2397980 - Новые способы получения 2н-хромена

Новые способы получения 2н-хромена

Иллюстрации

Показать все

Настоящее изобретение относится к новым способам получения соединения формулы I (иклаприм), которое относится к ингибиторам дигидрофолатредуктазы

а также к промежуточным соединениям, использующимся в данных способах.

2 н. и 11 з.п. ф-лы., 2 табл.

Реферат

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к новым способам получения соединения формулы I (иклаприма), которое относится к ингибиторам дигидрофолатредуктазы, а также к промежуточным соединениям, использующимся в данных способах.

Предпосылки создания изобретения

Соединение формулы I обладает ценными антибиотическими свойствами. Данное соединение можно использовать для подавления или профилактики инфекционных заболеваний у млекопитающих, как у человека, так и у отличных от человека животных. В частности, оно обладает ярко выраженной антибактериальной активностью, даже в отношении полирезистентных грамположительных штаммов, а также в отношении таких условно-патогенных микроорганизмов, как, например, Pneumocystis carinii. Указанное соединение можно вводить в сочетании с известными веществами, обладающими антибактериальной активностью, причем некоторые из них оказывают синергическое действие по отношению к данному соединению.

Типичными агентами по сочетанию являются, например, сульфонамиды или другие ингибиторы ферментов, участвующих в биосинтезе фолевой кислоты, такие как, например, производные птеридина.

В синтезе соединения I, описанном в патенте США № 5773446 и патентной заявке PCT/EP 2004/008682, используются относительно дорогие исходные веществ, кроме того, последующие стадии синтеза трудно контролировать.

Следовательно, существует потребность в разработке способа получения соединения I с более высоким общим выходом, в котором меньше промежуточных соединений, требующих выделения. Целью данного изобретения является разработка способа, в котором все выделенные промежуточные соединения являются кристаллическими и не требуют хроматографических методов очистки. Кроме того, такой способ позволяет синтезировать соединения структуры I из простого промежуточного соединения и дешевого исходного вещества.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение предлагает способ получения соединения формулы I из промежуточных соединений формул 6 и 12.

Промежуточное соединение формулы 3 синтезируют в 3 стадии из легкодоступного исходного вещества 1 (схема 1). Диаминопиримидиновый заместитель соединения 1 селективно защищают по способу R.J. Griffin et al., J.Chem.Soc. Perkin Trans I, 1811 (1992), получая соединение формулы 2, которое, в свою очередь, формилируют с получением соединения формулы 3 (схема 1).

Схема 1:

Другой способ получения соединения формулы 3 изображен на схеме 2. Соединение формулы 4 защищают по диаминопиримидиновой группе, получая соединения формулы 5, которое затем карбонилируют с получением промежуточного соединения структуры 3 (схема 2).

Схема 2:

Путем селективного деметилирования соединение формулы 3 превращают в основное промежуточное соединение формулы 6 (схема 3).

Схема 3:

Конденсация соединения структуры 6, после защиты фенольного фрагмента (7), с кетоном 8 приводит к получению соединения формулы 9. После восстановления соединения структуры 10 и его циклизации, катализируемой кислотой или палладием, в зависимости от природы защитной группы, получают соединение формулы 11, в соответствии со схемой 4.

Схема 4:

Альтернативно соединение структуры 2 ацилируют с получением соединения структуры 12, которое селективно деметилируют с получением соединения структуры 13 с последующим взаимодействием с соединением формулы 14 и получают соединение формулы 15 (схема 5).

Схема 5:

Соединение формулы 17 можно синтезировать либо ацилированием соединения формулы 2 соединением формулы 16, либо взаимодействием соединения формулы 12 с соединением формулы 14. Селективное деметилирование соединения формулы 17 обработкой йодидом натрия дает соединение формулы 18, а последующая циклизация приводит к получению соединения формулы 15 (схема 6).

Схема 6:

Соединение формулы 15 восстанавливают до соединения формулы 19 и превращают в соединение формулы 11, как показано на схеме 7.

Схема 7:

После удаления защитных групп с соединения формулы 11 получают целевое соединение формулы I, как показано на схеме 8.

Схема 8:

Соединение формулы I представляет собой основание и, при желании, может быть превращено взаимодействием с кислотой в фармацевтически приемлемые соли. Подходящими кислотами являются, например, соляная кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, L(+)-молочная кислота, DL-молочная кислота, гликолевая кислота, 1-гидроксинафталин-2-карбоновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, метансульфоновая кислота. Наиболее предпочтительными являются карбоновые кислоты.

