Новые композиции фенофибрата и соответствующие способы лечения

Новые композиции фенофибрата и соответствующие способы лечения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение предоставляет новые жидкие композиции фенофибрата на основе омега-3 эфиров жиров. Для данных растворов, по существу, отсутствует эффект приема пищи, они эффективны в небольших объемах и обладают высокой биодоступностью.

Изобретение также предоставляет новые композиции фенофибрата, в которых фенофибрат растворен в наполнителе, включающем жир на основе омега-3 эфира, спирт и поверхностно-активное вещество.

Уровень техники

Фибраты (производные фибриновой кислоты) включают клофибрат (ATROMID-S®), фенофибрат (TRICOR®), безафибрат (BEZALIP®), ципрофибрат, беклофибрат, этофибрат и гемфиброзил (LOPID®). Фибраты действуют как пролекарства и превращаются в ходе метаболизма in vivo в формы, которые активны при лечении гиперлипидемии. Известно, что фибраты являются агонистами пероксисомного пролифератор-активируемого рецептора альфа (PRAPα).

Фенофибрат (1-метилэтиловый эфир 2-[4-(4-хлорбензоил)фенокси]-2-метилпропановой кислоты) представляет собой бензофенон, который содержит пара-хлорфенильную группу и пара-изопропилоксикарбонилизопропоксифенильную группу, которые обе, по существу, представляют собой гидрофобные группы. Фенофибрат практически нерастворим в воде. Обычно он плохо и непостоянным образом всасывается при приеме натощак, и в настоящее время его назначают для приема вместе с пищей.

Фенофибрат всасывается и затем гидролизуется тканевыми и плазменными эстеразами до фенофибриновой кислоты, активной формы фибрата, для которой период полувыведения составляет приблизительно двадцать часов. Фенофибриновая кислота понижает уровень триглицеридов плазмы, возможно, за счет ингибирования синтеза триглицеридов, приводя к уменьшению количества богатого триглицеридом липопротеина (ЛОНП), высвобождаемого в кровоток. Фенофибриновая кислота также стимулирует катаболизм ЛОНП и понижает уровни мочевой кислоты в сыворотке у лиц с гиперурикемией и у здоровых индивидуумов за счет усиления экскреции мочевой кислоты с мочой. Показатель детектированного количества фенофибриновой кислоты в крови пациента может отражать эффективность усвоения фенофибрата.

Усвоение пациентом фибрата, такого как фенофибрат, подвержено влиянию пищи, т.е. фенофибрат демонстрирует “положительный эффект влияния пищи”. Положительный эффект влияния пищи имеет место, когда количество активного лекарства, поступившего в кровь из данной пероральной дозированной формы после приема пациентом натощак меньше, чем количество активного лекарства, поступившего в кровь из той же дозированной формы после приема тем же пациентом, который потребил определенный тип пищи во время, близкое ко времени приема лекарства. Отрицательный эффект влияния пищи имеет место, когда количество активного лекарства, поступившего в кровь из данной пероральной дозированной формы после приема пациентом натощак больше, чем количество активного лекарства, поступившего в кровь из той же дозированной формы после приема тем же пациентом, который потребил определенный тип пищи во время, близкое ко времени приема лекарства.

Известные дозированные формы фенофибрата включают тонкодисперсные таблетки Tricor®, в которых порошок фенофибрата очень тонко измельчен совместно с твердым смачивающим средством, таким как лаурилсульфат натрия. Совместно тонкоизмельченный порошок смешивают с наполнителями, такими как лактоза, крахмал, сшитый поливинилпирролидон (ПВП) и стеарат магния.

Патент США № 6667064 раскрывает композиции для лечения гипертриглицеридемии, которые включают фибраты и смесь жирных ацил-соединений, которые содержат полиненасыщенные жирные кислоты в количестве, по меньшей мере, шестьдесят пять массовых процентов и которые включают γ-линолевую кислоту, α-линоленовую кислоту и стеаридоновую кислоту.

Гипотриглицеридемические эффекты омега-3 жиров из рыбьих жиров хорошо известны. Показано, что омега-3 жиры из рыбьего жира в дозе как больше, так и меньше примерно 1 грамм в день понижают концентрацию сывороточного триглицерида на величину от примерно 25% до примерно 40%, понижают уровни ЛОНП в плазме крови и повышают как уровни ЛНП, так и ЛВП в плазме (см., например, Harris, William S, Clin. Cardiol. 22, (Suppl. II), II-40-II-43 (1999)). Существует зависимость доза-ответ между приемом внутрь омега-3 жира и снижением уровня триглицерида. Возникающая после приема пищи триглицеридемия является особенно чувствительной к постоянному употреблению омега-3 жира. Kris-Etherton, et al., Circulation. 2002; 106:2747.

