Способ приготовления лиофилизированного материала

Способ приготовления лиофилизированного материала

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Это изобретение относится к способу получения лиофилизированных материалов и к устройству, используемому в таком способе.

Лиофилизация является хорошо известным способом в фармацевтической отрасли и в производстве вакцин, в котором дисперсный материал, например, в виде раствора или суспензии в жидкости-носителе, обычно в воде, замораживается, а затем на него воздействуют пониженным давлением, чтобы жидкость испарилась, например, чтобы осуществился сублимационный переход из замороженного состояния в парообразное состояние. Этот способ делает возможным удаление воды, содержащейся в материале, чтобы сделать материал более устойчивым при температуре окружающей среды и облегчить его сохранение. Типичный способ лиофилизации описан в Европейском патентном документе ЕР №0048194.

Обычно дисперсия содержится в контейнере, в основном во флаконе, который подвергают пониженному давлению, чтобы жидкость могла испариться через отверстие, например открытое горлышко флакона. Известны конструкции крышки флакона, которые могут быть сопряжены с горлышком флакона в первом, верхнем положении, оставляющем канал для выхода испаряющейся жидкости, и которые могут быть передвинуты вниз, во второе положение, когда процесс возгонки завершен, чтобы герметизировать флакон. Обычно флаконы с такими конструкциями крышки в верхнем, вентилируемом положении размещены в двумерном массиве на полке для замораживания и воздействия на них пониженного давления. Полки составляют по вертикали друг над другом, так что нижняя сторона верхней полки находится над крышками флаконов, расположенных на нижней полке, и когда лиофилизация завершена, верхние полки опускают на крышки флаконов на полке, находящейся непосредственно под верхней полкой, чтобы протолкнуть крышки в нижнее, закрытое положение.

Известны многие типы устройств для выполнения лиофилизации в таких флаконах, содержащие камеру, которая может быть герметично закрыта, с контейнерами, расположенными внутри нее, и внутри которой могут поддерживаться соответствующие условия температуры и пониженного давления.

В международной публикации WO №04/018317 описан флакон с крышкой специального типа, но не описано его использование в процессе лиофилизации.

Некоторые проблемы известных процессов лиофилизации, в которых используются вышеописанные флаконы, состоят в том, что отверстия в горлышке и вентиляционные каналы этих известных флаконов позволяют проникать загрязнениям после того, как во флакон введена дисперсия материала, например, во время последующих стадий загрузки флакона, содержащего дисперсию, на полки подходящего для лиофилизации устройства и транспортировки таких флаконов к устройству для лиофилизации.

Цель настоящего изобретения состоит в том, чтобы решить эти проблемы и создать другие преимущества, как будет описано ниже.

В первом аспекте изобретения предлагается способ приготовления лиофилизированного материала, включающий:

использование контейнера, ограниченного оболочкой, имеющей проницаемую область, и содержащего дисперсию материала в жидкости-носителе,

причем проницаемую область пронизывают пенетратором, так что он создает канал через оболочку для обеспечения соединения между внутренней и внешней областью контейнера, когда пенетратор прошел через проницаемую область;

испарение жидкости-носителя из контейнера через канал;

выведение пенетратора из проницаемой области.

Такой способ может быть выполнен путем использования контейнера, ограниченного оболочкой, имеющей проницаемую область, и содержащего дисперсию материала в жидкости-носителе, путем прохождения через проницаемую область пенетратором так, что он создает канал через оболочку для обеспечения связи между внутренней и внешней областью контейнера, когда пенетратор прошел через проницаемую область, испарения жидкости-носителя из контейнера через указанный канал, затем выведения пенетратора из проницаемой области.

Контейнер может быть флаконом, например типичным фармацевтическим флаконом, выполненным из стекла или пластмассы, имеющим горлышко с отверстием, закрытым эластичной крышкой, которая входит в отверстие горлышка, а проницаемая область может содержать область этой эластичной крышки. В такой конструкции комбинация флакона и крышки составляет указанную оболочку.