Подробное описание изобретения

Способ настоящего изобретения имеет много преимуществ и усовершенствований по сравнению с существующим в настоящее время способом синтеза соединения формулы I, описанным в патенте США № 5773446 и в патентной заявке PCT/EP 2004/008682. Соответствующие исходные вещества формул 1, 8 и 14 являются коммерчески доступными в больших количествах, а соединение формулы 16 можно получить из соединения формулы 14 и малоновой кислоты по способу, описанному в литературе, например в Z. Ma et al., Tetrahedron: Asymmetry 6 (6), 883 (1997). Основное промежуточное соединение формулы 6, используемое для синтеза соединения формулы I, можно получить с помощью ряда реакций, изображенных на схемах 1-3. Защиту фрагмента A1 в триметоприме 1 можно осуществить нагреванием соединения формулы 1 с таким ангидридом кислоты, как ангидрид уксусной кислоты, ангидрид изомасляной кислоты или ангидрид пивалоиловой кислоты, в таком инертном высококипящем растворителе, как толуол, п-ксилол, или в чистом ангидриде кислоты, приблизительно до 120-160°C. Структуру B1 защищенного триметоприма 2 можно получить в инертном растворителе, например в дихлорметане или дихлорэтане, предпочтительно в дихлорметане, с использованием дихлорметил-метилового эфира и такой кислоты Льюиса, как тетрахлорид олова, при температуре от 0°C до -30°C, предпочтительно при -10°C. Альтернативно соединение формулы 3 также можно синтезировать защитой фрагмента A2 соединения 4 такими ангидридами кислот, как уксусный ангидрид, ангидрид метилпропионовой кислоты или ангидрид пивалоиловой кислоты, в таком инертном высококипящем растворителе, как толуол, п-ксилол, или в чистом ангидриде кислоты, предпочтительно ангидриде метилпропионовой кислоты, приблизительно при 120-160°C. Карбонилирование фрагмента B2 соединения формулы 5 можно проводить в инертной атмосфере и в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, с использованием тетракиспалладия в качестве катализатора, монооксида углерода и гидрида трибутилолова при 60-80°C. Селективное деметилирование A3 можно проводить в таком инертном растворителе, как дихлорметан или ацетонитрил, в присутствии такой кислоты Льюиса, как трихлорид алюминия, трихлорид бора, трибромид бора, дихлорид марганца, дийодид марганца, предпочтительно трихлорид алюминия, и такого нуклеофила, как йодид натрия, диметилсульфид, диэтилсульфид, тетрагидротиофен, предпочтительно йодид натрия, при комнатной температуре, до 40°C.

Синтез целевого соединения I с использованием триметоприма в качестве исходного соединения, показан на схемах 1-8. Вначале в промежуточном соединении формулы 6 защищают фенольную группу A4 взаимодействием, например, с хлорметил-метиловым эфиром, ди-трет-бутилметилхлорсиланом, аллилгалогенидами, предпочтительно с хлорметил-метиловым эфиром или 3-бром-1-пропеном, в таком инертном растворителе, как дихлорметан, тетрагидрофуран, диметоксиэтан, диметилформамид, предпочтительно тетрагидрофуран, в присутствии такого основания, как триэтиламин, гидрид натрия, трет-бутоксид калия, предпочтительно триэтиламин или трет-бутоксид калия, при температуре от 0 до 40°C, предпочтительно при 0°C. После конденсации фрагмента B4 соединения 7 с ацетилциклопропаном, например, в дихлорметане, тетрагидрофуране, диметоксиэтане, диметилформамиде, предпочтительно в тетрагидрофуране, в присутствии такого основания, как гидрид натрия, третичные амины, трет-бутоксид калия, предпочтительно трет-бутоксид калия, при температуре от 0 до 40°C, предпочтительно при температуре окружающей среды, получают соединение формулы 9. Восстановление фрагмента C4 соединения формулы 9 с получением соединения формулы 10 проводят, например, в изопропаноле, тетрагидрофуране, диметоксиэтане, предпочтительно в изопропаноле или тетрагидрофуране, в присутствии щелочи или боргидрида металла при температуре от -10°C до температуры окружающей среды, предпочтительно при температуре от -10 до 0°C, в присутствии боргидрида натрия. Удаление защитной группы фенола и последующую циклизацию фрагмента D4 соединения формулы 10 проводят в дихлорметане, тетрагидрофуране или ацетонитриле, в присутствии комплекса палладия или кислоты, например трифторуксусной кислоты, паратолуолсульфоновой кислоты, метансульфоновой кислоты, соляной кислоты, формиата аммония, предпочтительно в присутствии комплекса палладия и формиата аммония, или трифторуксусной кислоты, в зависимости от природы защитной группы, при комнатной температуре, или при температуре до 60°C, получая соединение формулы 11.

После ацилирования по Фриделю-Крафтсу фрагмента A5 соединения формулы 2 таким ацилирующим агентом, как ацетилхлорид или ангидрид уксусной кислоты, предпочтительно ангидрид уксусной кислоты, в присутствии кислоты Льюиса, например трихлорида алюминия, тетрахлорида титана или тетрахлорида олова, предпочтительно тетрахлорида олова, в инертном растворителе, например в дихлорметане или дихлорэтане, при температуре от -10 до 40°C, предпочтительно в интервале от 0°C до комнатной температуры, получают соединение 12, которое, в свою очередь, подвергают деметилированию по фрагменту B5 в инертном растворителе, например в дихлорметане или ацетонитриле, в присутствии такой кислоты Льюиса, как трихлорид алюминия, трихлорид бора, трибромид бора, предпочтительно трихлорид алюминия, и такого нуклеофила, как йодид натрия, диметилсульфид, тетрагидротиофен, предпочтительно йодид натрия, в интервале температур от комнатной до 40°C, получая соединение формулы 13. После конденсации фрагмента C5 соединения формулы 13 с соединением формулы 14 в ацетонитриле, в присутствии пирролидина в качестве основания, при температуре от комнатной до 50°C, предпочтительно при комнатной температуре, получают соединение формулы 15.

