Способ диагностики предрасположенности к сахарному диабету первого типа

Способ диагностики предрасположенности к сахарному диабету первого типа

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к медицине, а именно к ранней диагностике предрасположенности к сахарному диабету 1 типа (СД 1 типа), диагностика которого в ранней стадии известными методами затруднена, очень сложна и дорога. Также изобретение можно использовать для медицинской профилактики «группы риска», т.е. скрининг тестирования пациентов, которые еще не больны, но риск заболеванием СД 1 типа возможен с определенной вероятностью.

По данным ВОЗ сахарный диабет (СД), в частности, первого типа (СД 1 типа) представляет собой серьезную медико-социальную проблему в связи с его распространенностью и системными осложнениями, приводящими к ранней инвалидизации и достаточно высокой смертности пациентов.

Повысить эффективность существующих методов медицинской профилактики сахарного диабета можно за счет формирования достаточно компактной группы "повышенного риска", что требует разработки критериев для такого отбора.

Сахарный диабет относится к разряду мультифакторных заболеваний с наследственной предрасположенностью, возникновение которых происходит в результате сочетания генетической предрасположенности индивидуума с комплексом биологических и средовых факторов, причем, по мнению F.S.Facchini, N.Hua, P.Abbasi, G.M.Reaven [9], наследственности принадлежит ведущая роль в развитии СД.

В частности уже давно был установлен семейный характер диабета, а в больших популяционных исследованиях было обнаружено, что распространенность заболевания среди родственников, больных диабетом, в 4-10 раз превышает таковую среди лиц контрольной группы. Еще более убедительные данные в пользу наследственной передачи заболевания были получены в исследованиях на близнецах [19]. Хотя к настоящему времени получены убедительные данные о том, что ген восприимчивости к диабету I типа связан с системой HLA, тем не менее, точный характер наследования до сих пор не выяснен. Поэтому в большинстве случаев представляется малоэффективным осуществление генетического консультирования с ранней идентификацией «предиабета» [19].

Известен способ диагностики состояния организма по акупунктурным точкам (см. патент на полезную модель №437513), в котором снимают кривые проводимости по биологическим акупунктурным точкам (БАТ) и снимаются одновременно величины первой производной dJ/dt. По снятым кривым судят о патологии отдельных частей организма, в том числе по критериям, относящихся к СД1 типа.

Недостатком является:

- неоднозначность диагностирования, поэтому требуются дополнительные исследования на СД 1 типа, а в очень ранней стадии заболевания это выявить очень сложно, практически невозможно;

- если же отклонений не выявлено, то возможность (вероятность) возникновения СД 1 типа вообще не прогнозируется.

Общеизвестен способ диагностирования на СД 1 типа, при котором процедура происходит следующим образом. Берут кровь из вены или из пальца и на глюкометре определяют сахар в крови, если он >6 у.е., то дают выдержку 2 часа и дают 75 г сухого вещества глюкозы и снова определяют сахар в крови, если он >11 у.е., то явный СД 1 типа.

Известен способ установления предрасположенности к СД 1 типа, основанный на выявлении антигенов чистосовместимости В8, В15, В18, DRW3, DRW4.

Значительно более прогрессивным, но и более сложным является определение аллелей HLA-DQBI* 0302 у больных и их родственников, но и тут устанавливается только повышенный риск возникновения СД 1 типа, более того эти гаплотипы в разных расовых популяциях могут быть индеферентными или даже диабетопропективными - ПРОТОТИП, см. Лавин Н. «Эндокринология», пер. с англ., М., 1999 г.

К его недостаткам можно отнести:

- сложность проведения;

- сложность самой расшифровки;

- занимает очень много времени;

- требует сложного (дорогого) оборудования;

- как следствие, очень дорог, в силу этого не подходит для массового обследования.

Технической задачей изобретения является разработка и апробация методики выявления обобщенных критериев генетической предрасположенности к развитию СД 1 типа:

- разработка методики скрининг тестирования, в частности выявления маркеров генетической предрасположенности к СД 1 типа, при этом необходимо руководствоваться соображениями ее практической приемлемости;

- методика тестирования должна быть достаточно проста, экономична и не требовать для своей реализации дорогостоящего оборудования, реактивов и высоко квалифицированного персонала;

- процедура обследования должна быть, по возможности, неинвазивна и необременительна для человека.