Несмотря на то что существует большое число известных дозированных форм фенофибрата, продолжает существовать необходимость в широко используемых на практике композициях фенофибрата, которые показывают улучшенную биодоступность, являются легко составляемыми и вводимыми, и включают ингредиенты, которые усиливают эффект фенофибрата по снижению уровня ЛОНП.

В идеальном случае такие композиции не показывали бы какого-либо эффекта влияния пищи, тем самым предоставляя медицинским работникам и пациентам широкие возможности выбора удобных и эффективных антигиперлипидемических схем приема лекарственного средства.

Кроме того, оказалось бы полезным как с клинической, так и с экономической точки зрения минимизировать размер или объем такой дозированной формы фенофибрата и обеспечить гомогенность композиции. Также оказалось бы полезным увеличить растворимость фенофибрата в жидких композициях.

Раскрытие изобретения

Изобретение предоставляет новые жидкие жировые композиции фенофибрата на основе омега-3 эфиров, имеющие неожиданные свойства. Данные композиции, неожиданно, являются эффективными в небольших объемах (за счет неожиданно концентрированных композиций) и легко биодоступными. Примечательно, что поскольку композиции по изобретению содержат жир на основе омега-3 эфира в качестве основного ингредиента, то они не только обеспечивают антигиперлипидемический эффект благодаря фенофирбатному активному ингредиенту, но также обеспечивают рекомендованные суточные дозы омега-3 жиров (т.е. 1 грамм омега-3 жира в сутки согласно нормам AHA) или их часть.

Изобретение также предоставляет новые жидкие композиции фенофибрата, в которых фенофибрат растворен в наполнителе, включающем жир на основе омега-3 эфира, C₁-C₄-спирт и поверхностно-активное вещество. Неожиданно такие композиции способствуют увеличению растворимости фенофибрата в неразбавленном состоянии.

В одном осуществлении жидкие композиции по изобретению включают фенофибрат, растворенный в жидком наполнителе с концентрацией, по меньшей мере, примерно 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290 или 300 миллиграмм фенофибрата на миллилитр композиции. Данная концентрация активного ингредиента неожиданно достигнута отчасти за счет добавления в композицию C₁-C₄-спирта. Увеличение длины ненасыщенной омега-3 углеродной цепи также приводит к увеличенной растворимости фенофибрата. Кроме того, использование моноалкилового сложного эфира (например, этилового эфира) неожиданно оказывает благоприятное воздействие на величину растворимости. В нескольких композициях по изобретению молярное отношение ненасыщенных фрагментов, содержащихся в жире на основе омега-3 эфира, к суммарным молям жира на основе омега-3 эфира составляет от примерно 3 до примерно 6, например, приблизительно 3, 4, 5 или 6.

Вследствие их гомогенности, высокой эффективности и минимальных полезных объемов композиции по изобретению можно вводить в виде дозированной формы, состоящей из одной или двух капсул, как определено здесь ниже, и в количестве, по меньшей мере, примерно 400, 450, 500, 600, 700, 800, 900 или 1000 мг на капсулу или на дозу омега-3 жира.

В одном осуществлении композиции по изобретению включают омега-3 алкиловый эфир, такой как омега-3 этиловый эфир. В другом осуществлении композиции по изобретению включают омега-3 моно-, ди- или триглицеридный жир.

В другом осуществлении примерно 5,00, 6,00, 7,00, 8,00, 9,00, 10,00, 11,00, 12,00, 13,00, 14,00, 15,00, 16,00, 17,00, 18,00, 19,00 или 20,00% по объему спирта (например, этанола) включено в композиции по изобретению для увеличения растворимости фенофибрата в жире на основе омега-3 эфира.

В другом осуществлении среднецепочечный триглицерид, такой как каприловый/каприновый триглицерид (например, Neobee® M5 Stepan Company) или среднецепочечный моно-диглицерид, такой как каприловый/каприновый моно-диглицерид (например, Capmul® MCM, Abitec Corporation) можно включать в композиции по изобретению для облегчения усвоения композиции или понижения эффекта приема пищи. В другом осуществлении в композиции по изобретению можно включать поверхностно-активное вещество для улучшения усвоения композиции или снижения эффекта приема пищи.

