c, 9H); (выход: 72,0%).

Пример 22. Гидрохлорид 1-циклобутилметил-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-b]пиридина

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 8,27 (c, 1H), 7,17 (м, 3H), 7,00 (м, 2H), 4,45 (c, 2H), 4,27 (c, 2H), 3,70 (м, 2H), 3,09 (м, 2H), 2,57 (c, 3H), 2,465 (c, 3H), 2,84 (м, 1H), 1,66 (м, 4H), 1,43 (м, 2H); (выход: 83,5%).

Пример 23. Гидрохлорид 1-(3-цианобензил)-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-b]пиридина

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 7,79-7,50 (м, 5H), 7,48 (м, 2H), 7,21 (м, 3H), 5,61 (c, 2H), 4,40 (м, 2H), 3,51 (м, 2H), 2,96 (м, 2H), 2,43 (c, 3H), 2,36 (c, 3H); (выход: 58,4%).

Пример 24. Гидрохлорид 1-метоксикарбонилметил-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-b]пиридина

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 8,39 (м, 1H), 7,11-7,09 (м, 5H), 5,21 (c, 2H), 4,46 (c, 2H), 3,74 (c, 3H), 3,47 (м, 2H), 3,07 (м, 2H), 2,58 (c, 3H), 2,51 (c, 3H); (выход: 66,8%).

Пример 25. Гидрохлорид 1-(2,4-диметилбензил)-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-b]пиридина

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 8,38 (м, 1H), 7,09 (м, 6H), 6,40 (м, 1H), 6,02 (c, 1H), 5,46 (м, 2H), 4,20 (м, 2H), 3,53 (м, 2H), 2,97 (м, 2H), 2,65 (c, 3H), 2,28 (c, 3H), 1,77 (c, 6H); (выход: 78,5%).

Пример 26. Гидрохлорид 1-(4-метоксикарбонилбензил)-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-b]пиридина

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 8,21 (д, 1H), 7,98 (д, 1H), 7,20 (м, 4H), 6,98 (м, 4H), 5,60 (c, 2H), 4,68 (c, 2H), 3,67 (c, 3H), 3,05 (м, 2H), 2,88 (м, 2H), 2,34 (c, 3H), 2,28 (c, 3H); (выход: 65,0%).

Пример 27. Гидрохлорид 1-(2-винилоксиэтил)-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-b]пиридина

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 8,36 (c, 1H), 7,50 (м, 4H), 7,10 (c, 1H), 4,80 (д, 2H), 4,72 (c, 2H), 4,23 (м, 1H), 3,78 (м, 2H), 3,60 (м, 2H), 3,49 (м, 2H), 2,93 (м, 2H), 2,35 (c, 3H), 2,28 (c, 3H); (выход: 48,7%).

Пример 28. Гидрохлорид 1-изобутил-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-b]пиридина

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 8,35 (c, 1H), 7,38 (м, 4H), 7,14 (c, 1H), 4,89 (c, 2H), 4,75 (д, 2H), 3,69 (м, 2H), 2,98 (м, 2H), 2,58 (c, 3H), 2,55 (c, 3H), 1,99 (м, 1H), 1,57 (д, 6H); (выход: 75,1%).

Пример 29. Гидрохлорид 1-оксиранилметил-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2,3-диметил-1H-пирроло[3,2-b]пиридина

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 8,36 (c, 1H), 7,48 (м, 4H), 7,12 (c, 1H), 5,11 (c, 2H), 4,89 (c, 2H), 3,68 (м, 2H), 3,60 (м, 2H), 3,55 (м, 1H), 2,89 (м, 2H), 2,58 (c, 3H), 2,55 (c, 3H); (выход: 57,4%).

Пример 30. Гидрохлорид 1-бензил-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-3-гидроксиметил-2-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридина

Соединение, полученное в примере 6 (501,1 мг, 1,23 ммоль), обрабатывали раствором бикарбоната натрия с получением 1-бензил-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-b]пиридина (433,6 мг, 1,18 ммоль). Аммониевый нитрат церия (IV) (1,94 г, 3,54 ммоль) добавляли при комнатной температуре к раствору 1-бензил-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-b]пиридина (433,6 мг, 1,18 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 часов при 55°С, охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду, а затем экстрагировали этилацетатом. Получающийся органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом магния, а затем концентрировали при пониженном давлении. Получающийся остаток растворяли в метаноле (20 мл). 2н. гидроксид лития (5,0 мл) добавляли к раствору, который затем перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь нейтрализовали 1н. соляной кислотой, концентрировали при пониженном давлении для удаления метанола, а затем экстрагировали этилацетатом. Получающийся органический слой сушили безводным сульфатом магния, а затем концентрировали при пониженном давлении. Получающийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением 1-бензил-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-3-гидроксиметил-2-метил-1Н-пирроло[3,2-b]пиридина, который затем растворяли в этилацетате. Раствор насыщали газообразным хлороводородом, а затем фильтровали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (69 мг, 13,9%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 8,75 (д, 1H), 7,95 (д, 1H), 7,13 (м, 4H), 6,74 (м, 5H), 5,79 (c, 2H), 4,14 (м, 2H), 3,26 (м, 2H), 4,10 (c, 2H), 2,80 (м, 2H), 2,34 (c, 3H).