Ацилирование фрагмента A6 соединения формулы 2 соединением формулы 16 по Фриделю-Крафтцу, в присутствии кислоты Льюиса, например трихлорида алюминия, тетрахлорида титана или тетрахлорида олова, предпочтительно тетрахлорида олова, в инертном растворителе, например дихлорметане или дихлорэтане, при температуре от -10 до 40°C, предпочтительно в интервале от 0°C до комнатной температуры, приводит к получению соединения формулы 17, которое также можно синтезировать конденсацией фрагмента B6 соединения 12 с соединением формулы 14 в тетрагидрофуране, в присутствии трет-бутоксида калия в качестве основания, при температуре от комнатной до 50°C, предпочтительно при комнатной температуре. После деметилирования фрагмента C6 соединения 17 в инертном растворителе, например дихлорметане или ацетонитриле, в присутствии такой кислоты Льюиса, как трихлорид алюминия, трихлорид бора, трибромид бора, предпочтительно трихлорид алюминия, и нуклеофила, например йодида натрия, диметилсульфида, тетрагидротиофена, предпочтительно йодида натрия, при температуре от комнатной до 40°C получают соединение формулы 18. Циклизацию фрагмента D6 соединения формулы 18 можно проводить в таком инертном растворителе, как диметилформамид, в присутствии карбоната калия в качестве основания, при комнатной температуре, получая соединение формулы 15.

Восстановление фрагмента A7 соединения формулы 15 с получением соединения формулы 19 можно проводить, например, в изопропаноле, тетрагидрофуране, диметоксиэтане, предпочтительно в изопропаноле, в присутствии боргидрида натрия, в интервале температур от 0°C до температуры окружающей среды, предпочтительно при температуре окружающей среды. Отщепление молекулы воды из фрагмента B7 соединения формулы 19 в присутствии такой кислоты, как соляная кислота, метансульфоновая кислота, трифторуксусная кислота, предпочтительно трифторуксусная кислота, в толуоле, при температуре от комнатной до 100°C, предпочтительно при 80°C, приводит к получению соединения формулы 11.

После удаления защитной группы с фрагмента A8 соединения формулы 11, которое можно проводить в смеси таких органических растворителей, как тетрагидрофуран или метиловый спирт, предпочтительно тетрагидрофуран, с водой, в присутствии такого сильного основания, как гидроксид натрия или калия, предпочтительно гидроксид натрия, в интервале температур от 40 до 80°C, предпочтительно при 50°C, получают целевое соединение I.

Соединения формул 2, 3, 5, 6, 7, 9-13, 15 и 17-19 являются новыми и также составляют предмет данного изобретения. Их можно получить с помощью последовательностей реакций, изображенных на схемах 1-8. Кроме того, в нижеследующих примерах приведено более подробное описание способов получения соединений, изображенных на схемах 1-8.

Как указано, соединение формулы I или его фармацевтически приемлемые соли обладают ценными антибактериальными свойствами. Данные соединения активны в отношении широкого ряда таких патогенных микроорганизмов, как, например, S.aureus, P.carinii и др., благодаря их способности ингибировать бактериальную дигидрофолатредуктазу (DHFR). Активность соединения I более подробно описана в P.G. Hartmann et al. Abstracts, F2020, 42nd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, San Diego, Ca, Sep 27-30, 2002; American Society for Microbiology: Washington, DC, 2002.

Другие цели, преимущества и новые признаки данного изобретения станут ясны специалистам в данной области после анализа нижеследующих примеров, которые не предназначены для ограничения объема изобретения.

Нижеследующие примеры более подробно иллюстрируют данное изобретение. В примерах 1-11 описан способ получения соединения 6, тогда как в примерах 12-19 описан способ получения соединения формулы 11 с использованием соединения формулы 6 в качестве исходного. В примерах 20-26 описан синтез соединения 15, превращение которого в соединение 11 описано в примерах 27 и 28, а в примерах 29 и 30 описано превращение соединения 11 в конечный продукт формулы I (иклаприм).

Примеры

Соединение формулы 4 можно получить, например, способом, описанным в M. Calas et al., Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther., 17 (6), 497 (1982). Соединение 7 можно получить способом, аналогичным описанному, например, в W. B. Wright et al., J. Med. Chem., 11(6), 1164 (1968). Соединение формулы 27 можно синтезировать, например, способом, описанным в Z. Ma et al., Tetrahedron: Asymmetry 6 (6). 883 (1997).

Все другие реагенты и растворители являются коммерчески доступными, их можно получить, например, от Fluka или от других поставщиков. Температуры приведены в градусах Цельсия.

Система ЖХ-МС

Колонка ВЭЖХ 01: обращенная фаза Atlantis dC₁₈ 3 мкм, колонка 4,6×75 мм с предохранительным картриджем

Градиент 01:

Время, мин	Поток, мл	%А (вода/10 мМ муравьиная кислота)	%В (ацетонитрил)
0,00	0,7	95	5
1,00	0,7	87	13
2,00	0,7	79	21
5,00	0,7	55	45
7,00	0,7	32	68
10,00	0,7	5	95
12,00	0,7	5	95
3,00	0,7	95	5

Колонка ВЭЖХ 02: обращенная фаза Waters C₁₈ 3,5 мкм, колонка 3×20 мм

Градиент 02:

Время, мин	Поток, мл	%А (вода/10 мМ муравьиная кислота)	%В (ацетонитрил)
0,00	0,7	95	5
3,00	0,7	5	95
3,50	0,7	5	95
3,60	0,7	95	5
4,50	0,7	95	5

Растворитель A: 10 мM муравьиную кислоту (377 мкл муравьиной кислоты) добавляют к воде, чистой для ВЭЖХ (1 л, фильтрованной через Millipore)

Растворитель B: Ацетонитрил чистый для ВЭЖХ (Biosolve Ltd)

Длина волны: от 210 нм до 400 нм.