В другом осуществлении изобретение предоставляет жидкую композицию, включающую примерно 65,00, 66,00, 67,00, 68,00, 69,00, 70,00, 71,00, 72,00, 73,00, 74,00, 75,00, 76,00, 77,00, 78,00, 79,00, 80,00, 81,00, 82,00, 83,00, 84,00 или 85,00% по массе омега-3 эфира или омега-3 алкилового эфира, примерно 5,00, 6,00, 7,00, 8,00, 9,00, 10,00, 11,00, 12,00, 13,00, 14,00, 15,00, 16,00, 17,00, 18,00, 19,00 или 20,00% по массе спирта и примерно 5,00, 6,00, 7,00, 8,00, 9,00, 10,00, 11,00, 12,00, 13,00, 14,00, 15,00, 16,00, 17,00, 18,00, 19,00 или 20,00% по массе фенофибрата. В другом осуществлении композиция включает примерно 75,00, 76,00, 77,00, 78,00, 79,00 или 80,00% по массе омега-3 эфира или омега-3 алкилового эфира, примерно 5,00, 6,00, 7,00, 8,00, 9,00, 10,00, 11,00, 12,00, 13,00, 14,00, 15,00, 16,00, 17,00, 18,00, 19,00 или 20,00% по массе спирта и примерно 6,00, 7,00, 8,00, 9,00, 10,00, 11,00 или 12,00% по массе фенофибрата.

В другом осуществлении изобретение предоставляет жидкую композицию, состоящую из примерно 65,00, 66,00, 67,00, 68,00, 69,00, 70,00, 71,00, 72,00, 73,00, 74,00, 75,00, 76,00, 77,00, 78,00, 79,00, 80,00, 81,00, 82,00, 83,00, 84,00 или 85,00% по массе омега-3 эфира или омега-3 алкилового эфира, примерно 5,00, 6,00, 7,00, 8,00, 9,00, 10,00, 11,00, 12,00, 13,00, 14,00, 15,00, 16,00, 17,00, 18,00, 19,00 или 20,00% по массе спирта, примерно 5,00, 6,00, 7,00, 8,00, 9,00, 10,00, 11,00, 12,00, 13,00, 14,00 или 15,00% по массе среднецепочечного триглицерида или моно-диглицерида и примерно 5,00, 6,00, 7,00, 8,00, 9,00, 10,00, 11,00, 12,00, 13,00, 14,00, 15,00, 16,00, 17,00, 18,00, 19,00 или 20,00% по массе фенофибрата.

В другом осуществлении изобретение предоставляет жидкую композицию, включающую примерно 65,00, 66,00, 67,00, 68,00, 69,00, 70,00, 71,00, 72,00, 73,00, 74,00, 75,00, 76,00, 77,00, 78,00, 79,00, 80,00, 81,00, 82,00, 83,00, 84,00 или 85,00% по массе омега-3 эфира или омега-3 алкилового эфира, примерно 5,00, 6,00, 7,00, 8,00, 9,00, 10,00, 11,00, 12,00, 13,00, 14,00, 15,00, 16,00, 17,00, 18,00, 19,00 или 20,00% по массе спирта, примерно 5,00, 6,00, 7,00, 8,00, 9,00, 10,00, 11,00, 12,00, 13,00, 14,00, 15,00, 16,00, 17,00, 18,00, 19,00, 20,00, 21,00, 22,00, 23,00, 24,00 или 25,00% по массе поверхностно-активного вещества и примерно 5,00, 6,00, 7,00, 8,00, 9,00, 10,00, 11,00, 12,00, 13,00, 14,00, 15,00, 16,00, 17,00, 18,00, 19,00 или 20,00% по массе фенофибрата.

В другом осуществлении изобретение предоставляет жидкую композицию, включающую поверхностно-активное вещество в количестве меньшем или равном примерно 10,00, 11,00, 12,00, 13,00, 14,00, 15,00, 16,00, 17,00, 18,00, 19,00, 20,00, 21,00, 22,00, 23,00, 24,00 или 25,00%.

