Способ получения 3-о-бензоата аллобетулина

Способ получения 3-о-бензоата аллобетулина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается получения 3-O-бензоата аллобетулина, который может найти применение как биологически активное средство.

3-O-бензоат аллобетулина (3-бензоат-19β,28-эпоксиолеанан) является сложным эфиром бензойной кислоты и аллобетулина.

Известно, что эфиры аллобетулина, содержащие остатки биоактивных ароматических кислот, представляют интерес в качестве гепатопротекторов, противовоспалительных, противоязвенных и иммуномодулирующих веществ [Флехтер О.Б., Медведева Н.И., Карачурина Л.Т. и др. "Синтез и фармакологическая активность эфиров бетулина, бетулоновой кислоты и аллобетулина." Химико-фармацевтический журнал. - 2005. Т.39. №8. С.9-12.; Толстиков Г.А., Флехтер О.Б., Шульц Э.Э. и др. "Бетулин и его производные. Химия и биологическая активность." Химия в интересах устойчивого развития. - 2005. №13. С.1-30].

Известно, что эфиры тритерпеноидов лупановой группы (бетулина, бетулиновой кислоты и аллобетулина), содержащие остатки ароматических кислот, получают взаимодействием тритерпеновых спиртов с ангидридами и хлорангидридами ароматических кислот в пиридине [Флехтер О.Б., Карачурина Л.Т., Поройков В.В. и др. "Синтез эфиров тритерпеноидов группы лупана и их гепатопротекторная активность." Биоорганическая химия. - 2000. Т.26. №3. С.215-223].

Недостатками известного способа получения производных аллобетулина с ароматическими кислотами являются: во-первых, их многостадийность. Первой стадией является превращение бетулина в аллобетулин, его выделение из реакционной массы и перекристаллизация. Вторая стадия - взаимодействие полученного аллобетулина с ангидридами или хлорангидридами ароматических кислот в пиридине. Во-вторых, использование дорогостоящих и токсичных химикатов - пиридина, ангидридов и хлорангидридов ароматических кислот. В-третьих, низкий выход целевого продукта как следствие многостадийности процесса.

Для получения эфиров аллобетулина используют аллобетулин, который получают известным способом, включающим изомеризацию бетулинола в органическом растворителе в присутствии катализатора - ортофосфорной кислоты [RU 2174126 от 27.09.2001].

Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату является способ получения ароматических эфиров аллобетулина взаимодействием аллобетулина с янтарным и фталевым ангидридом в пиридине [Флехтер О.Б., Медведева Н.И., Карачурина Л.Т. и др. "Синтез и фармакологическая активность эфиров бетулина, бетулоновой кислоты и аллобетулина." Химико-фармацевтический журнал. - 2005. Т.39. №8. С.9-12].

Известный способ имеет следующие недостатки:

- двухстадийность процесса, так как сам аллобетулин необходимо предварительно получить из бетулина;

- использование дорогостоящих и токсичных реактивов - ангидридов кислот и пиридина;

- длительность всего процесса получения эфиров аллобетулина и низкий выход получаемых продуктов.

Технический результат изобретения - упрощение технологии за счет сокращения стадий процесса и повышение выхода целевого продукта.

Технический результат достигается тем, что предлагаемый способ получения 3-O-бензоат аллобетулина заключается в кипячении бетулина с бензойной кислотой в толуоле в присутствии катализатора - ортофосфорной кислоты в течение 5-6 часов с последующим выделением целевого продукта.

Сопоставительный анализ изобретения с прототипом показывает, что отличительными от прототипа признаками являются:

- 3-O-бензоат аллобетулина получают непосредственно из бетулина в одну стадию при взаимодействии бетулина с бензойной кислотой, при этом одновременно происходит процесс изомеризации бетулина в аллобетулин и конденсация последнего с бензойной кислотой;

- процесс превращения бетулина в 3-O-бензоат аллобетулина осуществляют в толуоле в присутствии ортофосфорной кислоты.

Благодаря данным отличительным признакам процесс получения 3-O-бензоата аллобетулина осуществляют в одну стадию, при этом значительно сокращается продолжительность и упрощается технология процесса, а также уменьшаются затраты на его производство, исключается использование таких токсичных веществ, как пиридин и ангидриды кислот, и увеличивается выход целевого продукта.

Способ осуществляют следующим образом.

В круглодонную колбу, снабженную прибором для удаления воды (насадка Дина-Старка) и обратным холодильником, загружают толуол, бетулин, бензойную кислоту и ортофосфорную кислоты. Полученную смесь кипятят в течение нескольких часов. Затем толуол отгоняют под вакуумом, реакционную смесь разбавляют водой, образующийся осадок отфильтровывают, высушивают и перекристаллизовывают из этанола. Структурная формула и состав полученного 3-O-бензоата аллобетулина подтверждены с использованием физико-химических методов: тонкослойной хроматографии, элементного анализа, ИК-спектроскопии, ЯМР спектрометрии. В Н¹-ЯМР (CDCl₃) спектре 3-O-бензоата аллобетулина отсутствуют сигналы двух протонов концевой двойной связи при 4,71 и 4,59 м.д., характерные для всех производных бетулина, что свидетельствует об изомеризации бетулина в аллобетулин. Одновременно с этим в области 7,49-7,68 м.д. появляются сигналы протонов, характерные для ароматического кольца бензойной кислоты (см. чертеж).

Способ получения 3-O-бензоата аллобетулина подтверждается конкретным примером.

Пример. В круглодонную колбу, снабженную насадкой для удаления воды и обратным холодильником, загружают 4,42 г (0,01 моль) бетулина, 75 мл толуола, предварительно высушенного над металлическим натрием, и 1,83 г (0,015 моль) бензойной кислоты, добавляют 5 мл ортофосфорной кислоты и кипятят. Через 5-6 часов измеряют количество выделившейся воды. Нагревание прекращают, когда выделится количество воды, примерно равное рассчитанному по уравнению реакции. Затем из реакционной массы под вакуумом отгоняют толуол, остаток разбавляют 50-60 мл воды, продукт отфильтровывают, промывают на фильтре водой и высушивают. Выход 3-O-бензоата аллобетулина составил 5,3 г (97%).

Таким образом, предлагаемый способ позволяет получать 3-O-бензоат аллобетулина непосредственно из бетулина в одну стадию, что существенно увеличивает выход целевого продукта, сокращает продолжительность процесса, исключает использование вредных и токсичных веществ.

Способ получения 3-O-бензоата аллобетулина, заключающийся в кипячении бетулина с бензойной кислотой в толуоле в присутствии катализатора - ортофосфорной кислоты в течение 5-6 ч с последующим выделением целевого продукта.