Испарение жидкости-носителя из контейнера через трубку могут осуществлять при обычных условиях лиофилизации, например, путем поддержания дисперсии при такой температуре, что жидкость-носитель замораживают, и приложением пониженного давления, так что замороженную жидкость возгоняют непосредственно из твердого состояния в парообразное состояние. Подходящие условия температуры и пониженного давления, например, описаны в Европейском патентном документе ЕР №0048194.

Под "проникновением" и производными от него терминами, используемыми здесь, понимается по меньшей мере частичное проникновение, а также этот термин включает открытие соединительного прохода через проницаемую область, например реальный проход пенетратора от одной поверхности оболочки до другой, например, прокалывая и физически разрывая оболочку, расширение уже существующего отверстия посредством пенетратора, разрыв ослабленной области оболочки пенетратором для создания отверстия в оболочке.

Проницаемая область может содержать заранее выполненное проколотое отверстие. Например, такое заранее выполненное проколотое отверстие может быть образовано перемещением колющего средства, такого как игла, через проницаемую область. Такая игла может быть полой наполняющей иглой, которая прошла через оболочку и через которую дисперсия введена в флакон, игла затем выводится, и жидкость, введенная таким образом, может затем быть охлаждена и заморожена для возгонки. Например, такая игла может пройти через эластичную крышку флакона. Обычно при подходящей толщине эластичного материала крышки упругая природа крышки заставляет эластичный материал смыкаться, когда игла выведена, чтобы, таким образом, закрыть остаточное отверстие от иглы в достаточной степени, чтобы уменьшить возможность загрязнениям попасть во флакон через проколотое отверстие до того, как отверстие может быть загерметизировано. Это создает преимущество, заключающееся в том, что после введения жидкости в флакон с использованием наполняющей иглы существует намного меньше возможности для загрязнений попасть во флакон, чем было бы в случае с указанным выше известным флаконом, в котором, после того как жидкость введена в флакон, крышка вставлена в горлышко флакона, но в частично открытом вентилируемом состоянии. Также преимуществом является то, что после наполнения с использованием такой наполняющей иглы и оставлением закрытого проколотого отверстия флакон можно проинспектировать через прозрачную стенку на наличие частиц, с меньшей угрозой загрязнения, чем известные флаконы.

Способ согласно изобретению может включать предварительный этап использования контейнера, ограниченного оболочкой, имеющей проницаемую область при прохождении полой наполняющей иглы через оболочку, ввода дисперсии в контейнер через эту иглу, последующего выведения иглы для получения остаточного отверстия от прокола в крышке. Предпочтительно такая наполняющая игла имеет пирамидальный кончик, так как обнаружено, что такая игла прорезает отверстие в контролируемых направлениях. Предпочтительно такой пирамидальный кончик имеет три грани, чтобы прорезать отверстие в трех контролируемых направлениях. Предпочтительная конструкция такой наполняющей иглы, например, описана в международной публикации WO 2004/096114.

Соответствующая конструкция такого флакона и крышки описана в международной публикации WO 04/018317, в соответствии с описанием и фиг.6. Такой флакон имеет горлышко с обращенным вверх отверстием, ограниченным ободком, и систему крышки, содержащую эластичную часть такой формы, чтобы герметично взаимодействовать с отверстием горлышка, имеющую нижнюю поверхность, обращенную внутрь флакона, и противоположную верхнюю поверхность, обращенную от флакона, и которую можно проколоть иглой, и зажимную часть, способную взаимодействовать с флаконом, в частности с ободком отверстия горлышка, и способную оказывать давление на верхнюю поверхность крышки, чтобы удерживать крышку в закрытом положении по отношению к отверстию в горлышке, причем зажимная часть имеет отверстие, через которое проходит область верхней поверхности крышки, когда зажимная часть взаимодействует с флаконом.

В этом варианте выполнения указанная открытая область такой эластичной крышки, когда она соответственно предварительно проколота иглой, как описано выше, может содержать проницаемую область. Преимущество такого флакона состоит в том, что он может быть герметизирован крышкой и иметь стерильную внутреннюю часть, например, стерилизованную радиацией или приведенную в стерильное состояние в процессе изготовления, описанном в международной публикации WO 2005/005128.

