Катионные производные бактериохлорофилла и их применение

Катионные производные бактериохлорофилла и их применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к новым водорастворимым катионным производным бактериохлорофилла, к их получению и их применению в in vivo способах фотодинамической терапии и диагностики опухолей и различных сосудистых заболеваний, таких как старческая дегенерация желтого пятна, а также в in vivo и ex vivo способах уничтожения вирусов и микроорганизмов.

Определения и аббревиатуры: AMD: старческая дегенерация желтого пятна; Bchl: бактериохлорофилл (пентациклический 7,8,17,18-тетрагидропорфирин с пентаизоциклическим кольцом, центральным атомом Mg, фитильной или геранилгеранильной группой в положении 17³, COOCH₃ группой в положении 13², атомом H в положении 13², метильными группами в положениях 2, 7, 12, 18, ацетильной группой в положении 3 и этильной группой в положении 8); Bchlorin: бактериохлорин (7,8,17,18-тетрагидропорфирин); Bphe: бактериофеофитин (Bchl, в котором центральный атом магния замещен двумя атомами H); Bpheid: бактериофеофорбид (C-17²-свободная карбоновая кислота, которая является производным Bphe); Pd-Bpheid: Pd-бактериофеофорбид (C-17²-свободная карбоновая кислота, которая является производным Bphe с центральным атомом Pd); PDT: фотодинамическая терапия; Родобактериохлорин: Bchlorin содержит группу -CH₂CH₂COOH в положении 17, COOH в положении 13, метильные группы в положениях 2, 7, 12, 18 и этильные группы в положениях 3 и 8.

В описании используется IUPAC нумерация производных Bchl. В соответствии с этой номенклатурой природные Bchl несут два сложных эфира карбоновой кислоты в положениях 13² и 17², при этом они этерифицированы в положениях 13³ и 17³.

Фотодинамическая терапия (PDT) представляет собой консервативный способ лечения злокачественных опухолей и других заболеваний, при котором сначала вводят нетоксичный фотосенсибилизирующий агент (лекарственный препарат, который активируется под воздействием света), который усваивается и удерживается в опухоли или другой ткани, подвергаемой обработке, а затем проводят безопасное облучение светом с определенной длиной волны, что генерирует цитотоксические активные виды кислорода (синглетный кислород) in situ. Этот способ является более селективным, чем обычная химиотерапия и радиотерапия, вследствие избирательного накопления фотоактивируемых соединений в опухолевых тканях и благодаря контролируемой подаче светового излучения на опухоль, что приводит к пространственно ограниченным фотодинамическим эффектам.

В качестве основных фотосенсибилизирующих агентов в клинической практике используют порфирины. Оптимальное тканевое проникновение под действием света возникает между 650-800 нм, но порфимер натрия (Photofrin®, товарный знак Axcan Pharma Inc.), впервые в мире одобренный агент фотодинамической терапии, который получен из гематопорфирина-IX обработкой кислотами, и получивший одобрение FDA для лечения желудочных и эндобронхиальных немелкоклеточных злокачественных опухолей легкого, слабо абсорбирует только при около 620 нм и представляет собой комплекс и неразделимую смесь мономеров, димеров и высших олигомеров. Кроме того, Photofrin® и другие испытанные фотосенсибилизирующие агенты имеют некоторые недостатки, которые ограничивают их применение, включая главным образом: (1) относительно слабую абсорбцию в видимой области спектра, что ограничивает лечение поверхностных опухолей; (2) накопление и длительное удержание сенсибилизирующего вещества в кожном покрове пациента, что приводит к длительной (от нескольких дней до месяцев) фототоксичности кожи; и (3) небольшая или даже отсутствие разницы между действием PDT в отношении облученной опухолевой и не опухолевой тканей. Эти недостатки и специфические проблемы привели к большому количеству работ, посвященных синтезу индивидуальных чистых соединений, так называемых сенсибилизирующих веществ "второго поколения генерации", которые абсорбируют при большой длине волны, имеют достаточно определенную структуру и обладают большей разницей между их удержанием в клетках опухоли и их удержанием в кожном покрове или других нормальных тканях.