Аппаратура для ВЭЖХ: насос Finnigan Surveyor LC, детектор на фотодйодной матрице (PDA) Finnigan Surveyor

Аппаратура для МС: Finnigan Surveyor MSQ Plus (ION TRAP), способ ионизации ESI

Сокращения

AcOEt	Этиловый эфир уксусной кислоты
AlCl₃	Трихлорид алюминия
CH₃CN	Ацетонитрил
DCM	Дихлорметан
DMAP	4-Диметиламинопиридин
DMF	Диметилформамид
DMSO	Диметилсульфоксид
экв.	Эквивалент
iPAc	Изопропилацетат
iPrOH	Изопропиловый спирт
ЖХ-МС	Высокоэффективная жидкостная хроматография с МС-детекцией
MgSO₄	Сульфат магния
MOM-Cl	Хлорметил-метиловый эфир
т.пл.	Температура плавления
NaHCO₃	Гидрокарбонат натрия
КТ	Комнатная температура
R_t (01)	Время удерживания для колонки/градиента 01
R_t (02)	Время удерживания для колонки/градиента 02
TBME	Третичный бутил-метиловый эфир
tBuOK	Трет-бутоксид калия
TFA	Трифторуксусная кислота
THF	Тетрагидрофуран

Пример 1

Данный пример иллюстрирует получение N-[4-(2,2-диметилпропиониламино)-5-(3,4,5-триметоксибензил)пиримидин-2-ил]-2,2-диметилпропионамида 2 (R=C(CH₃)₃) (стадия A1).

Раствор триметоприма (5 г, 17,24 ммоль) в ангидриде пивалевой кислоты (8,74 мл, 43,10 ммоль, 2,5 экв.) нагревают в течение 2 ч при 150°C в атмосфере аргона. Добавляют горячий AcOEt, органические слои промывают 10%-ным водным раствором NaHCO₃, водой и насыщенным раствором соли. Затем органические слои сушат над MgSO₄, фильтруют и упаривают. После перекристаллизации из TBME получают 3,02 г соединения 2 (R=C(CH₃)₃).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 MГц) δ: 8,35 (с, 1Н), 8,21 (шир.с, 1Н), 7,65 (шир.с, 1Н), 6,30 (с, 2H), 3,86 (с, 2Н), 3,79 (с, 3Н), 3,77 (с, 6Н), 1,31 (с, 9Н), 1,12 (с, 9Н). Т.пл.:130-133°С.

Пример 2

Данный пример иллюстрирует получение N-[4-изобутириламино-5-(3,4,5-триметоксибензил)пиримидин-2-ил]-изобутирамида 2 (R=CH(CH₃)₂) (стадия A1).

Раствор триметоприма (50 г, 172,4 ммоль) в изомасляном ангидриде (100 г, 105 мл, 632 ммоль, 3,6 экв.) нагревают в течение 2 ч при 150°C в атмосфере аргона. Теплый раствор выливают в 1 л циклогексана после чего происходит медленная кристаллизация. Продукт отфильтровывают и тщательно промывают циклогексаном (2×200 мл), получая 70 г соединения 2 (R=CH(CH₃)₂).

¹H-ЯМР (D₆-ДМСО, 400 MГц) δ: 10,42 (с, 1H, NH), 10,15 (с, 1H, NH), 8,41 (с, 1H, пиримидин), 6,41 (с, 2H, PhH), 3,81 (с, 2H, CH₂), 3,70 (с, 6H, 2×OCH₃), 3,59 (с, 3H, OCH₃), 2,72-2,85 (м, 2H, CH), 1,06 (д, 6H, J=6,6Гц, 2×CH₃), 1,01 (д, 6H, J=6,6Гц, 2×CH₃). Т.пл.: 153-154°C, R_t(02)=1,65 минут.

Пример 3

Раствор триметоприма (50 г, 172,4 ммоль) в изомасляном ангидриде (62 г, 65,5 мл, 392 ммоль, 2,3 экв.) нагревают в течение 2 ч при 150°C в атмосфере аргона и перемешивают механической мешалкой. Раствор охлаждают до 130°C и добавляют 200 мл толуола (прозрачный раствор), затем медленно добавляют 1000 мл TBME (после добавления 500 мл начинается кристаллизация) при энергичном перемешивании. Густой кристаллический осадок перемешивают в течение 1 часа при окружающей температуре 100°C. Затем взвесь охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 часов. В конце взвесь охлаждают до 10°C и перемешивают в течение 2 часов. Кристаллы фильтруют и промывают 3 раза 90 мл TBME, чтобы удалить остаток изомасляной кислоты и ангидрида. Кристаллы сушат при HV/70°C в течение 8 часов и получают 70 г соединения 2 (R=CH(CH₃)₂).

¹H-ЯМР (D₆-ДМСО, 400 MГц) δ: 10,42 (с, 1H, NH), 10,15 (с, 1H, NH), 8,41 (с, 1H, пиримидин), 6,41 (с, 2H, PhH), 3,81 (с, 2H, CH₂), 3,70 (с, 6H, 2×OCH₃), 3,59 (с, 3H, OCH₃), 2,72-2,85 (м, 2H, CH), 1,06 (д, 6H, J=6,6 Гц, 2×CH₃), 1,01 (д, 6H, J=6,6 Гц, 2xCH₃). Т.пл.: 153-154°C, R_t (02)=1,65 минут.

