Антибиотики, содержащие комплексы бориновой кислоты, и способы их получения

Антибиотики, содержащие комплексы бориновой кислоты, и способы их получения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Данная заявка претендует на приоритет предварительной заявки США Serial №60/434375, поданной 18 декабря 2002, Serial №60/436095, поданной 23 декабря 2002, и Serial №60/437849, поданной 3 января 2003, сущность которых полностью включена в данную работу в качестве ссылок.

Область техники

Данное изобретение относится к области антибиотиков, в частности к области антибактериальных и противогрибковых соединений и их применению. Также представлены способы получения и применения данных антибиотиков и фармацевтические композиции на их основе.

Уровень техники

Одним из отличительных признаков современного этапа развития медицины стало снижение заболеваемости и смертности, связанных с бактериальными и грибковыми инфекциями. Однако неправильное употребление антибиотиков и природная селекция инфекционных бактериальных популяций привели к развитию различных уровней устойчивости к лекарственным средствам у большинства инфекционных бактериальных агентов к большинству антибиотиков. Для некоторых случаев, таких как MRSA (устойчивость стафилококка А к различным лекарственным средствам/Multidrug-Resistant StaphA), в настоящее время имеется один или лишь несколько эффективных антибиотиков. Кроме того, существование синдромов иммунодефицита приводит к дополнительному возникновению условно-патогенных инфекций, для лечения которых требуется интенсивное применение антибиотиков.

Таким образом, в области медицины существует острая потребность в новых, более эффективных антибиотиках, особенно для лечения бактериальных инфекций, которые являются устойчивыми при применении современных доступных терапевтических средств.

Краткая сущность изобретения

В одном из аспектов настоящее изобретение относится к соединениям, обладающим активностью антибиотиков. Соединения данного изобретения, обладающие активностью антибиотиков, представляют собой производные боринатов, в частности комплексы бориновой кислоты, и включают такие соединения, как производные гидроксихинолинов, пиколиновых кислот и имидазолов.

Соединения, обладающие активностью антибиотиков, также представлены в виде фармацевтических композиций, которые могут быть введены животному, особенно предпочтительно человеку, для лечения заболевания с бактериальной или грибковой этиологией или условно-патогенных инфекций, связанных с бактериями или грибками, у животного, особенно предпочтительно у человека, при нарушении иммунитета или ослабленном состоянии здоровья.

В предпочтительных вариантах осуществления соединения данного изобретения представляют собой соединения, строение которых соответствует формулам 1 или 2 с предпочтительными заместителями, раскрытыми здесь.

Изобретение также относится к способам получения соединений, обладающих активностью антибиотиков, к приготовлению фармацевтических композиций на их основе и способам применения указанных антибиотиков в терапевтических целях. Рассмотрены также варианты осуществления, относящиеся к наборам и упаковке антибиотиков и фармацевтических композиций данного изобретения.

Изобретение также относится к способам лечения инфекций, предпочтительно бактериальных и/или грибковых инфекций, с применением соединений, обладающих активностью антибиотиков, которые раскрыты здесь.

Подробное описание изобретения

Данное изобретение относится к антибиотикам, в частности к антибактериальным и противогрибковым соединениям, применимым для лечения и/или профилактики бактериальных инфекций.

Изобретение относится к соединению, строение которого соответствует формуле

где В представляет собой бор, О представляет собой кислород,

m равно 0, 1 или 2,

где R^∗ и R^∗∗ каждый независимо выбран из замещенного или незамещенного алкила(C₁-C₄), замещенного или незамещенного циклоалкила(С₃-С₆), замещенного или незамещенного винила, замещенного или незамещенного алкинила, замещенного или незамещенного бензила, замещенного или незамещенного фенила и замещенного или незамещенного гетероцикла,

и где z равно 0 или 1, и когда z равно 1, А представляет собой СН, CR¹⁰ или N,

и где D представляет собой N, СН или CR¹²,

и где Е представляет собой Н, ОН, алкокси или N-(морфолинил)этокси,

и где r равно 1 или 2, и если r равно 1, то G представляет собой =О (кислород с двойной связью), и если r равно 2, то каждый G независимо представляет собой Н, метил, этил или пропил,