С этой целью предлагается способ диагностики предрасположенности к сахарному диабету первого типа, основанный на распознавании образов, отличающийся тем, что сканируют целиком открытые ладони совместно с пальцами в начале левой, а затем и правой руки, передают полученные цифровые изображения в персональный компьютер, где производят оценку папиллярных узоров дистальных фаланг пальцев и дерматоглифических признаков топографии ладонных узоров и выдают результаты диагностирования на печать, причем при диагностировании учитываются следующие критерии: на фалангах пальцев:

- тип узора;

- гребневой счет,

на ладонях:

- гребневой счет;

- величина угла atd;

- направление главных ладонных линий А, В, С и Д в ладонные поля;

- характер рисунков на тенаре, гипотенаре и в межпальцевых полях;

- количество, ширина и тип расположения ладонных линий;

- расположение ладонных и осевых трирадиусов;

при расшифровке критериев картины правой и левой руки используется 61 признак, причем первая группа признаков с 1 по 21 характеризует пальцевый и ладонный гребной счет и величину ладонного угла и является количественной; вторая группа признаков с 22 по 61 характеризует пальцевые и ладонные узоры и является качественной; для надежного распознавания достаточно 15 из 61 исходных признаков, которые являются наиболее информативными для данного СД 1 типа, а именно:

- характер рисунка в зоне между 3 и 4 пальцами ЛР;

- характер рисунка в зоне между 3 и 4 пальцами ПР;

- характер рисунка на 5 пальце ЛР;

- характер рисунка на 3 пальце ЛР;

- характер рисунка на 4 пальце ПР;

- характер рисунка на 4 пальце ЛР;

- характер рисунка на 5 пальце ПР;

- ладонный гребневой счет cd ЛР;

- направление главной ладонной линии С ЛР;

- гребневой счет на 1 пальце ПР;

- направление главной ладонной линии В ЛР;

- характер рисунка в зоне между 2 и 3 пальцами ЛР;

- количество ладонных линий ЛР;

- направление главной ладонной линии С ПР;

- гребневой счет на 5 пальце ЛР;

расшифровка дерматоглифических признаков осуществляется согласно принятой международной классификации (Penrose L.S., 1968); сканирование производится цифровой фотокамерой с высокой разрешающей способностью или специальным сканером, сделанным по заказу; как вариант снятие пальцевых и ладонных отпечатков производят с помощью типографской краски на бумагу с последующим сканированием.

Методологию дерматоглифических исследований разработали американские ученые Камминс и Мидло [13], они же впервые высказали мысль о возможности диагностики заболеваний по кожным узорам, опубликовав сведения о признаках, сопровождающих некоторые хромосомные заболевания, в частности болезнь Дауна.

В настоящее время дерматоглифика применяется для оценки генетической предрасположенности к различным заболеваниям, в том числе к наследственным [2]; онкологическим [7, 12], сердечно-сосудистым [8], профессиональным [6], инфекционным, в том числе туберкулезу [11], эпилепсии [10], сахарному диабету [1] и ювенильному сахарному диабету [9].

Кожа на внутренней стороне рук имеет сложный рельеф, его образуют так называемые гребешки, потому эту кожу специалисты именуют «гребневой».Эмбриональное развитие структур дермальной кожи (волярные подушечки, складки и эпидермальные гребни) начинается с 6 недели внутриутробного развития и полностью завершается на 17 неделе (Wertelecki, 1993). Гребешки составляют характерные узоры, уникальные для каждого человека и неизменные в течение всей его жизни. Изучением признаков этих узоров и занимается наука дерматоглифика.

Возникновение дерматоглифики относят к 1882 г., когда один из оригинальнейших биологов своего времени - двоюродный брат Чарльза Дарвина - сэр Френсис Гальтон выпустил свой труд о пальцевых отпечатках.