Пример 4

Данный пример иллюстрирует получение N-[4-(2,2-диметилпропиониламино)-5-(2-формил-3,4,5-триметоксибензил)пиримидин-2-ил]-2,2-диметилпропионамида 3 (R=C(CH₃)₃) (стадия B1).

К раствору соединения 2 (1 г, 2,18 ммоль, R=C(CH₃)₃) в DCM (5 мл), добавляют дихлорметил-метиловый эфир (0,58 мл, 6,54 ммоль). Раствор охлаждают до -30°C, после чего медленно добавляют хлорид олова (0,285 мл, 2,18 ммоль). Смесь перемешивают при температуре от -10 до -5°C. При 0°C реакционную смесь выливают в 1N раствор K₃PO₄. Затем смесь (pH 7-8) энергично перемешивают в течение 15 минут и дважды экстрагируют AcOEt. Органические слои промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над MgSO₄, фильтруют и упаривают. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле (AcOEt/циклогексан 7/3), получая 709 мг соединения 3 (R=C(CH₃)₃).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 MГц) δ: 10,23 (с, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 6,59 (с, 1Н), 4,10 (с, 2Н), 3,96 (с, 3Н), 3,89 (s, 3Н), 3,85 (с, 3Н), 1,29 (с, 9Н), 1,27 (с, 9Н). Т.пл.: 124-126°C.

Пример 5

Данный пример иллюстрирует получение N-[5-(2-формил-3,4,5-триметоксибензил)-4-изобутириламинопиримидин-2-ил]изобутирамида 3 (R=CH(CH₃)₂) (стадия B1).

К раствору соединения 2 (70 г, 162 ммоль, R=CH(CH₃)₂) в DCM (500 мл) добавляют дихлорметил-метиловый эфир (30 мл, 325 ммоль). Раствор охлаждают до -10°C, после чего медленно добавляют хлорид олова (35 мл, 300 ммоль). Смесь перемешивают при температуре от -10 до -5°C. В начале образуется смолистый осадок (требуется механическое перемешивание). После перемешивания в течение 1 ч при -5°C образуется "гомогенная" суспензия.

При 0°C реакционную смесь выливают в раствор, содержащий 300 мл 1N K₃PO₄ и 200 мл 1M тартрата Na/K, охлаждая на ледяной бане. Затем смесь (pH доводят до 7-8 с помощью 4N раствора NaOH) перемешивают в течение 15 минут до завершения гидролиза и затем экстрагируют DCM (300 мл) вместе с AcOEt (500 мл). Органический слой промывают 0,1н раствором HCl (2×200 мл) и насыщенным раствором соли (2×300 мл), сушат над MgSO₄, фильтруют и упаривают. После концентрирования приблизительно до половины начального объема начинает осаждаться продукт, затем добавляют циклогексан для дополнительного осаждения продукта (200 мл), который отфильтровывают и получают 50 г соединения 3 (R=CH(CH₃)₂).

¹H-ЯМР (D₆-ДМСО, 400 MГц) δ: (с, 1H, NH), 10,27 (с, 1H, NH), 10,17 (с, 1H, CHO), 8,00 (с, 1H, пиримидин), 6,72 (с, 1H, PhH), 4,05 (с, 2H, CH₂), 3,90 (с, 3H, OCH₃), 3,85 (с, 3H, OCH₃), 3,77 (с, 3H, OCH₃), 2,75-2,85 (м, 2H, CH), 1,05 (д, 6H, J=6,6 Гц, 2×CH₃), 1,01 (д, 6H, J=6,6Гц, 2×CH₃). Т.пл.: 162-163°C, Rt(02)=1,85 минут.

Пример 6

Дихлорметил-метиловый эфир (4,3 мл, 46,4 ммоль, 2 экв.) растворяют в DCM (30 мл) и охлаждают до температуры от -15 до -20°C в реакторе, оборудованном механической мешалкой. К полученному раствору в течение 15 минут добавляют хлорид олова (5 мл, 42,8 ммоль, 1,8 экв.). Прозрачный раствор перемешивают при -18°C в течение 30 минут. Затем в течение 60 минут непрерывно добавляют раствор соединения 2 (10 г, 23,2 ммоль, кристаллизованный из толуола и TBME) в DCM (40 мл), при этом сразу начинает осаждаться твердое вещество желтого цвета, образующее в конце густую взвесь (желто/зеленую). Затем взвесь перемешивают два часа при -15°C, один час при -10°C и 30 минут при -5°C. Затем при -5°C добавляют 40 мл DCM и образовавшиеся кристаллы в верхней части слоя растворителя удаляют энергичным перемешиванием в течение 15 минут. Жидкую взвесь переносят в интенсивно перемешиваемую смесь, содержащую 35 г Na₂CO₃ (с однокристальной водой), растворенного в 100 мл воды и 35 мл DCM, при 10°C. Смесь перемешивают в течение 15 минут при комнатной температуре и затем снова переносят в реактор при непрерывном перемешивании при комнатной температуре, чтобы завершить обработку. После интенсивного перемешивания в течение 30 минут при комнатной температуре слои разделяют и органическую фазу дважды промывают смесью, содержащей 30 мл насыщенного раствора NaCl, 5 мл насыщенного раствора Na₂CO₃ и 40 мл воды (нужно несколько раз встряхнуть, водные фазы должны иметь pH 7-8). Мутные водные фазы промывают 50 мл DCM и отдельно 30 мл DCM.