При поиске подходящих светочувствительных молекул или фотосенсибилизирующих веществ, бактериохлорофилл, по-видимому, обладает некоторыми преимуществами по сравнению с Photofrin®, наиболее распространенным фотосенсибилизирующим веществом PDT. При облучении бактериохлорофилл может вызывать более глубокое проникновение света в ткань, таким образом, являясь более эффективным для широкого круга опухолей. Таким образом, спектр, фотофизика и фотохимия природных Bchl делает их оптимальными образующимися на свету молекулами с очевидными преимуществами над другими фотосенсибилизирующими агентами, используемыми в настоящее время или тестированными для лечения PDT. В частности, эти молекулы имеют очень высокий коэффициент экстинкции при большой длине волны (λ_max=760-780 нм, ε=(4-10)·10⁴ M^-1см^-1) и более глубоко проникают в ткани. Также они порождают активные виды кислорода (ROS) при высоком квантовом выходе (в зависимости от центрального металла).

Эффективность биологического поглощения и PDT с помощью производных Bchl, не содержащих металла, исследовали с целью воздействия сродства сенсибилизирующих веществ на опухолевую клеточную часть. Основным в данном подходе является использование высоко липофильных веществ, что, с одной стороны, может повысить кумуляцию лекарственного препарата в клетках опухоли, но, с другой стороны, может затруднить его доставку к клеткам опухоли. Кроме того, это может предотвратить кумуляцию значительных уровней фототоксичного препарата в неопухолевых тканях в течение пролонгированного периода после введения лекарственного препарата.

В заявленных ранее патентах США №5726169, 5955585 и 6147195 авторами изобретения применялся различный подход. Синтезировали высокоэффективные антиваскулярные сенсибилизирующее вещества, которые после введения не вытекали из кровотока и имели короткий срок жизни в крови. Было сделано предположение о существовании характерной разницы между сосудами с нормальной и патологической тканями, такой как опухоли или другие ткани с неоваскуляризацией, что могло бы способствовать относительно селективному разрушению патологической ткани. Таким образом, была поставлена задача синтезировать производные Bchl, которые являются более полярными и, следовательно, имеют лучшую возможность задерживаться в сосудистом компоненте, где они привносят первоначальный фотодинамический эффект. При воздействии на активный участок остатка 17-пропионовой кислоты природного Bchl обеспечиваются конъюгаты с различными остатками, такими как аминокислоты, пептиды или белки, которые усиливают гидрофильность сенсибилизирующего вещества. Проводили исследование васкулярной целевой активности этих производных, бактериохлорофилл-серина, а также его быстроту выведения из кровотока и всего организма животного, недостаточность кожной фототоксичности и высокий лечебный потенциал (Rosenbach-Belkin et al, 1996; Zilberstein et al., 1997; Zilberstein et al., 2001). Тем не менее, эти Mg-содержащие соединения показали неприемлемость для фармацевтического применения вследствие их низкой стабильности при длительном хранении.

В поздних публикациях заявителей PCT WO 00/33833 и соответствующем патенте США № 6569846 для повышения стабильности производных Bchl центральный атом Mg замещали на Pd. Этот тяжелый атом ранее показывал явное усиление способности окисления макроцикла Bchl и в то же время значительное повышение скорости межсистемного взаимопересечения (ISC) молекулы до их триплетного состояния. Замещение металла выполняли путем непосредственного введения Pd²⁺ иона в молекулу Bpheid, как описано в WO 00/33833. Первое Pd-замещенное производное Bchl, палладий-бактериофеофорбид или Pd-Bpheid (Tookad®, товарный знак Steba Biotech), показывал высокую эффективность против различных твердых опухолей в доклинических исследованиях (Schreiber et al., 2002; Gross et al., 2003; Koudinova et al., 2003; WO 03/094695), даже против опухолей, содержащих резистентные опухолевые клетки (Preise et al., 2003). Антиваскулярная активность Pd-Bpheid способна разрушать ткань предстательной железы на моделях собак, не воздействуя на функции мочевого пузыря (Chen et al., 2002). Фаза I/II клинических испытаний подтверждает, что Pd-Bpheid является безопасным для применения в фотодинамической терапии рака предстательной железы у пациентов, которым не помогла радиотерапия (Elhilali, 2004), и вызывает снижение некроза и PSA (специфический антиген простаты) васкуляризированной железистой ткани в простате пациента, подвергаемого лечению дозами терапевтического излучения и лекарственного препарата (Trachtenberg, 2003).

Из-за своей низкой растворимости в водных растворах для клинического использования Pd-Bpheid требуется применение солюбилизирующих агентов, таких как Cremophor, высокие дозы которого могут вызвать побочные эффекты. Это привело авторов изобретения к разработке нового семейства производных Bchl, описанных в PCT/IL 03/00973 (WO 2004/045492), состоящих из макроцикла Bchlorin, содержащего двух- или трехвалентный центральный атом металла и по крайней мере два анионных остатка. Эти анионные соединения Bchl можно вводить внутривенно после солюбилизации в водных растворах без добавления или с добавлением эксципиентов. Их короткий период нахождения в кровотоке в сочетании с относительно быстрым действием и высокоэффективной антиваскулярной активностью демонстрирует возможность их использования в качестве антиваскулярных агентов PDT. Более того, одно из этих анионных производных Bchl в настоящее время проходит доклинические исследования при PDT старческой дегенерации желтого пятна (AMD) и при опухолях печени, например гепатомы.