В другом осуществлении изобретение предоставляет композицию, включающую примерно 75,00, 76,00, 77,00, 78,00, 79,00 или 80,00% по массе омега-3 этилового эфира с чистотой, большей либо равной примерно 90,00 процентам, примерно 5,00, 6,00, 7,00, 8,00, 9,00, 10,00, 11,00, 12,00, 13,00, 14,00, 15,00, 16,00, 17,00, 18,00, 19,00 или 20,00% по массе этанола и примерно 6,00, 7,00, 8,00, 9,00, 10,00, 11,00 или 12,00% по массе фенофибрата. В другом осуществлении изобретение предоставляет композицию, включающую примерно 75,00, 76,00, 77,00, 78,00, 79,00 или 80,00% по массе омега-3 этилового эфира с композицией, образованной более либо примерно 90,00 процентами EPA и DHA, примерно 5,00, 6,00, 7,00, 8,00, 9,00, 10,00, 11,00, 12,00, 13,00, 14,00, 15,00, 16,00, 17,00, 18,00, 19,00 или 20,00% по массе этанола и примерно 6,00, 7,00, 8,00, 9,00, 10,00, 11,00 или 12,00% по массе фенофибрата. В другом осуществлении этанол может быть заменен глицерином. В другом осуществлении этанол может быть заменен смесью этанола и глицерина.

В другом осуществлении чистота омега-3 эфиров или омега-3 алкиловых эфиров составляет, по меньшей мере, примерно 50,00 процентов по массе, по меньшей мере, примерно 60,00 процентов по массе, по меньшей мере, примерно 70,00 процентов по массе, по меньшей мере, примерно 75,00 процентов по массе, по меньшей мере, примерно 80,00 процентов по массе или, по меньшей мере, примерно 85,00 процентов по массе. В другом осуществлении чистота омега-3 эфиров или омега-3 алкиловых эфиров составляет примерно 25,00, 30,00, 35,00, 40,00, 45,00, 50,00, 55,00, 60,00, 65,00, 70,00, 75,00, 80,00, 85,00, 90,00, 95,00, 99,00 или более процентов по массе. В другом осуществлении чистота омега-3 эфиров или омега-3 алкиловых эфиров составляет от примерно 25,00 до примерно 100,00 процентов по массе, от примерно 40,00 до примерно 100,00 процентов по массе, от примерно 50,00 до примерно 100,00 процентов по массе, от примерно 60,00 до примерно 100,00 процентов по массе, от примерно 70,00 до примерно 100,00 процентов по массе, от примерно 75,00 до примерно 100,00 процентов по массе, от примерно 75,00 до примерно 95,00 процентов по массе, от примерно 75,00 до примерно 90,00 процентов по массе или от примерно 80,00 до примерно 85,00 процентов по массе. В другом осуществлении чистота омега-3 эфиров или омега-3 алкиловых эфиров составляет примерно 100,00 процентов по массе, примерно 99,00 процентов по массе, по меньшей мере, примерно 96,00 процентов по массе, по меньшей мере, примерно 92,00 процента по массе, по меньшей мере, примерно 90,00 процентов по массе, по меньшей мере, примерно 85,00 процентов по массе, по меньшей мере, примерно 80,00 процентов по массе, по меньшей мере, примерно 75,00 процентов по массе, по меньшей мере, примерно 70,00 процентов по массе, по меньшей мере, примерно 65,00 процентов по массе, по меньшей мере, примерно 60,00 процентов по массе, по меньшей мере, примерно 55,00 процентов по массе или, по меньшей мере, примерно 50,00 процентов по массе.

В другом осуществлении жировая композиция, включающая EPA и DHA, содержит, по меньшей мере, примерно 50,00 процентов по массе, по меньшей мере, примерно 60,00 процентов по массе, по меньшей мере, примерно 70,00 процентов по массе, по меньшей мере, примерно 75,00 процентов по массе, по меньшей мере, примерно 80,00 процентов по массе или, по меньшей мере, примерно 84,00 процентов по массе EPA и DHA. В другом осуществлении жировая композиция, включающая EPA и DHA, примерно на 25,00, 30,00, 35,00, 40,00, 45,00, 50,00, 55,00, 60,00, 65,00, 70,00, 75,00, 80,00, 85,00, 90,00 или 95,00 процентов по массе представляет собой EPA и DHA. В другом осуществлении жировая композиция, включающая EPA и DHA, содержит от примерно 25,00 до примерно 95,00 процентов по массе, от примерно 40,00 до примерно 95,00 процентов по массе, от примерно 50,00 до примерно 95,00 процентов по массе, от примерно 60,00 до примерно 95,00 процентов по массе, от примерно 70,00 до примерно 95,00 процентов по массе, от примерно 75,00 до примерно 95,00 процентов по массе, от примерно 75,00 до примерно 90,00 процентов по массе, от примерно 75,00 до примерно 85,00 процентов по массе или от примерно 80,00 до примерно 85,00 процентов по массе EPA и DHA. В другом осуществлении жировая композиция, включающая EPA и DHA, на примерно 99,00 процентов по массе, примерно 96,00 процентов по массе, примерно 92,00 процента по массе, примерно 90,00 процентов по массе, примерно 84,00 процента по массе, примерно 80,00 процентов по массе, примерно 75,00 процентов по массе, примерно 70,00 процентов по массе, примерно 65,00 процентов по массе, примерно 60,00 процентов по массе, примерно 55,00 процентов по массе или примерно 50,00 процентов по массе представляет собой EPA и DHA.