Органические слои сушат над MgSO₄, фильтруют и упаривают. Неочищенный кристаллический продукт белого цвета кристаллизуют из DCM и TBME. Получают взвесь 10,67 г неочищенного вещества в 25 мл DCM при 44°C при перемешивании в течение 30 минут, после чего медленно добавляют 100 мл TBME, взвесь перемешивают 30 минут при 44°C и затем охлаждают до комнатной температуры в течение 6 часов при перемешивании. Кристаллы фильтруют, промывают 40 мл TBME, сушат в высоком вакууме/КТ в течение 6 часов и получают 9,6 г соединения 3 (R=CH(CH₃)₂).

Пример 7

Данный пример иллюстрирует получение N-[4-(2,2-диметилпропиониламино)-5-(2-йод-3,4,5-триметоксибензил)пиримидин-2-ил]-2,2-диметилпропионамида 5 (R=C(CH₃)₃) (стадия A2).

К раствору соединения 4 (5 г, 9,2 ммоль, R=C(CH₃)₃) в ангидриде пивалевой кислоты (4,1 мл, 20,24 ммоль) добавляют пиридин (1,65 мл, 20,24 ммоль). Смесь нагревают при 120°C в течение 12 ч. Добавляют 0,25н HCl (25 мл) и дважды экстрагируют AcOEt. Органические слои промывают последовательно водой, 10% NaHCO₃, затем снова водой и насыщенным раствором соли, сушат над MgSO₄, фильтруют и упаривают досуха. После флэш-хроматографии на силикагеле (AcOEt/циклогексан 1/1) получают 2,5 г конечного соединения 5 (R=C(CH₃)₃). УФ: 238 (282) нм.

Пример 8

Соединение 5 (1 г, 1,71 ммоль, R=C(CH₃)₃) растворяют в THF (10 мл) и смесь дегазируют аргоном. Затем добавляют тетракис палладий (49,4 мг, 4 мол.%). Смесь нагревают до 70°C и начинают медленно пропускать газообразный монооксид углерода. В течение 2,5 ч медленно добавляют Bu₃SnH (476 мкл, 1,05 экв.) в 5 мл THF. После выдерживания в течение 12 ч при 70°C соединение 3 (R=C(CH₃)₃) выделяют флэш-хроматографией. Аналитические данные аналогичны данным, полученным для соединения примера 4.

Пример 9

Данный пример иллюстрирует получение N-[4-(2,2-диметилпропиониламино)-5-(2-формил-3-гидрокси-4,5-диметоксибензил)пиримидин-2-ил]-2,2-диметилпропионамида 6 (R=C(CH₃)₃) (стадия A3).

В атмосфере аргона соединение 3 (2 г, 4,11 ммоль, R=C(CH₃)₃) растворяют в DCM (10 мл). К смеси при 0°C добавляют AlCl₃ (823 мг, 6,17 ммоль). Перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 10 минут до полного растворения AlCl₃. Добавляют йодид натрия (616 мг, 4,11 ммоль) и через 30 минут добавляют 0,5 мл ацетонитрила. За протеканием реакции следят с помощью ЖХ-МС, для завершения реакции добавляют 0,5 мл ацетонитрила. Затем реакционную смесь выливают в двухфазный раствор 1N K₃PO₄/DCM. Обе фазы разделяют. Водные слои дважды экстрагируют AcOEt, органические слои промывают водой и насыщенным раствором соли, затем сушат над MgSO₄, фильтруют и упаривают. Соединение 6 (R='C(CH3)3) получают после очистки колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси AcOEt/циклогексан 6/4 (1,2 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 MГц) δ: 12,07 (с, 1Н), 9,81 (с, 1Н), 8,94 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 6,33 (с, 1Н), 4,07 (с, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 3,80 (с, 3Н), 1,22 (с, 9Н), 1,20 (с, 9Н). Т.пл.: 110-112°C.

Пример 10

Данный пример иллюстрирует получение N-[5-(2-формил-3-гидрокси-4,5-диметоксибензил)-4-изобутириламинопиримидин-2-ил]изобутирамида 6 (R=CH(CH₃)₂) (стадия A3).