Способ предпочтительно содержит дополнительный этап герметизации или другого способа закрытия проницаемой области после того, как пенетратор выведен из проницаемой области.

В другом аспекте изобретения предлагается устройство, пригодное для использования в описанном здесь способе, содержащее:

пенетратор, выполненный с возможностью прохождения через проницаемую область контейнера, ограниченного оболочкой, имеющей проницаемую область, и содержащего дисперсию материала в жидкости-носителе, так что пенетратор, когда он пронизывает проницаемую область, создает канал через оболочку для обеспечения связи между внутренней частью и наружной частью контейнера, когда пенетратор прошел через проницаемую область;

средство обеспечения прохождения пенетратора через проницаемую область;

средство испарения жидкости-носителя из контейнера через канал;

средство выведения пенетратора из проницаемой области.

Ниже описаны соответствующие варианты выполнения способа, соответствующие контейнеры для использования в способе, устройство и взаимосвязь между ними.

Пенетратор может быть выполнен с обеспечением создания отверстия или расширения существующего ранее отверстия в проницаемой области оболочки, например в эластичной крышке флакона. Пенетратор может иметь такую форму поперечного сечения, чтобы, например, создать канал через оболочку, когда пенетратор прошел через нее. В одном варианте выполнения пенетратор может содержать обычный трубчатый элемент, имеющий конец, выполненный с обеспечением прохождения через проницаемую область, например заостренный конец. В альтернативном варианте пенетратор может иметь одну или более вогнутостей на внешней поверхности, чтобы создать такой канал между пенетратором и прилегающей поверхностью проницаемой области. Обычно такой конец может быть заострен. Например, пенетратор может содержать конический элемент, например полый конус с открытым основанием или с отверстием, смежным с основанием, и отверстием, смежным с вершиной, с каналом, проходящим через пенетратор, например, соединяющим отверстие у вершины и открытое основание, так что его вершина может проникать через проницаемую область, и пар жидкости-носителя может входить в вершину, проходить через полую внутреннюю часть конуса и выходить через канал. Такой канал должен иметь соответствующие размеры, чтобы пропустить поток пара испаряющейся жидкости при достаточном расходе, который может быть достигнут при лиофилизации за приемлемое время, т.е. подобно известным способам лиофилизации, которые хорошо известны специалистам. Чтобы достигнуть этого, канал обычно должен иметь в самом узком месте поперечное сечение по меньшей мере 1 мм, предпочтительно 2 мм или более.

Канал может содержать барьер, проницаемый для газов, но задерживающий проход частиц и, в частности, микроорганизмов, чтобы, таким образом, уменьшить вероятность попадания загрязнений в контейнер. Такой барьер может содержать тонкую проницаемую мембрану, например, выполненную из стерильной фильтрующей среды.

В первом варианте выполнения способа и устройства согласно изобретению пенетратор может быть выполнен с возможностью установки на контейнере, например на флаконе, с обеспечением возможности перемещения пенетратора, желательно возвратно-поступательного, из первого положения, в котором пенетратор находится вне контейнера и не проникает в проницаемую область, во второе положение, в котором пенетратор проник в проницаемую область, и затем предпочтительно возвращения назад к первому положению, в котором пенетратор находится вне контейнера и не проникает в проницаемую область.

В одной из форм первого варианта выполнения пенетратор может быть выполнен в комбинации с направляющей, посредством которой пенетратор может быть установлен на контейнере. Такая комбинация включает следующий аспект изобретения, содержащий:

пенетратор, выполненный с возможностью прохождения через проницаемую область оболочки контейнера с обеспечением тем самым создания канала через оболочку для обеспечения связи между внутренней частью и наружной частью контейнера, когда пенетратор прошел через проницаемую область, и

направляющую, которая выполнена с возможностью установки на контейнере для поддержки пенетратора с возможностью его перемещения из первого положения, в котором пенетратор не проникает в проницаемую область, во второе положение, в котором пенетратор проникает в проницаемую область, и, возможно, обратно в первое положение, в котором пенетратор не проникает в проницаемую область.