где R¹² выбран из (CH₂)_kOH (где k=1, 2 или 3), СН₂NН₂, CH₂NH-алкила, СН₂N(алкила)₂, СО₂Н, СО₂алкила, CONH₂, ОН, алкокси, арилокси, SH, S-алкила, S-арила, SО₂алкила, SО₃Н, SСF₃, CN, галогена, СF₃, NО₂, NH₂, 2∗-амино, 3∗-амино, NH₂SO₂ и CONH₂,

и где J представляет собой CR¹⁰ или N,

и где R⁹, R¹⁰ и R¹¹ каждый независимо выбран из группы, содержащей водород, алкил, (CH₂)_nOH (n=1-3), CH₂NH₂, СН₂NH-алкил, СН₂N(алкил)₂, галоген, СНО, CH=NOH, CO₂H, СО₂-алкил, S-алкил, SO₂-алкил, S-арил, NН₂, алкокси, СF₃, SСF₃, NO₂, SО₃Н и ОН,

включая его соли, особенно все фармацевтически приемлемые соли.

В предпочтительном варианте осуществления в формуле 1 или 2 один из R∗ и R∗∗ представляет собой замещенный или незамещенный алкил(С₁-С₄) или каждый R∗ и R∗∗ представляет собой замещенный или незамещенный алкил(C₁-C₄).

В предпочтительном варианте осуществления в формуле 1 или 2 один из R∗ и R∗∗ представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил (С₃-С₆) или каждый R∗ и R∗∗ представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил(С₃-C₆).

В предпочтительном варианте осуществления в формуле 1 или 2 один из R∗ и R∗∗ представляет собой замещенный или незамещенный винил или каждый R∗ и R∗∗ представляет собой замещенный или незамещенный винил. В дальнейшем предпочтительном варианте осуществления винил соответствует формуле

в которой R¹, R² и R³ каждый независимо выбран из группы, содержащей водород, алкил, арил, замещенный арил, бензил, замещенный бензил, (CH₂)_kOH (где k=1, 2 или 3), CH₂NH₂, СН₂NН-алкил, СН₂N(алкил)₂, СО₂Н, СО₂алкил, CONH₂, S-алкил, S-арил, SO₂алкил, SО₃Н, SСF₃, CN, галоген, СF₃ и NO₂.

В предпочтительном варианте осуществления в формуле 1 или 2 один из R∗ и R∗∗ представляет собой замещенный или незамещенный алкинил или каждый R∗ и R∗∗ представляет собой замещенный или незамещенный алкинил. В дальнейшем предпочтительном варианте осуществления алкинил соответствует формуле

в которой R¹ выбран из группы, содержащей водород, алкил, арил, замещенный арил, бензил, замещенный бензил, (CH₂)_kOH (где k=1, 2 или 3), CH₂NH₂, CH₂NH-алкил, CH₂N (алкил)₂, СО₂Н, СО₂алкил, CONH₂, S-алкил, S-арил, SО₂алкил, SО₃Н, SСF₃, CN, галоген, СF₃ и NО₂.

В предпочтительном варианте осуществления в формуле 1 или 2 один из R∗ и R∗∗ представляет собой замещенный или незамещенный фенил или каждый R∗ и R∗∗ представляет собой замещенный или незамещенный фенил. В дальнейшем предпочтительном варианте осуществления фенил соответствует формуле

в которой R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ каждый независимо выбран из группы, содержащей водород, алкил, арил, замещенный арил, бензил, замещенный бензил, (CH₂)_kOH (где k=1, 2 или 3), СH₂NH₂, СН₂NН-алкил, СН₂N(алкил)₂, СO₂Н, СO₂алкил, CONH₂, СОNH-алкил, CON(алкил)₂, ОН, алкокси, арилокси, SH, S-алкил, S-арил, SО₂алкил, SО₃Н, SCF₃, CN, галоген, СF₃, NO₂, NH₂, 2°-амино, 3°-амино, NH₂SO₂, OCH₂CH₂NH₂, ОСН₂СН₂NH-алкил, ОСН₂СН₂N(алкил)₂, оксазолидин-2-ил или алкилзамещенный оксазолидин-2-ил.