Дерматоглифике кожные узоры интересны как маркерная система и, следовательно, то, что за ними стоит. Подобный подход вполне научен, поскольку кожа имеет общий источник происхождения со структурами нервной системы и достаточно тесно с ними связана. Результаты дерматоглифических исследований представляют для медицины немалую ценность, их используют для идентификации болезней и определения предрасположенности к ним.

Роль нервной системы в регуляции функций человеческого организма столь огромна, что обнаружена связь между особенностями дерматоглифики и многими соматическими (то есть «телесными») заболеваниями - онкологическими, сердечно-сосудистыми, профессиональными, туберкулезом, сахарным диабетом и пр.

Дело в том, что во время эмбрионального развития эпидермис образуется из той же зародышевой оболочки - эктодермы - что и центральная нервная система и почти одновременно с ней. Соответственно узоры на кистях руки стопах довольно тесно связаны со всей физической организацией человека и его развитием. Узоры на ладони как бы служат маркером многих будущих недугов и отклонений, которые при «благоприятных» условиях могут развиться в серьезные заболевания.

Диагностика заболеваний по кожным узорам основана на нахождении у данного пациента признаков дерматоглифики, наиболее часто встречающихся у страдающих данной патологией людей.

Поэтому из известных в медицинской генетике маркеров, в наибольшей степени отвечающим вышеназванным условиям, был выбран характер папиллярных узоров на пальцах и ладонях (дерматоглифов).

Диагностирование по данному способу производится следующим образом. У пациента снимаются дерматоглифические признаки ладоней и пальцев обеих рук. Это можно сделать либо цифровым аппаратом с высокой разрешающей способностью, либо специализированным для этой цели сканером, причем при использовании фотоаппарата применяется простое приспособление для фиксации рук пациента и фотоаппарата, т.к. нужно строго выдерживать положение последнего относительно объекта съемки. Затем эти снимки передаются в PC, где и обрабатываются по специальной программе, после чего результаты обработки передаются на печать, причем можно печатать и снимки, и промежуточные результаты и/или конечный диагноз (по желанию врача).

При расшифровке дерматоглифической картины правой и левой руки используются 61 признак, которые рассматриваются при разработке компьютерной программы.

Первая группа признаков с 1 по 21 характеризует пальцевой и ладонный гребневой счет и величину ладонного угла atd и является количественной.

Вторая группа признаков с 22 по 61 (40 признаков) характеризует пальцевые и ладонные узоры и является кодируемой.

Методы диагностики

Обследовано 38 больных сахарным диабетом 1 типа. Контрольная группа была сформирована методом "направленного подбора" по признакам возраст, пол, национальность. В соответствии с этими критериями к каждому больному по принципу «копия-пара» было подобрано 38 человек без сахарного диабета. У каждого из 76 включенных в исследование лиц были получены дерматоглифические отпечатки.

Сбор отпечатков проводился по методу Т.Д.Гладковой [4] с помощью типографской краски. Расшифровка дерматоглифических признаков осуществлялась согласно Международной классификации [17]. Была проведена оценка 61 параметра, отражающего пальцевые (гребневой счет и тип узора на каждом пальце) и ладонные узоры (ладонный гребневой счет, наличие и расположение ладонных и осевых трирадиусов, направление главных ладонных линий А, В, С и D, величина угла atd, характер рисунков на тенаре, и гипотенаре, и в межпальцевых полях).

Для обработки материала был использован математический аппарат многофакторного анализа, в частности методы, основанные на теории распознавания образов [5]. В частности, был использован один из вариантов дискриминантного анализа, известный как способ "обучения с учителем".

Для решения задачи распознавания использовались алгоритмы дискриминантного анализа, основанные на принципах комитетов с логикой старшинства, комитетов большинства и методе потенциальных функций.

Для оценки информативности каждого признака, мера которой интерпретировалась как сила влияния факторов на возникновение заболевания, использовался метод, основанный на определении расстояний между "эталонными" значениями признаков выделенных классов. Для установления характера влияния каждого признака использовалась процедура вычисления частот встречаемости значений признаков в сравниваемых классах.

Решение всех этих задач проводилось с помощью пакета прикладных программ распознавания образов КВАЗАР [5].