Например, направляющая может быть установлена на контейнере с возможностью снятия, поддержки и направления пенетратора в таком перемещении. В варианте выполнения, в частности соответствующем для вышеупомянутого в целом конического пенетратора, и, в особенности, когда контейнер является флаконом с эластичной крышкой, направляющая может содержать в целом цилиндрический рукав или часть рукава, внутри которого пенетратор выполнен с возможностью перемещения, желательно, возвратно-поступательным образом.

В предпочтительной конструкции этого ранее упомянутого устройства пенетратор и направляющая могут быть выполнены в виде единого целого, например, путем литья под давлением из пластмассы. В этой конструкции пенетратор и направляющая могут быть выполнены изначально связанными одной или более хрупкими связями с пенетратором, находящимся в первом положении, так что, когда пенетратор перемещают из первого положения во второе положение, происходит разрыв связи(ей).

Когда флакон относится к вышеупомянутому типу, описанному в международной публикации WO 04/018317, такая направляющая может быть выполнена с возможностью установки на флаконе посредством разъемного взаимодействия с зажимной частью. В предпочтительном типе флакона, описанном в международной публикации WO 04/018317, зажимная часть сама снабжена средством взаимодействия с зажимной частью, которое является канавкой 37, показанной на фиг.1 международной публикации WO 04/018317, при этом направляющая может взаимодействовать с такой канавкой путем защелкивания. Может быть предпочтительным соединять такую съемную направляющую с контейнером до того, как жидкое содержимое во флаконе заморожено, поскольку средства взаимодействия, такие как защелка, могут стать хрупкими и потерять упругость при низких температурах, обычно используемых для замораживания жидкостей в процессах лиофилизации.

Относительное перемещение пенетратора и контейнера, так что конец, выполненный с обеспечением прохождения через проницаемую область, вступает в контакт с проницаемой областью и проходит через нее, может привести к прохождению пенетратора через проницаемую область. Например, если пенетратор содержит трубчатый элемент с заостренным концом, или вершину конуса, этим перемещением может быть перемещение, параллельное продольной оси трубчатого элемента или оси конуса, проходящей через основание и вершину.

Это перемещение может быть вызвано приложением силы к пенетратору для перемещения пенетратора в этом направлении. Как указано выше, обычной практикой при лиофилизации является такое расположение флаконов в двумерном массиве на полке, чтобы на них действовало пониженное давление, а затем составление полок вертикально одна над другой. Следовательно, способ приложения силы к пенетратору, чтобы тот перемещался из первого положения во второе положение, может быть достигнут путем размещения контейнеров, например флаконов, в двумерном массиве на полке и давления какого-либо элемента на пенетратор для перемещения пенетратора в этом направлении. Такой элемент может содержать часть верхней по вертикали соседней полки, вызывая касание элементом пенетратора для создания давления на пенетратор в этом направлении. Во время процесса испарения жидкости этот элемент, например верхняя полка, может надавливать на пенетратор, чтобы поддерживать пенетратор в его положении.

Пенетратор и/или направляющая могут содержать соответствующие вентиляционные средства, например отверстия, так что контакт такой полки с пенетратором не препятствует выходу пара жидкости-носителя через трубку.

В другой форме первого варианта выполнения пенетратор сам выполнен с возможностью установки на контейнере, таком как флакон, в положении, в котором пенетратор пронизывает проницаемую область, например эластичную крышку флакона.