В предпочтительном варианте осуществления в формуле 1 или 2 один из R∗ и R∗∗ представляет собой замещенный или незамещенный бензил или каждый R∗ и R∗∗ представляет собой замещенный или незамещенный бензил. В дальнейшем предпочтительном варианте осуществления бензил соответствует формуле

в которой R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ каждый независимо выбран из группы, содержащей алкил, арил, замещенный арил, бензил, замещенный бензил, (CH₂)_kOH (где k=1, 2 или 3), CH₂NH₂, СH₂NН-алкил, СН₂N(алкил)₂, СO₂Н, СO₂алкил, СОNН₂, СОNH-алкил, CON (алкил)₂, ОН, алкокси, арилокси, SH, S-алкил, S-арил, SO₂алкил, SО₃Н, SСF₃, CN, галоген, СF₃, NO₂, NH₂, 2°-амино, 3°-амино, NH₂SO₂, ОСН₂СН₂NН₂, ОСН₂СН₂NH-алкил, ОСН₂СН₂N(алкил)₂, оксазолмдин-2-ил или алкилзамещенный оксазолидин-2-ил.

В предпочтительном варианте осуществления в формуле 1 или 2 один из R∗ и R∗∗ представляет собой замещенный или незамещенный гетероцикл или каждый R∗ и R∗∗ представляет собой замещенный или незамещенный гетероцикл. В дальнейшем предпочтительном варианте осуществления гетероцикл соответствует формуле

где Х=СН=СН, N=CH, NR¹³ (где R¹³=H, алкил, арил или бензил), О или S,

и где Y=СН или N,

и где R¹ и R² каждый независимо выбран из группы, содержащей водород, алкил, арил, замещенный арил, бензил, замещенный бензил, (CH₂)_kOH (где k=1, 2 или 3), CH₂NH₂, СH₂NН-алкил, CH₂N (алкил)₂, СO₂Н, СO₂алкил, CONH₂, 3-алкил, S-арил, SO₂алкил, SО₃Н, SСF₃, CN, галоген, СF₃ и NO₂.

Структура соединений данного изобретения также допускает взаимодействие с растворителем, что приводит к образованию структур (формулы 1В и 2В) с включением атомов из растворителя, который захватывается соединением по ходу синтеза или терапевтического применения. Так, подобные структуры растворителей могут, в частности, встраиваться в соединения изобретения между атомами бора и азота, увеличивая таким образом размер цикла на один или два атома в сравнении с тем, что раскрывается в структурах данного изобретения. В случае когда борсодержащая циклическая структура данного изобретения содержит 5 атомов, включая, например, бор, азот, кислород и 2 атома углерода, встраивание атома растворителя между бором и азотом должно привести к образованию 7-членного цикла. Например, применение гидроксил- и аминосодержащих растворителей может привести к образованию структур, содержащих кислород или азот между атомами бора и азота в цикле с увеличением его размера. Подобные структуры специально рассмотрены в настоящем изобретении, где R∗∗∗ представляет собой Н или алкил.

Термины, применяемые в данном изобретении, имеют следующее значение.

Термином "алкил", "низший алкил" и "C₁-С₆алкил" в настоящем изобретении обозначены алкильные группы с прямой или разветвленной цепью, содержащие 1-6 атомов углерода, такие как метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, 2-пентил, изопентил, неопентил, гексил, 2-гексил, 3-гексил и 3-метилпентил.

Термином "алкокси", "низший алкокси" и "С₁-С₆алкокси" в настоящем изобретении обозначены алкокси-группы с прямой или разветвленной цепью, содержащие 1-6 атомов углерода, такие как, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси, 2-пентокси, изопентокси, неопентокси, гексокси, 2-гексокси, 3-гексокси и 3-метилпентокси.

Термином "галоген" в настоящем изобретении обозначены фтор, бром, хлор и йод.

Термином "циклоалкил", например С₃-С₇ циклоалкил, в настоящем изобретении обозначены циклоалкильные группы, содержащие 3-7 атомов, такие как, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. В С₃-С₇ циклоалкильных группах, предпочтительно в C₅-C₇ циклоалкильных группах, один или два атома углерода, образующие цикл, необязательно могут быть замещены гетероатомом, таким как сера, кислород или азот. Примерами подобных групп являются пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, пирролидинил, имидазолидинил, оксазолидинил, пергидроазепинил, пергидрооксазапинил, оксепанил и пергидрооксепанил. С₃ и С₄ циклоалкильные группы с атомом углерода, замещенным на азот или кислород, включают азиридинил, азетидинил, оксетанил и оксиранил.