В другом осуществлении омега-3 эфир или омега-3 алкиловый эфир имеет примерно равное 23:19 отношение EPA:DHA, примерно равное 75:11 отношение EPA:DHA, примерно равное 95:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 9:2 отношение EPA:DHA, примерно равное 10:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 5:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 3:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 2:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 1:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 1:2 отношение EPA:DHA, примерно равное 1:3 отношение EPA:DHA или примерно равное 1:5 отношение EPA:DHA. В другом осуществлении омега-3 эфир или омега-3 алкиловый эфир имеет примерно равное 95:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 75:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 50:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 25:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 20:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 15:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 10:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 7,5:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 5:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 4:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 3:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 2:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 1,5:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 1:1 отношение EPA:DHA, примерно равное 1:1,5 отношение EPA:DHA, примерно равное 1:2 отношение EPA:DHA, примерно равное 1:3 отношение EPA:DHA или примерно равное 1:5 отношение EPA:DHA. В другом осуществлении омега-3 эфир или омега-3 алкиловый эфир имеет отношение EPA:DHA от примерно 95:1 до примерно 1:5, отношение EPA:DHA от примерно 50:1 до примерно 1:1, отношение EPA:DHA от примерно 25:1 до примерно 1:1, отношение EPA:DHA от примерно 10:1 до примерно 1:1, отношение EPA:DHA от примерно 5:1 до примерно 1:1, отношение EPA:DHA от примерно 3:1 до примерно 1:1, отношение EPA:DHA от примерно 2:1 до примерно 1:1 или отношение EPA:DHA от примерно 1,5:1 до примерно 1:1. В другом осуществлении омега-3 эфир или омега-3 алкиловый эфир имеет отношение EPA:DHA, равное, по меньшей мере, примерно 1:5, отношение EPA:DHA, равное, по меньшей мере, примерно 1:1, отношение EPA:DHA, равное, по меньшей мере, примерно 1,5:1, отношение EPA:DHA, равное, по меньшей мере, примерно 2:1, отношение EPA:DHA, равное, по меньшей мере, примерно 3:1, отношение EPA:DHA, равное, по меньшей мере, примерно 5:1 или отношение EPA:DHA, равное, по меньшей мере, примерно 10:1.

В другом осуществлении жидкая композиция изобретения включает примерно 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190 или примерно 200 миллиграмм фенофибрата, растворенного в наполнителе, включающем омега-3 этиловый эфир, примерно 5,00, 6,00, 7,00, 8,00, 9,00, 10,00, 11,00, 12,00, 13,00, 14,00, 15,00, 16,00, 17,00, 18,00, 19,00 или 20,00% по объему этанола и среднецепочечный триглицерид или моно-диглицерид, причем композиция имеет следующий состав, выраженный в массовых процентах: примерно 65,00, 66,00, 67,00, 68,00, 69,00, 70,00, 71,00, 72,00, 73,00, 74,00, 75,00, 76,00, 77,00, 78,00, 79,00, 80,00, 81,00, 82,00, 83,00, 84,00 или 85,00% по массе омега-3 этилового эфира, примерно 5,00, 6,00, 7,00, 8,00, 9,00, 10,00, 11,00, 12,00, 13,00, 14,00, 15,00, 16,00, 17,00, 18,00, 19,00 или 20,00% по массе этанола, примерно 5,00, 6,00, 7,00, 8,00, 9,00, 10,00, 11,00, 12,00, 13,00, 14,00 или 15,00% по массе среднецепочечного триглицерида или моно-диглицерида и примерно 5,00, 6,00, 7,00, 8,00, 9,00, 10,00, 11,00, 12,00, 13,00, 14,00, 15,00, 16,00, 17,00, 18,00, 19,00 или 20,00% по массе фенофибрата.