В DE 10154436 описаны пиробактериофеофорбидные соединения для применения при фотодинамической терапии, в которых по крайней мере одна из кетогрупп в положении 3a или 13¹ порфириновой системы модифицирована до соответствующего имина.

В WO 03/028629 описаны производные хлорофилла, которые могут содержать положительно заряженные группы аммония или иминия, для фотодинамической терапии или диагностики.

В WO 03/028628 описаны тетрапиррольные макроциклы, которые замещены по крайней мере одной функциональной группой, содержащей карбаматную группу формулы -OCON< или -OCON=C<, и которые необязательно содержат положительно заряженные группы аммония или иминия, для фотодинамической терапии или диагностики. Хотя общие формулы, представленные в указанных публикациях, включают производные бактериохлорофилла, необходимо отметить, что ни конкретные производные бактериохлорофилла не описаны, ни способы получения производных бактериохлорофилла в описаниях не анализируются.

Существует большая потребность в разработке новых производных бактериохлорофилла, которые были бы стабильными и могли бы иметь повышенную аффинность по отношению к эндотелиальным клеткам, для применения в фотодинамической терапии и, в частности, в васкулярной целевой фототерапии (VTP).

Краткое изложение изобретения

Настоящее изобретение относится, в одном из аспектов, к производному бактериохлорофилла, содержащему по крайней мере одну положительно заряженную группу и/или по крайней мере одну основную группу, которая преобразуется в положительно заряженную группу в физиологических условиях, при условии, что указанное производное бактериохлорофилла не имеет функциональной группы, содержащей карбаматную группу, и, когда производное бактериохлорофилла представляет собой пиробактериофеофорбид, по крайней мере одна основная группа, которая преобразуется в положительно заряженную группу в физиологических условиях, не представляет собой группу имина в положении 3a или 13¹ молекулы бактериохлорофилла.

В другом аспекте настоящее изобретение далее относится к фармацевтическим композициям, содержащим, как указано выше, производное Bchl и фармацевтически приемлемый носитель, и эти композиции могут быть использованы для фотодинамической терапии (PDT), в частности для васкулярно-целевой PDT, например для PDT опухолей, а также могут иметь не связанное с онкологией применение при лечении старческой дегенерации желтого пятна (AMD), сердечно-сосудистых заболеваний и кожных заболеваний, таких как акне и псориаз. Кроме того, композиции могут применяться для уничтожения инфекционных агентов, включая грамотрицательные или грамположительные бактерии и вирусы in vivo или in vitro, а также для диагностических целей.

Кроме того, настоящее изобретение относится к усовершенствованному способу фотодинамической терапии, использующей фотосенсибилизирующее вещество, где усовершенствование заключается в использовании в качестве фотосенсибилизирующего вещества производного Bchl по изобретению. В соответствии с данным аспектом изобретение относится к способу лечения с помощью PDT, который включает введение нуждающемуся в лечении субъекту эффективного количества производного Bchl по изобретению с последующим местным облучением.

В одном из вариантов воплощения изобретения способ лечения с помощью PDT включает введение нуждающемуся в лечении опухоли субъекту эффективного количества производного Bchl по изобретению с последующим местным облучением.

В другом варианте воплощения изобретения способ лечения с помощью PDT включает введение страдающему старческой дегенерацией желтого пятна субъекту эффективного количества производного Bchl по изобретению с последующим местным облучением.

В следующем варианте воплощения настоящее изобретение относится к способу профилактики или снижения рестеноза при использовании стента, включающему введение страдающему сердечно-сосудистым заболеванием субъекту, подвергшемуся коронарной кардиографии, эффективного количества производного Bchl по изобретению с последующим местным облучением.

Далее изобретение относится к усовершенствованному способу диагностики опухолей, использующей фотосенсибилизирующее вещество, где усовершенствование заключается в использовании в качестве фотосенсибилизирующего вещества производного Bchl по изобретению. В соответствии с данным аспектом изобретение относится к способу диагностики опухолей, который включает введение субъекту, у которого подозревают наличие опухоли, эффективного количества производного Bchl по изобретению с последующим местным облучением, например пертурбация с электромагнитным излучением различных длин волн, включая короткие (например, рентгеновские лучи), средние (например, УФ-излучение/видимая область света/около ИК-излучение), что дает излучение оптической частоты, и длинные (например, радиоизлучение), что дает возможность сигналов, например, ядерного или электронного парамагнитного резонанса.