Результаты

На первом этапе математической обработки решался главный вопрос: является ли комплексная информация о 61 дерматоглифическом признаке достаточной для описания различий между группой больных СД 1 типа и контрольной. Наиболее надежные решающие правила, обеспечивающие на процедуре «экзамена» высокие результаты распознавания (100% правильных ответов по группе «здоровые» и 100% по группе «больные СД 1 типа»), были получены при учете 15 наиболее информативных признаков (см. таблицу) с помощью алгоритма, основанного на принципах потенциальных функций. Тот факт, что для надежного распознавания потребовалась относительно небольшая их часть (15 из 61 исходного) свидетельствует о существовании значительных отличий в характере папиллярных узоров у лиц, заболевших и не заболевших СД 1 типа. Столь же высокие результаты распознавания были достигнуты и при использовании алгоритмов, основанных на принципах комитетов старшинства и комитетов большинства, что свидетельствует о различиях в дерматоглифическом фенотипе у больных СД 1 типа и лиц без этой патологии. Полученные результаты подтверждают наличие генетической предрасположенности к СД 1 типа, адекватным маркером которой является дерматоглифика.

На втором этапе математической обработки проводилась оценка информативности каждого признака (см. таблицу), в которой приведены данные о 15 наиболее важных из них.

Наиболее информативные дерматоглифические признаки для оценки генетической предрасположенности к сахарному диабету 1 типа
Ранговое место	Наименование признака	Информативность, отн.ед.
1	Характер рисунка в зоне между 3 и 4 пальцами ЛР	1,00
2	Характер рисунка в зоне между 3 и 4 пальцами ПР	0,87
3	Характер рисунка на 5 пальце ЛР	0,79
4	Характер рисунка на 3 пальце ЛР	0,75
5	Характер рисунка на 4 пальце ПР	0,67
6	Характер рисунка на 4 пальце ЛР	0,62
7	Характер рисунка на 5 пальце ПР	0,62
8	Ладонный гребневой счет cd ЛР	0,59
9	Направление главной ладонной линии С ЛР	0,54
10	Гребневой счет на 1 пальце ПР	0,46
11	Направление главной ладонной линии В ЛР	0,46
12	Характер рисунка в зоне между 2 и 3 пальцами ЛР	0,44
13	Количество ладонных линий ЛР	0,44
14	Направление главной ладонной линии С ПР	0,42
15	Гребневой счет на 5 пальце ЛР (фиг.3)	0,38
Примечание: ПР - правая рука; ЛР - левая рука.

Далее был исследован характер связи каждого дерматоглифического признака и заболевания СД 1 типа. При оценке направленности действия признаков выявлено увеличение общего гребневого счета правой руки более 84 и левой руки более 92, что согласуется с данными Хамраевой Ф.А. [13]. Следует отметить увеличение ладонного гребневого счета у пациентов с сахарным диабетом 1 типа: be более 37, cd более 45 на ЛР и 20-27 и 38-43 на ПР. Кроме того, величина пальцевого гребневого счета составляет: на 1 пальце до 11 и более 25, на 2 - до 4 и более 16, на 3 пальце - более 20.

Анализ влияния особенностей каждого признака на вероятность развития СД 1 показал, что она возрастает при наличии петли в зоне между 3 и 4 пальцами ЛР и ПР (фиг.1), наличии завитка на 5 пальце обеих рук (фиг.2), завитка, дуги и радиальной петли на 3 пальце ЛР, наличии завитка на 4 пальце ПР, завитка и двойной петли на ЛР, окончании главной ладонной линии В в 7 и 9 ладонном поле, линии С в поле 9 и 11, линии D в 7 и 11 поле, линии А в поле 5 и 5′. Риск развития СД 1 возрастает при среднем количестве ладонных линий 6 и более, при II типе расположения ладонных линий, при редукции ладонного трирадиуса С на ЛР, при наличии петли с дополнительным трирадиусом (D) в зоне между 2 и 3 пальцами, при отсутствии рисунка в зоне между 1 и 2 пальцами, при отсутствии рисунка или наличии сложных рисунков между 4 и 5 пальцами, при наличии недифференцированного рисунка на тенаре ПР и радиальной петли на гипотенаре ПР, положении осевого трирадиуса промежуточном t¹ и центральном t² на ПР.