В другом осуществлении жидкая композиция изобретения включает фенофибрат, растворенный в наполнителе с концентрацией примерно 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190 или 200 миллиграмм фенофибрата на миллилитр наполнителя, причем наполнитель состоит из омега-3 этилового эфира, примерно 5,00, 6,00, 7,00, 8,00, 9,00, 10,00, 11,00, 12,00, 13,00, 14,00, 15,00, 16,00, 17,00, 18,00, 19,00, 20,00, 21,00, 22,00, 23,00, 24,00, 25,00, 26,00, 27,00, 28,00, 29,00 или 30,00% по объему этанола и среднецепочечного триглицерида или моно-диглицерида, и где (1) композиция имеет следующий состав, выраженный в массовых процентах: примерно 65,00, 66,00, 67,00, 68,00, 69,00, 70,00, 71,00, 72,00, 73,00, 74,00, 75,00, 76,00, 77,00, 78,00, 79,00, 80,00, 81,00, 82,00, 83,00, 84,00 или 85,00% по массе омега-3 этилового эфира, примерно 5,00, 6,00, 7,00, 8,00, 9,00, 10,00, 11,00, 12,00, 13,00, 14,00, 15,00, 16,00, 17,00, 18,00, 19,00 или 20,00% по массе этанола, примерно 5,00, 6,00, 7,00, 8,00, 9,00, 10,00, 11,00, 12,00, 13,00, 14,00 или 15,00% по массе среднецепочечного триглицерида или моно-диглицерида и примерно 5,00, 6,00, 7,00, 8,00, 9,00, 10,00, 11,00, 12,00, 13,00, 14,00, 15,00, 16,00, 17,00, 18,00, 19,00 или 20,00% по массе фенофибрата и (2) молярное отношение ненасыщенных фрагментов, содержащихся в жире на основе омега-3 эфиров, к суммарным молям жира на основе омега-3 эфиров составляет от примерно 3 до примерно 6.

В другом осуществлении капсульная дозированная форма по изобретению включает фенофибрат, растворенный в наполнителе с концентрацией примерно 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190 или 200 миллиграмм фенофибрата на миллилитр наполнителя, причем наполнитель включает омега-3 этиловый эфир, примерно 5,00, 6,00, 7,00, 8,00, 9,00, 10,00, 11,00, 12,00, 13,00, 14,00, 15,00, 16,00, 17,00, 18,00, 19,00, 20,00, 21,00, 22,00, 23,00, 24,00, 25,00, 26,00, 27,00, 28,00, 29,00 или 30,00% по объему этанола и либо среднецепочечный триглицерид, либо моно-диглицерид, и где композиция имеет следующий состав, выраженный в массовых процентах: примерно 65,00, 66,00, 67,00, 68,00, 69,00, 70,00, 71,00, 72,00, 73,00, 74,00, 75,00, 76,00, 77,00, 78,00, 79,00, 80,00, 81,00, 82,00, 83,00, 84,00 или 85,00% по массе омега-3 этилового эфира, примерно 5,00, 6,00, 7,00, 8,00, 9,00, 10,00, 11,00, 12,00, 13,00, 14,00, 15,00, 16,00, 17,00, 18,00, 19,00 или 20,00% по массе этанола, примерно 5,00, 6,00, 7,00, 8,00, 9,00, 10,00, 11,00, 12,00, 13,00, 14,00 или 15,00% по массе среднецепочечный триглицерида или моно-диглицерида и примерно 5,00, 6,00, 7,00, 8,00, 9,00, 10,00, 11,00, 12,00, 13,00, 14,00, 15,00, 16,00, 17,00, 18,00, 19,00 или 20,00% по массе фенофибрата и где необязательно жидкая композиция инкапсулирована в растворимое в кишечнике покрытие, как определено ниже.

В другом осуществлении жидкая композиция изобретения включает смесь фенофибрата, растворенного в наполнителе, включающем омега-3 эфир или омега-3 алкиловый эфир и C₁-C₄-спирт, где