Термином "арил" обозначена ароматическая карбоциклическая группа, содержащая одно кольцо (например, фенил), несколько колец (например, бифенил) или поликонденсированные кольца, в которых, по меньшей мере, одно кольцо является ароматическим (например, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, нафтил, антрил или фенантрил), и которая необязательно является моно-, ди- или тризамещенной, например, галогеном, низшим алкилом, низшим алкокси, низшим алкилтио, трифторметилом, низшим ацилокси, арилом, гетероарилом и гидрокси. Предпочтительные арильные группы включают фенил и нафтил, каждый из которых необязательно замещен, как указано выше.

Термином "гетероарил" обозначена одна или несколько ароматических циклических систем, состоящих из 5-, 6-или 7-членных колец, содержащих, по меньшей мере, от одного до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы. Такие гетероарильные группы включают, например, тиенил, фуранил, тиазолил, имидазолил, (из)оксазолил, пиридил, пиримидинил, (изо)хинолинил, нафтиридинил, бензимидазолил и бензоксазолил. Предпочтительные гетероарилы представляют собой тиазолил, пиримидинил, предпочтительно пиримидин-2-ил, и пиридил. Другие предпочтительные гетероарильные группы включают 1-имидазолил, 2-тиенил, 1- или 2-хинолинил, 1- или 2-изохинолинил, 1-или 2-тетрагидроизохинолинил, 2- или 3-фуранил и 2-тетрагидрофуранил.

Термином "лиганд" обозначена азотсодержащая ароматическая система, которая способна образовывать обратную донорно-акцепторную связь с льюисовским кислотным центром бора и присоединяется как фрагмент боринатного эфира. Такие лиганды известны специалистам в данной области. Примеры их структур приведены ниже.

Соединения настоящего изобретения участвуют в ингибировании ключевых микробных ферментов, таких как метилтрансфераза бактериальной ДНК(DNА). Многие из соединений, раскрываемых в данном описании, являются селективными ингибиторами метилтрансфераз микробов, но не ингибируют метилтрансферазы млекопитающих. Однако антибактериальная и противогрибковая активность соединений изобретения не ограничена активностями, относящимися к ингибированию указанного фермента, не являющимся конечным эффектом, существенно необходимым для указанной терапевтической активности.

Данное изобретение также относится к вариантам осуществления соединений, раскрываемых здесь, в виде фармацевтических композиций. Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть приготовлены хорошо известными способами, например посредством обычного смешивания, растворения, гранулирования, дражирования, растирания порошка, эмульгирования, инкапсулирования, включения или лиофилизации.

Фармацевтические композиции для применения в соответствии с настоящим изобретением могут быть приготовлены обычным способом с использованием одного или нескольких физиологически приемлемых носителей, включающих наполнители и вспомогательные добавки, которые облегчают превращение активных соединений в препараты, предназначенные для фармацевтического применения. Подходящий препарат зависит от выбранного пути введения.

Нетоксичные фармацевтические соли включают соли кислот, таких как хлористоводородная, фосфорная, бромистоводородная, серная, сульфиновая, муравьиная, толуолсульфоновая, метансульфоновая, гидроксиэтансульфоновая, азотная, бензойная, лимонная, винная, малеиновая, йодистоводородная, алкановая, такая как уксусная, НООС-(СН₂)_n-СН₃, где n равно 0-4, и т.п. Нетоксичные фармацевтические основно-аддитивные соли включают соли оснований, таких как основания натрия, калия, кальция, аммония и функциональных эквивалентов. Специалистам в данной области будет очевидно многообразие нетоксичных фармацевтически приемлемых аддитивных солей.

Для инъекции соединения данного изобретения могут быть приготовлены в виде соответствующих водных растворов, таких как физиологически совместимые буферы, например раствор Хенкса (Hanks' solution), раствор Рингера (Ringer's solution) или физиологический солевой буфер. Для трансмукозального и чрескожного введения в препарате используют соответствующие смачивающие вещества, предназначенные для преодоления необходимого барьера. Такие вещества хорошо известны в данной области.