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о наличии выраженных особенностей в характере дерматоглифической картины у лиц, заболевших СД 1 типа.

Из вышесказанного следует:

- выявленные особенности характера дерматоглифической картины у больных СД 1 типа подтверждают наличие генетической предрасположенности к этому виду патологии, надежным маркером которой являются дерматоглифы;

- разработанная методика, основывающаяся на анализе дерматоглифической картины, позволяет выявлять обобщенные критерии генетической предрасположенности к развитию СД 1 типа;

- выработанные в ходе исследования решающие правила дают возможность достоверно и экономически оптимально осуществлять отбор пациентов в группу «повышенного риска» по СД 1 типа при проведении профессиональных и диспансерных осмотров населения.

Литература

1. Боднар П.Н., Бортничук С.И. Дерматоглифика при сахарном диабете // Врач. дело. - 1977. - №12. - С.78-79.

2. Бочков Н.П., Буланов А.Г., Бураковский Г.Г. Количественный дерматогли-фический метод диагностики болезни Дауна // Вопр. охраны матер. и детства. -1972. - №6. - С.8-12.

3. Дедов И.И., Шестакова М.В. Эпидемиология сахарного диабета. / Сахарный диабет. Руководство для врачей. - М., Универсум Паблишинг, 2003. - С.75-93.

4. Гладкова Т.Д. Кожные узоры кисти и стопы обезьян и человека // М.: Наука. - 1966. - 151 с.

5. Казанцев B.C. Задачи классификации и их программное обеспечение / Пакет КВАЗАР. - М.: Наука. - 1990. - 136 с.

6. Ползик Е.В., Шеметова М.В., Якушева М.Ю., Казанцев B.C. Особенности дерматоглифики у больных профессиональным пылевым бронхитом. // Генетика. - 1999. - Т.35. - №10. - C.1-5.

7. Полюхов А.М., Колодченко В.П., Рудакова Н.И. Пальцевые и ладонные дерматоглифы у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями и раком // Геронтология и гериатрия. Ежегодник. - Киев, 1977. - С.146-150.

8. Тихонов А.В. Использование дерматоглифов и групп крови в качестве генетических маркеров при диагностике сердечно-сосудистых заболеваний / Атеросклероз, ИБС: диагностика и реабилитация больных. - Новосибирск, 1979. - С.98-100.

9. Хамраева Ф.А., Хамраева Н.А. Дерматоглифика при ювенильном сахарном диабете // Педиатрия. - 1985. - №2. - С.12-15.

10. Харитонов Р.А., Козлова А.И. Исследование дерматоглифических признаков для диагностики и прогноза эпилепсии // Журн. невропатол. и психиатр. им.Корсакова. - 1985. - Т.85. - С.861-867.

11. Ходзицкая В.К., Зосимов А.Н. О взаимосвязи показателей дерматоглифики и клеточного иммунитета у детей в раннем периоде первичной туберкулезной инфекции // Пробл. туберкулеза. - 1993. - №5. - С.32-35.

12. Ciovirnache M., Dimitriu L., Mogos I. et al. Dermatoglyphics in thyroid cancer // Rev. Roum. Med. - Endocrinol. -1986. - V.24, №3. - P.171-183.

13. Cummins H., Midlo Ch. Finger prints, palm and soles. / An introduction to dermatoglyphics. - Philadelphia, 1943; 1961. Dover Publications, Inc. 307 p.

14. Facchini F.S., Hua N., Abbasi P., Reaven G.M. Insulin resistance as a predictor of age diseases. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 86: 3574-3578, 2001.

15. Fang Z.Y., Prins J.B., Marwick Т.Н. Diabetic cardiomyopathy: evidence, mechanisms, and therapeutic implications // Endocrine Reviews. - 2004. - 25. - P.543-567.

16. Grundy S.M. Diabetes and cardiovascular disease: a statement for Health-care professionals from the American Heart Association / S.M.Grundy, I.J.Benjamin, G.L.Burke et al. // Circulation. - 1999. - V.100. - P.1134-1146.