Изобретение далее относится к усовершенствованному способу уничтожения клеток или инфекционных агентов, включая бактерии и вирусы, использующему фотосенсибилизирующее вещество, где усовершенствование заключается в использовании в качестве фотосенсибилизирующего вещества производного Bchl по изобретению. В соответствии с данным аспектом изобретение относится к способу стерилизации биологических продуктов, например крови, который включает добавление к указанному биологическому продукту, например крови, эффективного количества производного Bchl по изобретению с последующим облучением.

Краткое описание фигур

Различные исследованные соединения представлены в следующем описании чертежей с помощью жирных линий и подчеркиванием. Их полное определение приведено в списке соединений в начале химической части, в примерах и далее в приложении.

На фиг.1 представлен спектр флуоресценции соединения 5 в метаноле.

На фиг.2 - спектр соединения 5 в физиологическом растворе с фосфатным буфером (PBS) с повышающимися концентрациями человеческого сывороточного альбумина (HSA). (λ_ex=520 нм).

На фиг.3A-3C - графики, показывающие фототоксичность соединений 5 , 7 , 9 и 11 в отношении эндотелиальных клеток H5V. На фиг.3А: фототоксичность через 90 минут инкубации клеток с повышающимися концентрациями соединений 5 и 11 . На фиг.3B: фототоксичность после 2-часовой инкубации с повышающимися концентрациями соединений 5 , 7 и 9 . На фиг.3C: фототоксичность после 1-10 минут инкубации с соединением 5 (50 мкМ). Клетки инкубировали в темноте с указанными концентрациями соединений, промывали и облучали в течение 10 минут (открытые формы на фиг.3A-B, закрытая форма на фиг.3C) или хранили в темноте (контроль затемненности, закрытые формы на фиг.3A-B). Измерения выполняли трижды, и показаны характерные эксперименты.

На фиг.4 представлен график, показывающий фармакокинетику соединения 5 в крови крыс Wistar. Проводили внутривенную (i.v.) инъекцию соединения 5 (0,6 мг/кг), образцы крови собирали у одной и той же крысы через 0, 5, 10, 15, 20, 30, 45 минут и 1, 2, 6, 24 часов после инъекции и записывали спектр флуоресценции. Каждый момент времени представляет собой среднее значение от трех крыс ± STD.

На фиг.5A-5B показано биораспределение соединения 5 у крысы Wistar. Через 30 минут (фиг.5A) или 24 часа (фиг.5B) после введения внутривенной инъекцией соединения 5 (0,6 мг/кг) крыс умерщвляли, записывали спектр флуоресценции указанных органов и тканей, и фармакокинетические данные обрабатывали.

На фиг.6A-6C представлены фотографии, демонстрирующие локальный эффект PDT у мышей с ксенотрансплантатом глиомы C6 и подвергнутых внутривенной инъекции с помощью соединения 5 . Самца мыши Nude CD1 обрабатывали 0,3 мг/кг соединения 5 и в течение 15 минут облучали лазером с длиной волны 755 нм (80 МВт/см²). На фиг.6A: фотографии локализации опухоли у животного, подвергнутого PDT, на 0, 4, 14, 21 и 32 день. На фиг.6B: фотографии локализация опухоли контрольной мыши в темноте (обработанной путем инъекции соединения 5 , но не облученной) (n=3) на 0 и 10 день; на фиг.6C: фотографии локализации опухоли контрольной мыши на свету (обработанной физиологическим раствором в объемном эквиваленте, равном объему раствора соединения 5 и подвергнутой облучению) (n=2) на 0 и 10 день.

На фиг.7 показана вероятность выживания мыши с ксенотрансплантатом глиомы C6, подвергаемой PDT с помощью соединения 5 . Мышей с ксенотрансплантатами глиомы C6 (n=17) подвергали внутривенной инъекции соединения 5 (0,3 мг/г) и сразу облучали в течение 15 минут с интенсивностью, равной 80 МВт/см² (полная подвергаемая лечению группа, n=12, прямоугольники). Контрольные группы: неподвергаемые лечению мыши с опухолью (n=2, круги), контроль в темноте (n=3, ромбы), контроль на свету (n=2, треугольники). * вероятность объема опухоли <2 мл.