Для перорального введения композиции могут быть легко приготовлены сочетанием активных соединений с фармацевтически приемлемыми наполнителями, хорошо известными в данной области. С такими носителями композиции соединений изобретения могут быть приготовлены в виде таблеток, пилюль, капсул, жидкостей, гелей, сиропов, взвесей, суспензий и т.п. для перорального введения пациенту, нуждающемуся в лечении. Фармацевтические препараты для перорального применения могут быть получены с твердым наполнителем, необязательно с размолом образующейся смеси, переработкой смеси в гранулы после добавления дополнительных подходящих вспомогательных компонентов, если желательно, для получения таблеток. Подходящие наполнители представляют собой, в частности, такие наполнители, как сахара, включающие лактозу, сахарозу, маннит или сорбит; препараты клетчатки, такие как, например, кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза, и/или поливинилпирролидон (PVP). Если желательно, то могут быть добавлены диспергирующие средства, такие как поперечно-сшитый поливинилпирролидон, агар или альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия.

Фармацевтические препараты, которые могут быть применены перорально, включают "push-fit" капсулы, сделанные из желатина, а также мягкие заплавленные капсулы, сделанные из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит. "Push-fit" капсулы могут содержать активные ингредиенты в смеси с наполнителем, таким как лактоза, связующими веществами, такими как крахмалы, и/или смазками, такими как тальк или стеарат магния, и, необязательно, стабилизаторами. В мягких капсулах активные соединения могут быть растворены или суспендированы в подходящих жидкостях, таких как нелетучие жидкие масла, жидкий парафин или жидкие полиэтиленгликоли. Кроме того, могут быть добавлены стабилизаторы. Все препараты для перорального введения должны иметь дозировку, подходящую для такого введения. Для трансбуккального введения препараты могут быть в форме таблеток или пастилок, приготовленных обычным способом.

Для введения ингаляцией композиции соединений для применения в соответствии с настоящим изобретением обычно поставляются путем подачи аэрозоля из упаковок под давлением или из распылителя с использованием подходящего распыляющего аэрозольного вещества, например дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, диоксида углерода или другого подходящего газа. В случае аэрозоля под давлением стандартная доза может быть определена при наличии вентиля для поступления отмеренного количества. Для применения в ингаляторе могут быть приготовлены капсулы и картриджи из, например, желатина, содержащие порошкообразную смесь соединения, и подходящей порошкообразной основы, такой как лактоза или крахмал.

Композиции соединений могут быть приготовлены для парентерального введения путем инъекции, например болюс-инъекции или непрерывного вливания. Препараты для инъекций могут быть сделаны в стандартной лекарственной форме, например, в ампулах или в контейнерах с множеством доз с добавкой консерванта. Подобные композиции могут принимать такие формы, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных наполнителях, и могут содержать адъюванты, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие средства.

Фармацевтические препараты для парентерального введения включают водные растворы активных соединений в водорастворимой форме. Кроме того, суспензии активных соединений могут быть приготовлены как соответствующие масляные суспензии для инъекций. Подходящие липофильные растворители или наполнители включают нелетучие жидкие масла, такое как кунжутное масло, или синтетические эфиры жирных кислот, такие как этилолеат или триглицериды, или липосомы. Водные суспензии для инъекций могут содержать вещества, которые повышают вязкость суспензии, такие как натрий карбоксиметилцеллюлоза, сорбит или декстран. Необязательно, но суспензия может также содержать подходящие стабилизаторы или средства, которые повышают растворимость соединений для создания в препарате высококонцентрированных растворов. Альтернативно активный ингредиент может быть в порошкообразной форме для соединения с подходящим наполнителем, например со стерильной антипирогенной водой перед применением. Соединения могут быть также приготовлены в композициях для ректального применения, в таких как суппозитории или удерживающие клизмы, например, содержащие обычные основы для суппозиториев, такую как масло какао или другие глицериды.

В дополнение к препаратам, описанным ранее, соединения могут быть также приготовлены в виде депо-препарата. Такие долго действующие препараты могут быть введены имплантацией (например, подкожно или внутримышечно) или внутримышечной инъекцией. Так, например, соединения могут быть приготовлены с подходящими полимерными или гидрофобными продуктами (например, в виде эмульсии в приемлемом масле) или ионообменными смолами или как умеренно растворимые производные, например в виде умеренно растворимой соли.