Такой пенетратор может, как и описанный выше, содержать конический элемент и может быть выполнен из пластмассы путем литья под давлением. Такой пенетратор может быть выполнен с возможностью установки на контейнере, таком как флакон, путем защелкивания. Когда флакон относится к указанному выше типу, описанному в международной публикации WO 04/018317, такой пенетратор может быть выполнен с возможностью установки на флаконе при помощи разъемного взаимодействия с зажимной частью, которая, как указано выше, снабжена средством взаимодействия с закрывающей частью, являющимся канавкой 37, показанной на фиг.1 международной публикации WO 04/018317, при этом пенетратор может сцепляться путем защелкивания с такой канавкой. Например, такой пенетратор может содержать конический элемент, по меньшей мере частично окруженный юбкой, проходящей в направлении от основания к вершине конуса, при этом юбка имеет средство защелкивания вблизи ободка, наиболее удаленного от основания конуса. Трубка, проходящая через пенетратор, может быть закрыта заграждающей мембраной, которая позволяет проходить газам, но не загрязняющим частицам.

Предпочтительным может быть взаимодействие такого пенетратора с контейнером, например флаконом, до того, как жидкость в флаконе заморожена, когда средства взаимодействия, например защелка, могут стать хрупкими, и она потеряет упругость при низких температурах, обычно используемых для замораживания жидкостей в процессах лиофилизации.

При использовании пенетратор этой формы может быть установлен на флаконе при помощи защелки, пронизывая эластичную крышку, так чтобы жидкость могла испаряться из флакона после ее замораживания. После этого пенетратор может быть удален из своего крепления на флаконе. Для облегчения установки пенетратора на контейнере может использоваться монтажный инструмент для создания давления на пенетратор, чтобы, например, добиться сцепления защелки. Для облегчения удаления пенетратора из контейнера может быть использован инструмент для удаления. В одной из конструкций защелка на пенетраторе может быть снабжена средством выведения из взаимодействия, например поворотным рычагом, на который может давить инструмент для удаления, чтобы разъединить защелку.

Во втором варианте выполнения способа и устройства контейнеры, например флаконы, могут быть расположены на обращенной вверх поверхности нижней полки, а соседняя ей по вертикали верхняя полка может содержать пенетраторы, при этом и верхняя, и нижняя полки могут быть выполнены с возможностью перемещения навстречу друг другу так, что пенетраторы при этом перемещают возвратно-поступательно из первого положения, в котором пенетратор не пронизывает проницаемую область, во второе положение, в котором пенетратор пронизывает проницаемую область, и обратно в первое положение, в котором пенетратор не пронизывает, по меньшей мере частично, проницаемую область.

Предлагается устройство, в частности соответствующее этому второму варианту выполнения способа, содержащее нижнюю полку, имеющую обращенную вверх поверхность, предназначенную для размещения на ней контейнеров, например флаконов, и соседнюю ей по вертикали верхнюю полку, имеющую обращенную вниз поверхность, содержащую пенетраторы, при этом верхняя и нижняя полки выполнены с возможностью перемещения навстречу друг другу так, что пенетраторы перемещаются из первого положения, в котором пенетратор не пронизывает проницаемую область, во второе положение, в котором пенетратор пронизывает проницаемую область, и возвратно-поступательно назад, в первое положение, в котором пенетратор не пронизывает проницаемую область.

Такие верхние и нижние полки и пенетраторы этого устройства, соответствующего второму варианту выполнения, могут быть выполнены из металлов, пригодных для способов лиофилизации, например, из нержавеющей стали.

В этом втором варианте выполнения верхняя полка может быть выполнена с возможностью перемещения вниз к нижней полке, или нижняя полка может быть выполнена с возможностью перемещения вверх к верхней полке, или верхняя полка может быть выполнена с возможностью перемещения вниз, а нижняя полка может быть выполнена с возможностью перемещения вверх.

В этом втором варианте выполнения каждый пенетратор может содержать в целом конический элемент с вершиной, направленной вниз от нижней поверхности верхней полки к нижней полке, например полый конус с отверстием, смежным с вершиной, и открытым основанием, так что его вершина может проникнуть в проницаемую область, и пар жидкости-носителя может войти в вершину, пройти через полую внутреннюю часть конуса и выйти через открытое основание, например, как описано выше. Такой пенетратор может быть выполнен как единое целое с верхней полкой или может быть прикреплен к ней.