В атмосфере аргона соединение 3 (4 г, 8,7 ммоль, 1 экв., R=CH(CH₃)₂) растворяют в DCM (36 мл). К смеси при комнатной температуре добавляют трихлорид алюминия (3,48g, 26,1 ммоль, 3 экв.) и йодид натрия (2 г, 13,3 ммоль, 1,5 экв.). Смесь перемешивают в течение 20 минут, затем добавляют ацетонитрил (2,4 мл) и нагревают до 40°C. Перемешивание при 40°C продолжают в течение 3,5 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют 75 мл DCM и реакцию гасят добавлением 30 мл смеси воды со льдом, затем медленно добавляют 2,5 мл концентрированной HCl, которая способствует растворению осадка желтого цвета. Органический слой отделяют, а водный слой экстрагируют еще раз DCM (75 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (50 мл), дважды раствором бикарбоната натрия, полученным из 50 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия (NaHCO₃) и 150 мл воды (2×100 мл), 0,1н раствором HCl (50 мл) и снова насыщенным раствором соли (1×50 мл). Полученный раствор желтого цвета сушат над MgSO₄ и концентрируют. Маслянистый остаток кристаллизуют из этилацетата (6 мл) и дихлорэтана (2,4 мл) путем нагревания до 50°C с последующим охлаждением до 4°C. После фильтрации маточный раствор концентрируют вдвое и выдерживают при 4°C, с получением второй порции кристаллов. Выделяют всего 2,48 г соединения 6 (R=CH(CH₃)₂).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 MГц) δ: 11,95 (шир.с, 1H, PhOH), 9,9 (с, CHO, 1H), 8,04 (с, пиримидин, 1H), 6,44 (с, ArH, 1H), 4,15 (с, CH₂, 2H), 3,93 (с, OCH₃, 3H), 3,90 (с, OCH₃, 3H), 2,7-2,8 (м, CH, 2H), 1,2-1,25 (м, CH₃, 12H).

Пример 11

В атмосфере аргона соединение 3 (3 г, 6,54 ммоль) растворяют в DCM (28 мл) при комнатной температуре (15 минут). Раствор охлаждают до 0°C в течение 30 минут. К охлажденному раствору сразу добавляют AlCl₃ (2,07 г, 15,52 ммоль, 2,3 экв.). Смесь перемешивают в течение 30 минут при 0°C, при этом цвет раствора меняется с желтого на темно-желтый и происходит растворение AlCl₃. Затем добавляют NaI (1,5 г, 10 ммоль, 1,5 экв.) и смесь нагревают до 30°C. После перемешивания в течение 10 минут медленно добавляют ацетонитрил (1,6 мл). Перемешивают 2 часа при 30°С и добавляют еще 0,2 мл ацетонитрила. После 4 часов перемешивания при 30°С температуру реакции повышают до 35°C в течение 1 ч, при этом выделяются кристаллы. Взвесь охлаждают до комнатной температуры и затем выливают в интенсивно перемешиваемую смесь 20 мл DCM и 30 мл воды, содержащую 2 мл концентрированной HCl (охлажденной до 10°C). После перемешивания в течение 10 минут прозрачную смесь желтого цвета снова выливают в реакционный сосуд и перемешивание продолжают до полного растворения осадка (приблизительно 30 минут). Органическую фазу отделяют и промывают 25 мл смеси, содержащей 10 мл 1н HCl и 15 мл воды, и 25 мл смеси, содержащей 10 мл насыщенного раствора NaCl и 15 мл воды, водные слои экстрагируют 2 раза 20 мл DCM. Объединенный органический раствор сушат над MgSO₄, фильтруют и упаривают. Желтый кристаллический остаток (2,62 г) кристаллизуют из DCM/TBME, получая 2,48 г соединения 6 (R=CH(CH₃)₂).

Пример 12

Данный пример иллюстрирует получение N-[4-(2,2-диметилпропиониламино)-5-(2-формил-4,5-диметокси-3-метоксиметоксибензил)пиримидин-2-ил]-2,2-диметилпропионамида 7 (R=C(CH₃)₃, R'=метоксиметил) (стадия A4).

В атмосфере аргона соединение 6 (200 мг, 0,424 ммоль, R=C(CH₃)₃) растворяют в DCM (2 мл). К смеси при 0°C добавляют триэтиламин (59,6 мкл, 1 экв.). Медленно добавляют MOM-Cl (32,2 мкл, 1 экв.). После перемешивания в течение 1 ч для завершения реакции добавляют 1 эквивалент триэтиламина и 1 эквивалент MOM-Cl.

К реакционной смеси добавляют 0,25N HCl и смесь экстрагируют AcOEt. Органические слои промывают водой и насыщенным раствором соли, затем сушат над MgSO₄, фильтруют и упаривают. Соединение 7 (R=C(CH₃)₃, R'=метоксиметил) используют сразу на следующей стадии. УФ: 234 (283) нм.

Пример 13

Данный пример иллюстрирует получение N-[-4-изобутириламинопиримидин-2-ил]изобутирамид 5-(2-формил-4,5-диметокси-3-аллилоксибензил)7 (R=CH(CH₃)₂, R*=аллил) (стадия A4).

Раствор соединения 6 (166,9 г, 0,35 моль, R=CH(CH₃)₂, R'=аллил) в DMF (800 мл) охлаждают до 0°C и добавляют tBuOK (47 г, 0,42 моль). К данному раствору медленно добавляют аллилбромид (41 мл, 0,49 моль) и перемешивают в течение 3 часов при 0°C и 16 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют и растворитель отгоняют при пониженном давлении (20 мбар) и 60°C. Остаток разбавляют DCM (850 мл), органическую фазу промывают 1N HCl (250 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (500 мл) и водой (500 мл), затем сушат над MgSO₄, фильтруют и упаривают, получая 175 г кристаллического вещества 7 (R=CH(CH₃)₂, R'=аллил).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 MГц) δ: 10,34 (с, 1Н), 9,37 (широкий, NH), 8,64 (широкий, NH), 8,32 (с, 1Н), 6,53 (с, 1Н), 6,02 (м, 1Н), 5,31 (м, 2Н), 4,70 (м, 2Н), 4,12 (с, 2Н), 3,87 (с, 3Н), 3,84 (с, 3Н), 2,91 (широкий, 1H), 2,67 (м, 1Н), 1,22 (д, J=7,2 Гц, 6H), 1,17 (д, J=7,2 Гц, 6H).