Фармацевтический носитель для гидрофобных соединений данного изобретения представляет собой систему сорастворителей, содержащую бензиловый спирт, неполярное поверхностно-активное вещество, органический полимер, не смешивающийся с водой, и водную фазу. Система сорастворителей может быть системой сорастворителей VPD. VPD представляет собой раствор 3% маc./об. бензилового спирта, 8% мас./об. неполярного поверхностно-активного вещества, полисорбата 80 и 65% мас./об. полиэтиленгликоля 300, в абсолютном этаноле. Система сорастворителей VPD (VPD:5W) содержит VPD, разбавленный в соотношении 1:1 5% декстрозой в водном растворе. Такая система сорастворителей хорошо растворяет гидрофобные соединения и сама по себе обладает низкой токсичностью при систематическом введении. Естественно, пропорции в системе сорастворителей могут быть значительно изменены без нарушения характеристик ее растворимости и токсичности. Кроме того, может быть изменена идентичность компонентов-сорастворителей: например, вместо полисорбата 80 могут быть применены другие малотоксичные неполярные поверхностно-активные вещества; может быть изменен фракционный размер полиэтиленгликоля; другие биосовместимые полимеры могут заменять полиэтиленгликоль, например поливинилпирролидон; другие сахара или полисахариды могут заменять декстрозу.

Альтернативно могут быть применены другие системы доставки гидрофобных фармацевтических соединений. Липосомы и эмульсии представляют собой хорошо известные примеры наполнителей или носителей для доставки гидрофобных лекарственных средств.

Некоторые органические растворители, такие как диметилсульфоксид, также могут быть применены, хотя с некоторым риском из-за повышенной токсичности. Дополнительно соединения могут быть доставлены с применением системы регулируемого высвобождения действующего вещества, такой как полупроницаемые матрицы твердых гидрофобных полимеров, содержащих терапевтическое средство. Найдены различные материалы для регулируемого высвобождения, которые хорошо известны специалистам в данной области. Капсулы для регулируемого высвобождения в зависимости от их химической природы высвобождают соединения в течение периода от нескольких недель до 100 дней. В зависимости от химической природы и биологической стабильности терапевтического реагента могут быть применены дополнительные стратегии по стабилизации протеина и нуклеиновой кислоты.

Фармацевтические композиции могут также содержать твердую или гелевую фазу наполнителей или носителей. Примеры таких наполнителей или носителей включают, но без ограничения только ими, карбонат кальция, фосфат кальция, различные сахара, крахмалы, производные целлюлозы, желатин и полимеры, такие как полиэтиленгликоли.

Соединения данного изобретения могут быть представлены в виде солей с фармацевтически совместимыми противоионами. Фармацевтически совместимые соли могут быть образованы со многими кислотами, включающими, но без ограничения только ими, хлористоводородную, серную, уксусную, молочную, винную, яблочную, янтарную, фосфорную, бромистоводородную, сульфиновую, муравьиную, толуолсульфоновую, метансульфоновую, азотную, бензойную, лимонную, малеиновую, йодистоводородную, алкановую, такую как уксусная, НООС-(СН₂)_n-СН₃, где n равно 0-4, и т.п. Соли, как правило, более растворимы в водных или других протонных растворителях, чем соответствующие формы свободного основания. Нетоксичные фармацевтические основно-аддитивные соли включают соли оснований, таких как основания натрия, калия, кальция, аммония и т.п. Специалистам в данной области будет очевидно многообразие нетоксичных фармацевтически приемлемых аддитивных солей.

Фармацевтические композиции соединений настоящего изобретения могут быть приготовлены и введены различными способами, включающими системное, локальное или местное введение. Методики приготовления препаратов и их введения могут быть найдены в издании "Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Co., Easton, PA. Способ введения может быть выбран с целью максимальной доставки к желаемому целевому сайту в организме. Подходящие пути введения могут включать, например, пероральное, ректальное, трансмукозальное, чрескожное или кишечное введение; парентеральную доставку, включающую внутримышечные, подкожные, интрамедуллярные инъекции, также как и внутриоболочечные, прямые интравентрикулярные, внутривенные, интраперитонеальные, внутриносовые или внутриглазные инъекции.

Альтернативно можно вводить соединение локальным, а не системным образом, например путем инъекции соединения непосредственно в специфическую ткань, часто с помощью депо-препарата или препарата с регулируемым высвобождением действующего вещества.

Фармацевтические композиции, подходящие для применения согласно настоящему изобретению, включают композиции, в которых активные ингредиенты содержатся в эффективном количестве для достижения намеченной цели. Более конкретно, терапевтически эффективное количество означает количество, эффективное для предотвращения или ослабления существующих симптомов у пациента, подлежащего лечению. Определение эффективных количеств находится в компетенции квалифицированных специалистов в данной области, в частности в рамках подробного раскрытия, представленного здесь.