(a) композиция включает (i) примерно 5,00, 6,00, 7,00, 8,00, 9,00, 10,00, 11,00, 12,00, 13,00, 14,00, 15,00, 16,00, 17,00, 18,00, 19,00 или 20,00% по массе фенофибрата, (ii) примерно 55,00, 56,00, 57,00, 58,00, 59,00, 60,00, 61,00, 62,00, 63,00, 64,00, 65,00, 66,00, 67,00, 68,00, 69,00, 70,00, 71,00, 72,00, 73,00, 74,00, 75,00, 76,00, 77,00, 78,00, 79,00 или 80,00% по массе омега-3 эфира или омега-3 алкилового эфира, (iii) примерно 5,00, 6,00, 7,00, 8,00, 9,00, 10,00, 11,00, 12,00, 13,00, 14,00, 15,00, 16,00, 17,00, 18,00, 19,00 или 20,00% по массе C₁-C₄-спирта и (iv) примерно 5,00, 6,00, 7,00, 8,00, 9,00, 10,00, 11,00, 12,00, 13,00, 14,00, 15,00, 16,00, 17,00, 18,00, 19,00, 20,00, 21,00, 22,00, 23,00, 24,00 или 25,00% по массе поверхностно-активного вещества; и (b) растворимость фенофибрата в наполнителе составляет примерно 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290 или 300 миллиграмм на миллилитр при 25°C.

В альтернативном осуществлении поверхностно-активное вещество усиливает солюбилизирующую способность безводной неразбавленной композиции.

В другом осуществлении жидкая композиция изобретения включает смесь фенофибрата, растворенного в наполнителе, включающем омега-3 эфир или омега-3 алкиловый эфир и C₁-C₄-спирт, где

(a) композиция включает (i) примерно 5,00, 6,00, 7,00, 8,00, 9,00, 10,00, 11,00, 12,00, 13,00, 14,00, 15,00, 16,00, 17,00, 18,00, 19,00 или 20,00% по массе фенофибрата, (ii) примерно 55,00, 56,00, 57,00, 58,00, 59,00, 60,00, 61,00, 62,00, 63,00, 64,00, 65,00, 66,00, 67,00, 68,00, 69,00, 70,00, 71,00, 72,00, 73,00, 74,00, 75,00, 76,00, 77,00, 78,00, 79,00 или 80,00% по массе омега-3 эфира или омега-3 алкилового эфира, (iii) примерно 5,00, 6,00, 7,00, 8,00, 9,00, 10,00, 11,00, 12,00, 13,00, 14,00, 15,00, 16,00, 17,00, 18,00, 19,00 или 20,00% по массе C₁-C₄-спирта и (iv) примерно 5,00, 6,00, 7,00, 8,00, 9,00, 10,00, 11,00, 12,00, 13,00, 14,00, 15,00, 16,00, 17,00, 18,00, 19,00, 20,00, 21,00, 22,00, 23,00, 24,00 или 25,00% по массе поверхностно-активного вещества.

В другом осуществлении поверхностно-активное вещество отсутствует в смеси фенофибрата, растворенного в наполнителе, включающем омега-3 эфир или омега-3 алкиловый эфир и C₁-C₄-спирт. В другом осуществлении поверхностно-активное вещество присутствует только внутри желатиновой оболочки дозированной формы.

В альтернативном осуществлении поверхностно-активное вещество увеличивает растворимость фенофибрата в безводной неразбавленной композиции. В другом альтернативном осуществлении поверхностно-активное вещество увеличивает in vivo биодоступность при приеме натощак.

В другом осуществлении настоящее изобретение предоставляет способ увеличения растворимости фенофибрата в омега-3 жире за счет добавления спирта, такого как C₁-C₄-спирт.

В другом осуществлении настоящее изобретение предоставляет способ получения полиморфа фенофибрата, включающий

(a) объединение фенофибрата с одним или большим числом компонентов с тем, чтобы получить раствор фенофибрата;

(b) уменьшение температуры указанного раствора; и

(c) отделение образовавшегося твердого осадка.

Изобретение предоставляет новые содержащие поверхностно-активное вещество и не содержащие поверхностно-активное вещество жидкие жировые лекарственные средства фенофибрата на основе омега-3 эфиров. Данные лекарственные средства являются эффективными в малых объемах (благодаря тому, что жидкие лекарственные средства, неожиданно, являются концентрированными) и легко биодоступными. Примечательно, что поскольку лекарственные средства по изобретению содержат в качестве основного ингредиента жир на основе омега-3 эфира, то они не только дают антигиперлипидемический эффект благодаря фенофибратному активному ингредиенту, но также обеспечивают рекомендованные суточные дозы омега-3 жиров (т.е. один грамм омега-3 жира в сутки, как рекомендовано AHA) или части этих доз.

Изобретение также предоставляет новые жидкие лекарственные средства фенофибрата, в которых фенофибрат растворен в наполнителе, включающем жир на основе омега-3 эфира, C₁-C₄-спирт и поверхностно-активное вещество. Неожиданно, эти лекарственные средства обеспечивают увеличенную растворимость фенофибрата в неразбавленном состоянии.