На фиг.8A-8D представлены графики, показывающие фототоксичность отрицательно заряженного производного бактериохлорофилла (см. пример 22) и соединения 5 в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий. Грамположительные (St. albus, фиг.8A, 8B) и грамотрицательные (E.coli, фиг.8C, 8D) бактерии инкубировали в течение 1 часа с указанными концентрациями отрицательно заряженного производного бактериохлорофилла (фиг.8A, 8C) или с соединением 5 (фиг.8B, 8D) и облучали в течение 15 минут с интенсивностью 70 МВт/см². Бактериальную выживаемость определяли путем подсчета колонии клеток. Измерения выполняли трижды и проводили общепринятые исследования.

На фиг.9A-9E представлены графики, показывающие биораспределение соединений 28 , 32 , 10 , 36 и 75 соответственно в нескольких органах мыши Nude с ксенотрансплантатом гипернефроидной опухоли почки (RCC). Крыс подвергали инъекции раствора исследуемого соединения в изотоническом манните (1,5 мг/кг) в разные моменты времени.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение разработано в результате обнаружения авторами настоящего изобретения того, что доклинические исследования Tookad® (Pd-Bpheid) и водорастворимых анионных производных Bchl (описанные в WO 2004/045492) продемонстрировали их высокую эффективность при PDT некоторых твердых опухолей, таких как меланома, глиома, ксенотрансплантаты простаты человека, нормальная простата собаки и DS саркома у экспериментальных образцов животных (Chen et al., 2002; Schreiber et al., 2002; Gross et al., 2003; Kelleher et al., 2003; Koudinova et al., 2003; Mazor et al., 2003; Plaks et al, 2004), и показали, что эндотелиальные клетки, внеклеточный матрикс и, возможно, тромбоциты являются вероятными кандидатами для первичного фотодинамического воздействия.

Что касается вышеуказанных производных Bchl, то не было найдено доказательств прямого действия реакционно-активных видов кислорода (ROS), образующихся в процессе облучения, на опухолевые клетки (Gross et al., 2003). Поэтому полагают, что наблюдаемая высокая скорость терапии указывает на то, что фотодинамическое поражение эндотелия опухоли может быть достаточным для вызывания полного опухолевого ответа. Следуя этому наблюдению, авторы изобретения исследовали, каким образом усилить сродство фотосенсибилизирующего вещества по отношению к эндотелиальным клеткам и, в частности, к неоэндотелиальным клеткам, которые являются характерными для опухоли и других связанных с сосудами заболеваний. Подходящие цели определялись как отрицательные заряды с высокой плотностью на эндотелии, включая эндотелиальное окно, окаймленные ямки, плазмалемма proper и везикулы (Simionescu et al. 1981; Ghinea и Simionescu, 1985; Hamblin et al., 1999), рецепторы фактора роста фибропласта (Segev et al., 2002), эндотелиальный гликокаликс (высоко гидратированные ячейки мембраносвязанных отрицательно заряженных протеогликанов, гликозаминогликанов, гликобелков и гликолипидов, некоторые содержащие сульфоновые группы), и ангиогенные эндотелиальные клетки (Thurston et al., 1998; Dellian et al., 2000). Кроме того, последние публикации отмечают повышенную экспозицию анионных фосфолипидов на поверхности опухолевого эндотелия, например лимфома Ходжкина, немелкоклеточный рак легкого человека, фибросаркома у мышей, рак молочной железы человека и меланома (Ran et al., 2002). Повышенное число анионных локализаций в эндотелии ставит привлекательную задачу для опухолевой терапии.

Настоящее изобретение относится, в широком аспекте, к производному бактериохлорофилла, содержащему по крайней мере одну положительно заряженную группу и/или по крайней мере одну основную группу, которая преобразуется в положительно заряженную группу в физиологических условиях, при условии, что производное бактериохлорофилла не содержит функциональную группу, включающую карбаматную группу, и, когда производное бактериохлорофилла представляет собой пиробактериофеофорбид, по крайней мере одна основная группа, которая преобразуется в положительно заряженную группу в физиологических условиях, не представляет собой иминогруппу в положении 3a или 13¹ молекулы бактериохлорофилла.

В одном из вариантов воплощения производное бактериохлорофилла по изобретению содержит по крайней мере одну положительно заряженную группу, более предпочтительно катион, полученный из N-содержащей группы.