17. Penrose L.S. Memorandum on dermatoglyphic nomenclature // Birth defects: Orig. Article Series. - 1968. - V.4. - №3. - P.1-13.

18. Program and abstracts of the 65^th Scientific Sessions of the American Diabetes Association; June 10-14, 2005; San Diego, California.

19. Rotter J.I., Rimoin D.L. Heterogeneity in diabetes mellitusupdate, 1978.1 Evidence for genetic heterogeneity within juvenie onset insulin-dependent diabetes mellitus. - Diabetes, 1978, 27, 599.

1. Способ диагностики предрасположенности к сахарному диабету первого типа, основанный на распознавании образов, отличающийся тем, что сканируют целиком открытые ладони совместно с пальцами в начале левой руки (ЛР), а затем и правой руки (ПР), передают полученные цифровые изображения в персональный компьютер, где производят оценку папиллярных узоров дистальных фаланг пальцев и дерматоглифических признаков топографии ладонных узоров и выдают результаты диагностирования на печать, причем при диагностировании учитываются следующие критерии: на фалангах пальцев: тип узора, гребневой счет; на ладонях: гребневой счет, величина угла atd, направление главных ладонных линий А, В, С и D в ладонные поля, характер рисунков на тенаре, гипотенаре и в межпальцевых полях, количество, ширина и тип расположения ладонных линий, расположение ладонных и осевых трирадиусов.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что для надежного распознавания достаточно 15 исходных признаков, которые являются наиболее информативными для данного СД 1 типа, а именно: характер рисунка в зоне между 3 и 4 пальцами ЛР, характер рисунка в зоне между 3 и 4 пальцами ПР, характер рисунка на 5 пальце ЛР, характер рисунка на 3 пальце ЛР, характер рисунка на 4 пальце ПР, характер рисунка на 4 пальце ЛР, характер рисунка на 5 пальце ПР, ладонный гребневой счет cd ЛР, направление главной ладонной линии С ЛР, гребневой счет на 1 пальце ПР, направление главной ладонной линии В ЛР, характер рисунка в зоне между 2 и 3 пальцами ЛР, количество ладонных линий ЛР, направление главной ладонной линии С ПР, гребневой счет на 5 пальце ЛР.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что расшифровка дерматоглифических признаков осуществляется согласно принятой международной классификации.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что сканирование производится цифровой фотокамерой с высокой разрешающей способностью или специальным сканером, сделанным по заказу.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что как вариант снятие пальцевых и ладонных отпечатков производят с помощью типографской краски на бумагу с последующим сканированием.

6. Способ по п.1, отличающийся тем, что весовые коэффициенты признаков находятся в порядке убывания от 1 до 0,38, характер рисунка в зоне между 3 и 4 пальцами ЛР, с весовым коэффициентом 1,00; характер рисунка в зоне между 3 и 4 пальцами ПР, с весовым коэффициентом 0,87; характер рисунка на 5 пальце ЛР, с весовым коэффициентом 0,79; характер рисунка на 3 пальце ЛР, с весовым коэффициентом 0,75; характер рисунка на 4 пальце ПР, с весовым коэффициентом 0,67; характер рисунка на 4 пальце ЛР, с весовым коэффициентом 0,62; характер рисунка на 5 пальце ПР, с весовым коэффициентом 0,62; ладонный гребневой счет cd ЛР, с весовым коэффициентом 0,59; направление главной ладонной линии С ЛР, с весовым коэффициентом 0,54; гребневой счет на 1 пальце ПР, с весовым коэффициентом 0,46; направление главной ладонной линии В ЛР, с весовым коэффициентом 0,46; характер рисунка в зоне между 2 и 3 пальцами ЛР, с весовым коэффициентом 0,44; количество ладонных линий ЛР, с весовым коэффициентом 0,44; направление главной ладонной линии С ПР, с весовым коэффициентом 0,42; гребневой счет на 5 пальце ЛР, с весовым коэффициентом 0,38; и если Σ коэффициентов >3,0, то риск максимален и вероятность заболевания >0,9, если же <0,44, то риск минимален и вероятность заболевания <0,1.