Этот второй вариант выполнения устройства может содержать верхнюю полку, имеющую обращенную вверх поверхность, на которой расположены контейнеры, например флаконы, и также может содержать дополнительную верхнюю полку, соседнюю по вертикали с этой первой верхней полкой и содержащую пенетраторы над этой обращенной вверх поверхностью, причем эта дополнительная верхняя полка может перемещаться аналогично верхней полке, описанной выше. Эта дополнительная верхняя полка может сама иметь обращенную вверх поверхность, на которой расположены флаконы, так что такие полки могут быть составлены вертикально относительно друг друга.

Вес верхней полки может быть достаточным для удержания пенетратора во втором положении, в обоих вариантах выполнения устройства, в котором он пронизывает проницаемую область, например, эластичной крышки, работая против упругости крышки, и/или верхняя и нижняя полки могут удерживаться вместе во время процесса испарения. После этого верхнюю и нижнюю полки можно отвести друг от друга в вертикальном направлении, так что пенетратор перемещается к первому положению. Упругость эластичной крышки может стремиться вывести пенетратор из второго положения.

Когда вес верхней полки используют, чтобы удерживать пенетратор во втором положении, в котором он пронизывает проницаемую область, упругость, например, эластичной крышки может быть недостаточной для последующего выведения пенетратора из крышки назад в первое положение. В такой ситуации может быть предусмотрено средство перемещения верхней и нижней полки относительно ближе друг к другу и относительно дальше друг от друга, причем такое средство может быть традиционным средством, известным для подъема и/или опускания полок. Например, соседние по вертикали полки могут быть упруго смещены к первому положению, например, при помощи пружинного средства, установленного между ними.

Сила, прикладываемая к пенетратору, и/или ограничение перемещения пенетратора, например вес верхней полки, давящей вниз на пенетратор, могут быть необходимы для поддержания пенетратора во втором положении, когда он пронизывает эластичную крышку, совершая работу против упругости крышки. Когда такая сила или ограничение снимается, например, путем увеличения вертикального зазора между нижней и верхней полками, пока верхняя полка не перестанет давить на пенетратор, упругость будет стремиться вернуть всю конструкцию к прежнему положению, чтобы вытолкнуть пенетратор из крышки. Увеличение вертикального зазора может быть сделано тогда, когда эластичная крышка находится при пониженной температуре, а затем начать ее нагревать до температуры окружающей среды, или, в альтернативном случае, крышку можно нагревать до температуры окружающей среды перед увеличением вертикального зазора.

Пенетратор может быть выведен из проницаемой области в первое положение путем перемещения пенетратора относительно контейнера так, что конец, выполненный с обеспечением проникновения в проницаемую область, выводится из проницаемой области. Соответствующие средства выведения пенетратора из проницаемой области могут использовать упругость эластичного материала крышки флакона.

Например, в способах и устройствах, содержащих нижнюю полку, на которой могут быть размещены флаконы в виде двумерного массива, и вторую полку, находящуюся по вертикали над первой полкой и выполненную с возможностью перемещения вниз, соответствующие средства могут содержать средство раздвижения верхней и нижней полки. Такие средства могут быть в целом традиционными средствами, используемыми в процессах лиофилизации.

В альтернативном случае верхняя и нижняя полки могут быть смещены к указанному выше первому положению.

Когда способ согласно изобретению является способом лиофилизации, в котором дисперсию поддерживают при такой температуре, что жидкость-носитель замораживают, жидкость возгоняют непосредственно из твердого состояния в парообразное состояние при пониженном давлении, при таких пониженных температурах эластичный материал, используемый для крышки флакона, может стать менее упругим, препятствуя способности пенетратора проходить через эластичную крышку. Следовательно, предпочтительно, чтобы пенетратор проходил через крышку до того, как жидкость замерзнет при пониженной температуре. Упругость эластичного материала крышки флакона можно использовать для перемещения пенетратора назад в первое положение, в котором пенетратор находится вне контейнера и не проходит через проницаемую область. Упругий характер такой крышки будет стремиться закрыть отверстие, проделанное пенетратором, и будет стремиться вытолкнуть пенетратор из крышки. Эластичный материал крышки флакона может стать менее эластичным при низких температурах. Поэтому, когда способ согласно изобретению является указанным выше способом лиофилизации, предпочтительно перед выведением пенетратора дать возможность температуре крышки повыситься предпочтительно до температуры окружающей среды так, чтобы упругость крышки была более эффективной.