В предпочтительном варианте воплощения по крайней мере одна положительно заряженная группа представляет собой катион, полученный из N-содержащей группы, такой как, но этим не ограничивающийся, аммоний -N⁺(RR'R''), гидразиний -(R)N-N⁺(R'R''), аммонийокси O←N⁺(RR')-, иминий >C=N⁺(RR'), амидиний -C(=RN)-N⁺R'R'' или гуанидиний -(R)N-C(=NR)-N⁺R'R'' группа, где R, R' и R'', каждый независимо, представляют собой H, гидрокарбил или гетероциклил, или два из R, R' и R'' вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное насыщенное кольцо, необязательно содержащее один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей О, S или N, и необязательно дополнительно замещенное на дополнительном атоме N. Следует учесть, что положительно заряженная N-содержащая группа может быть концевой группой, группой в гидрокарбильной цепи молекулы Bchl или частью насыщенного кольца, в котором N является протонированным, как определено в данном документе. Кроме того, как определено в данном документе, по крайней мере одна положительно заряженная группа также может представлять собой катион, полученный из N-содержащего гетероароматического радикала.

В одном из предпочтительных вариантов воплощения изобретения производное бактериохлорофилла содержит аммонийную группу формулы -N⁺(RR'R''), где каждый из R, R' и R'', независимо, представляет собой H, гидрокарбил, предпочтительно С₁-С₂₅алкил, более предпочтительно С₁-С₁₀- или С₁-С₆алкил, или гетероциклил. Аммонийная группа -N⁺(RR'R'') может представлять собой вторичную аммонийную группу, где любые два из радикалов R, R' или R'' представляют собой H, третичную аммонийную группу, где только один из R, R' или R'' представляет собой H, или четвертичный аммоний, где ни один из R, R' или R'' не представляет собой H. Аммонийная группа может быть концевой группой или группой в гидрокарбильной, предпочтительно алкильной, цепи. Предпочтительно аммонийная группа представляет собой четвертичную аммонийную группу, где R, R' и R'', каждый независимо, представляют собой С₁-С₆алкил.

В другом предпочтительном варианте воплощения производное бактериохлорофилла содержит циклическую аммонийную группу формулы -N⁺(RR'R''), где два из R, R' и R'' вместе с атомом N образуют 3-7-членное насыщенное кольцо, необязательно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из группы, включающей атом О, S и N, и необязательно дополнительно замещенное дополнительным атомом N, как определено в данном документе. Примеры таких циклических аммонийных групп включают азиридиний, пирролидиний, пиперидиний, пиперазиний, морфолиний, тиоморфолиний, азепиний и тому подобное.

В следующем варианте воплощения производное бактериохлорофилла по изобретению содержит катион, полученный из N-гетероароматического соединения, которое может представлять собой моно- или полициклическое соединение, которое может дополнительно содержать O, S или дополнительные атомы N, как указано здесь далее.

В другом варианте воплощения производное бактериохлорофилла по изобретению содержит ониевую группу, не содержащую N, такую как, но ими не ограничивающуюся, фосфоний [-P⁺(RR'R'')], арсоний [-As⁺(RR'R'')], оксоний [-O⁺(RR')], сульфоний [-S⁺(RR')], селеноний [-Se⁺(RR')], теллуроний [-Te⁺(RR')], стибоний [-Sb⁺(RR'R'')] или висмутоний [-Bi⁺(RR'R'')] группу, где каждый из R, R' и R'', независимо, представляет собой H, гидрокарбил или гетероциклил. В предпочтительных вариантах воплощения R, R' и R'' представляют собой H, С₁-С₆алкил, такой как метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, пентил или гексил, арильную группу, предпочтительно фенил, или аралкильную группу, такую как бензил и фенетил.

В другом варианте воплощения производное бактериохлорофилла по изобретению содержит по крайней мере одну основную группу, которая преобразуется в положительно заряженную группу в физиологических условиях. Используемый здесь термин "физиологические условия" относится к условиям в различных тканях и клеточном компартменте организма.

В одном из вариантов воплощения основная группа представляет собой аминогруппу формулы -N(RR'), где каждый из R и R' независимо представляет собой H, гидрокарбил или гетероциклил. Аминогруппа -N(RR') может представлять собой вторичный амино, где только один из R и R' представляет собой H, или третичный амино, где ни один из R и R' не представляет собой H, или представляет собой циклический амино, где R и R' вместе с атомом N образуют 3-7-членное насыщенное кольцо, необязательно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из группы, включающей атом O, S и N, и, необязательно, дополнительно замещенный на дополнительном атоме N, как определено в данном документе. Следует учесть, что основная аминогруппа может быть концевой группой, группой в гидрокарбильной цепи молекулы или частью N-содержащего 3-7 членного насыщенного кольца, такого как азиридин, пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, азепин и тому подобное.