Пример 31. 2-(2,3-Диметил-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-7-ил)-6-фтор-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

Стадия 1: 6-Фтор-1-метил-2-(3-нитропиридин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

В соответствии с теми же процедурами, что на стадии 2 получения 1, за исключением использования 6-фтор-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, полученного в соответствии с методом, описанным в WO 94/14795, получали указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества. (Выход: 85,3%) Продукт использовали на последующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 2: 2-(2,3-Диметил-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-7-ил)-6-фтор-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

В соответствии с теми же процедурами, что на стадии 1 примера 1, за исключением использования 6-фтор-1-метил-2-(3-нитропиридин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, полученного на стадии 1, получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (выход: 15,7%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 10,23 (c, 1H), 8,51 (д, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,21 (м, 2H), 7,06 (c, 1H), 4,36 (c, 2H), 3,37 (т, 1H), 3,14 (т, 2H), 2,37 (д, 3H), 2,53 (c, 3H), 2,23 (c, 3H).

Пример 32. Гидрохлорид 2-(1-бензил-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-7-ил)-6-фтор-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина

В соответствии с теми же процедурами, что на стадии 2 примера 1, за исключением использования 2-(2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-7-ил)-6-фтор-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, полученного на стадии 2 примера 31, и бензилбромида получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (выход: 65,8%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 8,50 (д, 1H), 7,84 (д, 1H), 7,53 (м, 5H), 7,20 (м, 2H), 7,04 (c, 1H), 4,36 (c, 2H), 3,35 (т, 1H), 3,12 (т, 2H), 2,34 (д, 3H), 2,40 (c, 3H), 2,35 (c, 3H).

Пример 33. Гидрохлорид 1-(4-хлорбензил)-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-b]пиридина

Стадия 1: 7-(4-Фторбензилокси)-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин

4-(4-Фторбензилокси)-3-нитропиридин (4,8 г, 19,34 ммоль), полученный в получении 2, растворяли в безводном тетрагидрофуране (200 мл) в атмосфере азота. 1-Метил-1-пропенилмагнийбромид (0,5М в тетрагидрофурановом растворе, 116 мл, 58,02 ммоль) добавляли при -78°С к раствору, который затем перемешивали в течение 5 часов при -20°С. К реакционной смеси добавляли 20% раствор хлорида аммония (20 мл) и смесь затем дважды экстрагировали этилацетатом (200 мл). Отделенный органический слой сушили безводным сульфатом магния, а затем концентрировали при пониженном давлении. Получающийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/метиленхлорид/метанол=10/10/1, (об./об./об.)) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (2,45 г, 28,3%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 8,29 (д, 1H), 7,97 (c, 1H), 7,43 (м, 2H), 7,10 (м, 2H), 6,60 (д, 1H), 5,18 (c, 2H), 2,39 (c, 3H), 2,30 (c, 3H).

Стадия 2: Гидрохлорид 1-(4-хлорбензил)-7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-b]пиридина

7-(4-Фторбензилокси)-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин (25 мг, 0,105 ммоль), полученный на стадии 1, трет-бутоксид калия (13,6 мг, 0,163 ммоль) и каталитическое количество 18-краун-6 добавляли к безводному тетрагидрофурану (2 мл). К реакционной смеси добавляли 4-хлорбензилхлорид (0,089 мл, 0,160 ммоль) и смесь затем перемешивали в течение 12 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Получающийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/метиленхлорид/метанол=10/10/1, (об./об./об.)), растворяли в этилацетате (1 мл), а затем насыщали газообразным хлороводородом. Получающийся осадок отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (6,9 мг, 15,8%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 8,38 (c, 1H), 7,24 (д, 2H), 7,03 (м, 4H), 6,87 (c, 1H), 6,52 (д, 2H), 5,50 (c, 2H), 5,22 (c, 2H), 2,60 (c, 3H), 2,37 (c, 3H).

Примеры с 34 по 62

Соединения, указанные в заголовках примеров 34-62, получали с помощью тех же процедур, что на стадии 2 примера 33, с использованием 7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-b]пиридина, полученного на стадии 1 примера 33, и 4-метилбензилхлорида, 4-бромметилметилбензоата, 4-трет-бутилбензилхлорида, 2-(бромметил)нафталина, 2-(бромметил)винилового эфира, 2-бромметил-1,3-диоксолана, 3-фторбензилхлорида, 2,5-диметилбензилхлорида, 4-бромметил-3,5-диметилизоксазола, 3-хлорбензилхлорида, 2-хлорметилпиридина, 6-хлорметил-2,3-дигидробензо[1,4]диоксина, 3-цианобензилхлорида, эпибромгидрина, 3-хлорметилпиридина, аллилбромида, 1-иод-2-метилпропана, пропаргилбромида, 3-метоксибензилбромида, 3-метилбензилбромида, бензилбромида, (бромметил)циклобутана, 4-бром-2-метил-2-бутена, метил-3-бромпропионата, 4-метоксибензилхлорида, 2-фторбензилхлорида, (бромметил)циклопропана, 2-бромэтилметилового эфира или 1-иодпропана.

Пример 34. Гидрохлорид 7-(4-фторбензилокси)-2,3-диметил-1-(4-метилбензи