Когда операция испарения закончена, давление внутри контейнера может быть возвращено к атмосферному путем впуска стерилизованной атмосферы, например воздуха или инертного газа (здесь термин "стерильный" и производные термины означают уменьшение уровня нежелательного материала, такого как микроорганизмы и т.д. до уровня, который приемлем в области лиофилизированных материалов, таких как лекарство или вакцины). Это предпочтительно совершают перед выведением пенетратора, так чтобы такая атмосфера могла войти в контейнер через канал, и перед тем, как упругая крышка отойдет назад, чтобы закрыть проколотое отверстие.

Соответственно устройство также содержит средство уменьшения температуры жидкости-носителя до температуры, при которой она замерзает. Такое средство может содержать герметичную охлаждаемую оболочку, в которую могут быть заключены контейнер, пенетратор, соответствующее средство прохождения пенетратора, по меньшей мере частично, через проницаемую область и средство выведения пенетратора из проницаемой области.

Соответственно устройство также содержит средство испарения жидкости-носителя из контейнера через канал. Такое средство может содержать традиционную вакуумную камеру, которая используется в традиционных способах лиофилизации для приложения пониженного атмосферного давления к жидкости в замороженном состоянии.

Соответственно устройство также содержит средство возврата давления к атмосферному давлению путем впуска стерильной атмосферы, когда операция испарения закончена.

Соответственно устройство также содержит средство создания проницаемой области путем создания проколотого отверстия в оболочке. Например, такое средство может содержать полую наполняющую иглу, которая может проходить через оболочку, например через эластичную крышку флакона, через которую дисперсия может быть введена во флакон и которая потом может быть выведена. Такое средство может быть таким, как описано выше.

Таким образом, предпочтительная последовательность этапов предложенного способа состоит, во-первых, в том, чтобы ввести жидкость в контейнер, затем пройти через проницаемую область пенетратором, затем понизить температуру жидкости в контейнере, пока жидкость не замерзнет, затем испарить замороженную жидкость, тем самым лиофилизируя ее содержимое, затем дать возможность температуре крышки повыситься до температуры окружающей среды, затем вернуть давление к атмосферному, затем вывести пенетратор.

Предпочтительно на последующем этапе способа герметизируют остаточное отверстие в проницаемой области, оставленное пенетратором. Это может быть достигнуто разными путями. Например, в одном из них материал оболочки, например крышки флакона, может быть расплавлен путем приложения тепла или другого излучения, а затем ему дают остыть и затвердеть.

Такой способ, например, описан в заявке США №2002/0023409 и международной публикации WO 2004/026735. Дополнительно или в качестве альтернативы к контейнеру может быть прикреплено закрывающее средство, предназначенное для закрытия области, в которой пенетратор проник в контейнер. Может быть использовано альтернативное герметизирующее средство, например прикрепление к области проникновения герметизирующего средства, такого как заплатка или жидкое вещество, которое затем затвердевает. Преимуществом может быть удаление вышеуказанной съемной направляющей, если она используется, с контейнера перед этапом герметизации. Контейнеры могут быть перемещены соответствующим средством, таким как конвейер, к станции, где может быть выполнен этап герметизации для герметизации области проникновения.

Если контейнер является флаконом типа, описанного в международной публикации WO 2004/018317, то после герметизации остаточного отверстия в проницаемой области, оставленного пенетратором, с флаконом может быть соединена закрывающая часть, как описано в этой международной публикации, чтобы закрыть вновь герметизированную проницаемую область.

Соответственно устройство также содержит средство герметизации остаточного отверстия в проницаемой области, оставленного пенетратором, что может быть достигнуто разными способами, как описано выше. Такие средства могут содержать средство направления лазерного излучения в область остаточного отверстия.