Другие основные группы, которые преобразуются в положительно заряженную группу в физиологических условиях и могут использоваться в соответствии с изобретением, будут определены в описании далее.

В другом варианте воплощения производное бактериохлорофилла по изобретению содержит как по крайней мере одну положительно заряженную группу, так и по крайней мере одну основную группу, которая преобразуется в положительно заряженную группу в физиологических условиях.

Производное бактериохлорофилла по изобретению может представлять собой производное природного бактериохлорофилла, такого как бактериохлорофилл a или b, или синтетического неприродного производного бактериохлорофилла, включая соединения, в которых модификации были осуществлены в макроцикле, с центральным атомом металла и/или на периферии. Центральный атом Mg может отсутствовать или быть заменен на другой атом металла, такой как двухвалентный Pd, Pt, Co, Sn, Ni, Cu, Zn или Mn или трехвалентный Fe, Mn, Co, Au, Al, Gd, Er, Yb или Cr. В соответствии с настоящим изобретением центральный атом металла предпочтительно отсутствует или он представляет собой Pd.

В одном из предпочтительных вариантов воплощения изобретения настоящее изобретение относится к производному бактериохлорофилла формулы I, II или III:

где

M представляет собой 2H, двухвалентный атом металла, выбранный из группы, включающей Pd, Pt, Co, Sn, Ni, Cu, Zn и Mn, или трехвалентный атом металла, выбранный из группы, включающей Fe, Mn, Co, Au, Al, Gd, Er, Yb и Cr;

R₁, R'₂ и R₆, каждый независимо, представляют собой Y-R₈, -NR₉R'₉ или -N⁺R₉R'₉R''₉ A^-;

Y представляет собой O или S;

R₂ представляет собой H, OH или COOR₉;

R₃ представляет собой H, OH, С₁-С₁₂алкил или C₁-С₁₂алкокси;

R₄ представляет собой -CH=CR₉R'₉, -CH=CR₉Hal, -CH=CH-CH₂-NR₉R'₉, -CH=CH-CH₂-N⁺R₉R'₉R"₉A^-, -CHO, -CH=NR₉, -CH=N⁺R₉R'₉A^-, -CH₂-OR₉, -CH₂-SR₉, -CH₂-Hal, -CH₂-R₉, -CH₂-NR₉R'₉, -CH₂-N⁺R₉R'₉R''₉A^-, -CH₂-CH₂R₉, -CH₂-CH₂Hal, -CH₂-CH₂OR₉, -CH₂-CH₂SR₉, -CH₂-CH₂-NR₉R'₉, -CH₂-CH₂-N⁺R₉R'₉R''₉A^-, -COCH₃, C(CH₃)=CR₉R'₉, -C(CH₃)=CR₉Hal, -C(CH₃)=NR₉, -CH(CH₃)=N⁺R₉R'₉A^-, -CH(CH₃)-Hal, -CH(CH₃)-OR₉, -CH(CH₃)-SR₉, -CH(CH₃)-NR₉R'₉, -CH(CH₃)-N⁺R₉R'₉R'₉A^- или -C≡CR₉;

R₅ представляет собой =O, =S, =N-R₉, =N⁺R₉R'₉A^-, =CR₉R'₉ или =CR₉-Hal;

R₇, R₈, R₉, R'₉ и R''₉, каждый независимо, представляют собой

(a) H;

(b) C₁-С₂₅гидрокарбил;

(c) С₁-С₂₅гидрокарбил, предпочтительно С₁-С₂₅алкил, более предпочтительно С₁-С₁₀- или С₁-С₆алкил, замещенный одной или несколькими функциональными группами, выбранными из группы, включающей галоген, нитро, оксо, OR, SR, эпокси, эпитио, -CONRR', -COR, COOR'', -OSO₃R, -SO₃R'', -SO₂R, -NHSO₂R, -SO₂NRR', =N-OR, -(CH₂)_n-CO-NRR', -O-(CH₂)_n-OR, -O-(CH₂)_n-O-(CH₂)_n-R, -OPO₃RR', -PO₂HR и -PO₃R''R'', где R и R', каждый независимо, представляют собой H, гидрокарбил или гетероциклил, и R" представляет собой гидрокарбил или гетероциклил;