Для любого соединения, примененного по способу данного изобретения, терапевтически эффективная доза может быть первоначально оценена по данным анализа культур клеток. Например, на моделях животных доза может быть составлена для достижения повторяющегося диапазона концентраций, который включает EC₅₀ (эффективная доза для 50% повышения), определенную на культуре клеток, т.е. концентрацию испытанного соединения, при которой достигается половина максимального ингибирования роста бактериальных клеток. Такая информация может быть использована для более точного определения доз, применимых для человека.

Следует представлять, однако, что специфический уровень дозы для любого конкретного пациента будет зависеть от множества факторов, включающих природу соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, диету, время введения, путь введения и скорость выведения, комбинацию лекарственных средств, тяжесть конкретного заболевания в процессе терапии и мнение лечащего врача.

Для введения животным, не принадлежащим к человеческому роду, лекарственное средство или фармацевтическая композиция, содержащая лекарственное средство, могут быть добавлены в пищу животного или питьевую воду. Удобнее всего подготавливать пищевые продукты и питьевую воду для животного с предварительно определенной дозой лекарственного средства, таким образом животное потребляет соответствующее количество лекарственного средства с пищей. Также удобно добавлять предварительно приготовленную смесь, содержащую лекарственное средство, в пищу или питьевую воду непосредственно перед потреблением продуктов животным.

Предпочтительные соединения данного изобретения будут характеризоваться некоторыми фармакологическими свойствами. Такие свойства включают, но без ограничения только ими, пероральную биодоступность, низкую токсичность, низкое сывороточное связывание белков и приемлемые периоды полураспада in vitro и in vivo. Биологические испытания могут быть проведены для прогноза указанных желательных свойств. Биологические испытания, проводимые для прогноза биодоступности, включают транспорт через монослои кишечных клеток, включающие Сасо-2 клеточные монослои. Сывороточное связывание белков может быть предсказано по результатам биопробы на связывание альбумина. Такие биологические испытания описаны в обзоре Oravcova et al. (1996, J. Chromat. В 677: 1-27). Период полураспада соединения обратно пропорционален частоте дозировки соединения. In vitro периоды полураспада соединений могут быть предсказаны по результатам микросомального периода полураспада, как описано в литературе: Kuhnz, Gieschen (Drug Metabolism and Disposition, (1998) volume 26, pages 1120-1127).

Токсичность и терапевтическая эффективность соединений может быть установлена по стандартным фармацевтическим методикам на культурах клеток или на экспериментальных животных, например, по определению LD₅₀ (доза, летальная для 50% популяции) и ED₅₀ (доза, терапевтически эффективная для 50% популяции). Отношение доз, характеризующих токсические и терапевтические эффекты, представляет собой терапевтический индекс, и он может быть выражен как отношение между LD₅₀ и ED₅₀. Соединения, которые обладают высокими терапевтическими индексами, являются предпочтительными. Данные, полученные из испытаний на культуре клеток и на животных, могут быть использованы для определения диапазона доз применительно к людям. Дозировка таких соединений находится предпочтительно в диапазоне циркулирующих концентраций, которые включают ED₅₀ с низкой токсичностью или с ее отсутствием. Доза может меняться внутри данного диапазона в зависимости от примененной лекарственной формы и способа введения. Точная технология приготовления лекарственного средства, способ введения и доза могут быть выбраны индивидуально врачом с учетом состояния пациента. (См., например, Fingi et al., 1975, in "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Ch.l, p.1.)

Количество доз и интервалы между ними могут быть установлены индивидуально для обеспечения такого содержания в плазме активного вещества, которое достаточно для проявления ростингибирующего воздействия на бактериальные клетки. Дозировки для обычного пациента при системном введении колеблются от 100 до 2000 мг/сутки. С учетом площади поверхности тела пациента обычные дозировки колеблются от 50 до 910 мг/м²/сутки. Обычные средние уровни в плазме должны находиться в пределах 0,1-1000 мкМ. В случаях локального введения или селективного поглощения эффективная локальная концентрация соединения не может быть связана с концентрацией в плазме.