Пример 14

Данный пример иллюстрирует получение N-{5-[2-(3-циклопропил-3-оксо-пропенил)-4,5-диметокси-3-метоксиметоксибензил]-4-(2,2-диметилпропиониламино)пиримидин-2-ил}-2,2-диметилпропионамида 9 (R=CH(CH₃)₃, R'=метоксиметил) (стадия B4).

В атмосфере аргона соединение 7 (140 мг, 0,27 ммоль, R=C(CH₃)₃, R'=метоксиметил) растворяют в THF (1 мл). Во второй колбе получают енолят ацетилциклопропана 8 (28 мкл, 1,1 экв.), добавляют tBuOK (34 мг, 1,1 экв.) в 1 мл THF и через 3 минуты енолят добавляют по каплям к раствору соединения 7 (R=CH(CH₃)₃, R'=метоксиметил) при комнатной температуре. Через 5 минут для завершения реакции добавляют еще эквивалент енолята 8. Через 1 ч к реакционной смеси добавляют 0,25н. HCl и смесь дважды экстрагируют AcOEt. Органические слои промывают водой и насыщенным раствором соли, затем сушат над MgSO₄, фильтруют и упаривают. Неочищенное вещество очищают флэш-хроматографией на силикагеле (AcOEt/циклогексан 5/5→AcOEt/циклогексан 7/3) и получают 0,133 г соединения 9 (R=C(CH₃)₃, R'=метоксиметил).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 MГц) δ: 8,22 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,44 (д, J=16,4 Гц, 1Н), 6,78 (д, J=16,4 Гц, 1Н), 6,51 (с, 1Н), 5,06 (с, 2Н), 3,83 (с, 2Н), 3,77 (с, 3Н), 3,76 (с, 3Н), 3,43 (с, 3Н), 1,98-2,04 (м, 1Н), 1,22 (с, 9Н), 1,19 (с, 9Н), 1,01 (квинт, J=3,6 Гц, 2Н), 0,82-0,86 (м, 2Н).

Пример 15

Данный пример иллюстрирует получение N-{5-[2-(3-циклопропил-3-оксопропенил)-4,5-диметокси-3-аллилoксибензил]-4 изобутириламинопиримидин-2-ил]изобутирамид 9 (R=CH(CH₃)₂, R'=аллил) (стадия B4).

В атмосфере аргона соединение 7 (424 мг, 0,877 ммоль, R=CH(CH₃)₂, R*=аллил) растворяют в смеси THF/DMF (6 мл, 2:1). Во второй колбе получают енолят ацетилциклопропана 8 (109 мкл, 1,1 экв.), добавляют tBuOK (131 мг, 1,1 экв.) в 2 мл THF и через 3 минуты енолят добавляют по каплям к раствору соединения 7 (R=CH(CH₃)₃, R'=метоксиметил) при комнатной температуре. Через 5 минут для завершения реакции добавляют еще эквивалент енолята 8. Через 3 дня реакционную смесь разбавляют DCM и промывают три раза 5%-ным раствором гидрокарбоната натрия, затем сушат над MgSO4, фильтруют и упаривают. Неочищенное вещество очищают флэш-хроматографией на силикагеле (AcOEt/толуол 1/1), получая 0,340 г соединения 9 (R=CH(CH₃)₃, R'=аллил). Соединение кристаллизуют из TBME и получают 0,210 г кристаллов.

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 MГц) δ: 8,80 (широкий, 2 NH), 8,08 (с, 1Н), 7,45 (д, J=16,2 Гц, 1Н), 6,94 (д, J=16,2 Гц, 1Н), 6,61 (с, 1Н), 6,06 (м, 1H), 5,30 (м, 2Н), 4,53 (м, 2Н), 3,91 (с, 2Н), 3,87 (с, 3Н), 3,86 (с, 3Н), 3,13 (широкий, 1H), 2,27 (м, 1Н), 2,04 (м, 1Н), 1,22 (д, J=2,0 Гц, 6Н), 1,20 (д, J=2,5 Гц, 6Н), 1,06 (м, 2H), 0,91 (м, 2Н).

Пример 16

Данный пример иллюстрирует получение N-{5-[2-(3-циклопропил-3-гидроксипропенил)-4,5-диметокси-3-метоксиметоксибензил]-4-(2,2-диметилпропиониламино)пиримидин-2-ил}-2,2-диметилпропионамида 10 (R=C(CH₃)₃, R'=метоксиметил) (стадия C4).

В атмосфере аргона соединение 9 (418 мг, 0,718 ммоль, R=C(CH₃)₃, R'=метоксиметил) растворяют в iPrOH (5 мл). При комнатной температуре добавляют NaBH₄ (54 мг, 1,436 ммоль). Через 2 ч реакцию останавливают. К реакционной смеси добавляют воду и дважды экстрагируют AcOEt. Органические слои промывают водой и насыщенным раствором соли, затем сушат над MgSO₄, фильтруют и упаривают. Неочищенное вещество очищают флэш-хроматографией на силикагеле (AcOEt/циклогексан 8/2) и получают 0,29 г соединения 10 (R=C(CH₃)₃, R'=метоксиметил).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 MГц) δ: 8,72 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 6,46 (д, J=16,4 Г

Новые способы получения 2н-хромена

Патент 2397980