(d) С₁-С₂₅гидрокарбил, предпочтительно С₁-С₂₅алкил, более предпочтительно С₁-C₁₀- или С₁-С₆алкил, замещенный одной или несколькими функциональными группами, выбранными из группы, включающей положительно заряженные группы, отрицательно заряженные группы, основные группы, которые преобразуются в положительно заряженные группы в физиологических условиях, и кислотные группы, которые преобразуются в отрицательно заряженные группы в физиологических условиях;

(e) С₁-С₂₅гидрокарбил, предпочтительно С₁-С₂₅алкил, более предпочтительно С₁-С₁₀- или С₁-С₆алкил, содержащий один или несколько гетероатомов и/или одну или несколько карбоциклических или гетероциклических групп;

(f) C₁-С₂₅гидрокарбил, предпочтительно С₁-С₂₅алкил, более предпочтительно С₁-С₁₀- или С₁-С₆алкил, содержащий один или несколько гетероатомов и/или одну или несколько карбоциклических или гетероциклических групп, и замещенный одной или несколькими функциональными группами, как определено выше в (c) и (d);

(g) С₁-С₂₅гидрокарбил, предпочтительно С₁-С₂₅алкил, более предпочтительно С₁-С₁₀- или С₁-С₆алкил, замещенный остатком аминокислоты, пептида, белка, моносахарида, олигосахарида или полисахарида; или

(h) остаток аминокислоты, пептида, белка, моносахарида, олигосахарида или полисахарида;

R₈, кроме того, может представлять собой H⁺ или катион R⁺ ₁₀, когда R₁, R'₂ и R₆, каждый независимо, представляют собой Y-R₈;

R⁺ ₁₀ представляет собой металл, аммонийную группу или органический катион;

A^- представляет собой физиологически приемлемый анион;

m равно 0 или 1; и

его фармацевтически приемлемые соли и оптические изомеры;

при условии, что, когда в формуле I R₂ и R₃ оба представляют собой H, R₅ не представляет собой =N-R₉ и/или R₄ не представляет собой -C(CH₃)=NR₉; и, кроме того, при условии, что производное бактериохлорофилла формулы I, II или III содержит по крайней мере одну положительно заряженную группу и/или по крайней мере одну основную группу, которая преобразуется в положительно заряженную группу в физиологических условиях.

Как определено в данном документе, A^- представляет собой физиологически приемлемый анион, такой как хлорид, бромид, иодид, перхлорат, сульфат, фосфат, или органический анион, такой как ацетат, бензоат, каприлат, цитрат, лактат, малонат, манделат, мезилат, оксалат, пропионат, сукцинат, тозилат и тому подобное.

Термин "галоген" относится к фтору, хлору, брому или иоду.

Термин "C₁-С₂₅гидрокарбил", как определено для R₇, R₈, R₉, R'₉ и R''₉, представляет собой прямой или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, ациклический или циклический, включая ароматический, гидрокарбильный радикал, содержащий 1-25 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 20, более предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода.

В одном из предпочтительных вариантов воплощения изобретения С₁-С₂₅гидрокарбил представляет собой прямой или разветвленный С₁-С₂₅алкильный радикал, предпочтительно C₁-C₁₀ и более предпочтительно С₁-С₆алкил, например метил, этил, н-пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил и гексил.

В другом варианте воплощения алкильная группа включает 10 атомов углерода или более, например -C₁₀H₂₁, -C₁₅H₃₁, -C₁₆H₃₃, -C₁₇H₃₅, -C₁₈H₃₇, -C₂₀H₄₁ и тому подобное. Когда R₁ представляет собой -OR₈, тогда R₈ может также представлять собой геранилгеранил (2,6-диметил-2,6-октадиенил) или фитил (2,6,10,14-тетраметил-гексадец-14-ен-16-ил) радикал, алкенильные группы, которые находятся в положении 17³ природного хлорофилла или бактериохлорофилльного соединения.

В другом варианте воплощения С₁-С₂₅гидрокарбил представляет собой прямой или разветвленный C₂-С₂₅алкенильный или алкинильный радикал, предпочтительно включающий 2-6 атома углерода, например винил, проп-2-ен-1-ил, бут-3-ен-1-ил, пент-4-ен-1-ил, гекс-5-ен-1-ил, этинил, пропаргил и тому подобное.

Кроме того, в другом варианте воплощения С₁-С₂₅гидрокарбил представляет собой C₃-С₂₅моноциклический или полициклический циклоалкил, предпочтительно C₃-C₁₄-, более предпочтительно C₃-С₇циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.

В следующем варианте воплощения С₁-С₂₅гидрокарбил представляет собой моноциклический или полициклическим арильный радикал, предпочтительно C₆-C₁₈, более предпочтительно C₆