Соединения данного изобретения применимы как антибиотики для лечения болезней как у животных, так и у людей, включающих, но без ограничения только ими, актиномикоз, сибирскую язву, бактериальную дизентерию, ботулизм, бруцеллез, целлюлит, холеру, конъюнктивит, цистит, дифтерию, бактериальный эндокардит, эпиглоттит, гастроэнтерит, сап, гонорею, "болезнь легионеров", лептоспироз, септический менингит, чуму, бактериальную пневмонию, послеродовой сепсис, ревматическую лихорадку, пятнистую лихорадку Скалистых гор, скарлатину, стрептококковый фарингит, сифилис, столбняк, туберкулез, туляремию, брюшной тиф, сыпной тиф и коклюш.

Содержание в данной заявке всех статей и отсылочных материалов, включая патенты, представлено здесь в качестве ссылок.

Соединения данного изобретения включают новый класс антибиотиков широкого спектра действия.

Виды бактерий, важных с медицинской точки зрения, которые являются соответствующими мишенями для проявления антибактериальной активности ингибиторов данного изобретения, включают грамположительные бактерии, включающие кокки, такие как виды Staphylococcus и виды Streptococcus; кислотоустойчивые бактерии, включающие виды Mycobacterium; бациллы, включающие виды Bacillus, виды Corynebacterium и виды dostr-idlum; нитчатые бактерии, включающие виды Actinomyces и виды Streptomyces; грамотрицательные бактерии, включающие кокки, такие как виды Neisseria и виды Acinetobacter; бациллы, такие как виды Pseudomonas, виды Brucella, виды Agrobacterium, виды Bordetella, виды Escherichia, виды Shigella, виды Yersinia, виды Salmonella, виды Klebsiella, виды Enterobacter, виды Haemophilus, виды Pasteurella и виды Streptobacillus; виды спирохет, виды Campylobacter, виды Vibrio; и внутриклеточные бактерии, включающие виды Rickettsiae и виды Chlamydia.

Специфические виды бактерий, которые являются мишенями антибиотиков данного изобретения, включают Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus pyogenes. Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecalis, Enterococcus Saecium, Bacillus anthracis, Mycobacterium avium, Mycobacterium tuberculosis, Acinetobacter baumannii, Corynebacterium diphtheria, Clostridium perfringens, Clostridium botulinum, Clostridium tetani, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Pseudomonas aeruginosa, Legionella pneumophila, Escherichia coli, Yersinia pestis, Haemophilus influenzae, Helicobacter pylori, Campylobacter fetus, Campylobacter jejuni, Vibrio cholerae. Vibrio parahemolyticus, Trepomena pallidum, Actinomyces Israelii, Rickettsia prowazekii, Rickettsia rickettsii, Chlamydia trachomatis, Chlamydia psittaci, Brucella abortus, Agrobacterium tumefaciens и Francisella tularensis.

При выполнении процедур настоящего изобретения, конечно, следует понимать, что отсылка к конкретным буферам, средам, реагентам, клеткам, условиям культивирования и т.п. не предназначена для ограничения только ими, но должна быть прочитана таким образом, что включаются все родственные материалы, которые мог бы рассматривать обычный специалист в данной области, как представляющие интерес или значимость в конкретном контексте, в котором такое обсуждение приведено. Например, часто возможно заменить одну буферную систему или среду для культивирования на другую и тем не менее получить подобные, если не идентичные, результаты. Специалистам в данной области будет достаточно знаний таких систем и методологий, чтобы быть способными без чрезмерного экспериментирования осуществить подобные замены, что будет оптимально служить их целям по применению способов и методик, раскрытых в данной работе.

Изобретение описано более детально в следующих далее примерах, но без ограничения только ими. Следует представлять, что данные способы и примеры никоим образом не ограничивают изобретение вариантами осуществления, описанными здесь, и что другие варианты осуществления и применения, несомненно, будут очевидны для специалистов в данной области.

Соединения данного изобретения оценивали на антибактериальную активность по рекомендациям и методикам, предписанным Национальным комитетом клинических лабораторных стандартов/National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) (cf., NCCLS Document M7-A3, 1993 - Antimicrobial Susceptibility Testing).

Протокол определения MIC

Использованный протокол определения MIC представляет собой следующее:

1. Приблизительно по 2,5 мг соединений, предназначенных для испытания, отвешивали в криососуды.

2. Основн