Также, если контейнер является контейнером типа, описанного в международной публикации WO 04/018317, устройство может содержать средство взаимодействия закрывающей части с флаконом, чтобы закрыть герметизированную проницаемую область.

Таким образом, весь способ согласно изобретению может включать следующие этапы:

введение дисперсии материала в жидкости-носителе во флакон, закрытый эластичной крышкой, путем пропускания полой наполняющей иглы через эластичную крышку и введения жидкости через эту иглу, затем выведения иглы для оставления остаточного проколотого отверстия в крышке;

прохождение пенетратора через эластичную крышку так, чтобы пенетратор создал канал через оболочку для обеспечения сообщения между внутренней частью и внешней частью контейнера, когда пенетратор прошел через проницаемую область;

понижение температуры жидкости так, чтобы жидкость замерзла;

испарение жидкости-носителя из контейнера через канал путем приложения пониженного атмосферного давления;

повышение температуры эластичной крышки предпочтительно до температуры окружающей среды и предпочтительно восстановление давления внутри флакона со стерильной атмосферой;

выведение пенетратора из проницаемой области,

затем предпочтительно герметизация остаточного проколотого отверстия.

В следующем аспекте изобретения предложен контейнер, выполненный для использования в способе или устройстве согласно первому варианту выполнения, как описано выше, содержащий пенетратор, установленный на нем с возможностью перемещения (при этом контейнер может быть выполнен в виде флакона), при этом пенетратор выполнен с возможностью возвратно-поступательного перемещения из первого положения, в котором пенетратор находится вне контейнера и не проникает в проницаемую область, во второе положение, в котором пенетратор проходит через проницаемую область и создает канал через оболочку для обеспечения сообщения между внутренней частью и наружной частью контейнера, когда пенетратор прошел через проницаемую область, и предпочтительного перемещения назад к первому положению, в котором пенетратор находится вне контейнера и не проходит через проницаемую область.

В последнем указанном устройстве пенетратор может быть таким, каким он описан в предыдущих аспектах изобретения, и может быть установлен на направляющей, как описано выше. Например, в варианте выполнения, в частности соответствующем контейнеру, когда он выполнен в виде флакона, и соответствующем указанному выше трубчатому или коническому пенетратору, направляющая может содержать в целом цилиндрический рукав или часть рукава, внутри которого пенетратор выполнен с возможностью возвратно-поступательного перемещения.

Соответствующие и предпочтительные свойства такого контейнера, имеющего пенетратор, выполненный на нем с возможностью возвратно-поступательного перемещения, обсуждаются выше.

Изобретение также предлагает использование такого контейнера, имеющего пенетратор, выполненный на нем с возможностью возвратно-поступательного перемещения, в способе и устройстве согласно первому и второму аспектам изобретения.

Изобретение ниже описано посредством не ограничивающего примера со ссылкой на сопровождающие чертежи, на которых

фиг.1 и 2 изображают флакон с пенетратором в первом и втором положениях;

фиг.3 иллюстрирует полный схематический способ;

фиг.4 изображает флакон на нижней полке и верхнюю полку, содержащую пенетраторы;

фиг.5 изображает схематический вид расположения согласно фиг.4;

фиг.6 изображает схематический вид альтернативного расположения согласно фиг.4;

фиг.7 изображает вид в аксонометрии комбинации пенетратора и направляющей;

фиг.8 и 9 изображают два разреза комбинации, показанной на фиг.7;

фиг.10, 11 и 12 изображают разрезы пенетратора, установленного на флаконе.

На фиг.1 и 2 в продольном разрезе показан фармацевтический флакон 10, который является типом флакона, описанным в международной публикации WO 04/018317. Этот флакон 10 содержит в целом цилиндрический корпус 11, выполненный из прозрачной пластмассы, имеющий верхнее горлышко 12, закрытое эластичной крышкой 13, имеющей верхнюю куполообразную область 14. Крышка 13 удерживается на месте на корпусе 11 флакона зажимной частью 15 из пластмассы, которая защелкивается на фланце 16 корпуса 11 флакона. Комбинация ко