Эти и другие осуществления описаны более подробно в следующем подробном описании.

Краткое описание чертежей

Фиг.1 иллюстрирует растворимость фенофибрата в этанольных растворах E463808 при 25°C.

Фиг.2 иллюстрирует влияние температуры на растворимость фенофибрата в чистом E463808 и в этанольных растворах E463808.

Фиг.3 иллюстрирует температурную зависимость Вант-Гоффа растворимости фенофибрата в чистом E463808 и в этанольных смесях E463808.

Фиг.4A и 4B иллюстрируют изображения, получаемые с помощью микроскопии в поляризованном свете при комнатной температуре и 45°C, кристаллов фенофибрата, диспергированных энтеросолюбильном покрытии, включающем полимерные матрицы Eudragit® L100 и этанол.

Фиг.5A и 5B иллюстрируют порошковые рентгеновские (PXRD) дифрактограммы кристаллов фенофибрата, диспергированных в полимерных матрицах, включающих Eudragit® L100 и этанол. Фиг.5C, 5D и 5E иллюстрируют PXRD-дифрактограммы глобулы фенофибрат-Eudragit® L100, кристалла фенофибрата в глобуле и фенофибратного (Форма I) порошка соответственно.

Фиг.6 иллюстрирует усвоение композиций фенофибрата в различных средах.

Фиг.7 иллюстрирует растворимость фенофибрата в аддитивных смесях E463808 при 25°C.

Фиг.8 иллюстрирует PXRD-дифрактограмму полиморфа фенофибрата (Форма II).

Фиг.9 показывает полулогарифмическую диаграмму средней концентрации в плазме фенофибриновой кислоты у людей после перорального введения.

Фиг.10 иллюстрирует растворимость фенофибрата как функцию концентрации этанола.

Фиг.11 иллюстрирует растворимость фенофибрата как функцию температуры.

Подробное описание изобретения

В том смысле, в каком они употребляются здесь, следующие термины имеют следующие соответствующие значения.

“Алкил” означает нормальноцепочечный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный алкил, циклический или ациклический углеводород, имеющий от 1 до 10 атомов углерода. Репрезентативные насыщенные алкилы с неразветвленной цепью включают метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил и тому подобное; тогда как насыщенные разветвленные алкилы включают изопропил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, изопентил и тому подобное. Ненасыщенные алкилы содержат, по меньшей мере, одну двойную или тройную связь между смежными атомами углерода (также именуемые как “алкенил” или “алкинил” соответственно). Репрезентативные нормальноцепочечные и разветвленные алкенилы включают этиленил, пропиленил, 1-бутенил, 2-бутенил, изобутенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-метил-1-бутенил, 2-метил-2-бутенил, 2,3-диметил-2-бутенил и тому подобное; тогда как репрезентативные нормальноцепочечные и разветвленные алкинилы включают ацетиленил, пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-метил-1-бутинил и тому подобное. Репрезентативные насыщенные циклические алкилы включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и тому подобное; тогда как ненасыщенные циклические алкилы включают циклопентенил и циклогексенил и тому подобное. Циклоалкилы также именуются здесь как “карбоциклические” циклические системы и включают би- и трициклические кольцевые системы, имеющие от 8 до 14 атомов углерода, такие как циклоалкил (такие как циклопентан или циклогексан), конденсированные с одним или большим числом ароматических (таких как фенил) или неароматических (таких как циклогексан) карбоциклических колец. “Алкенил” может быть использован в контексте омега-3 композиций для ссылки на ненасыщенность.

Употребленный здесь термин “адъюнктивно введенный” относится к введению одного или большего числа соединений или активных ингредиентов в добавление к фармацевтически приемлемой соли, сольвату, ко-кристаллу или полиморфу рацемата или стереоизомера фенофибрата, такого как фенофибрат, либо одновременно с ними, либо в промежутках до, во время или после введения фармацевтически приемлемой соли, сольвата или полиморфа рацемата или стереоизомера фенофибрата, такого как фенофибрат, для достижения желаемого терапевтического или профилактического эффекта.

“Жирные кислоты” представляют собой важный компонент пищи. Жирные кислоты (также описываемые как “свободные кислоты” или “свободные жирные кислоты”) представляют собой карбоновые кислоты, и их классифицируют, принимая за основу длину и насыщенность углеродной цепи. Короткоцепочечные жирные кислоты имеют от 2 до примерно 5 углеродов и обычно являются насыщенными. Среднецепочечные жирные кислоты имеют от примерно 6 до примерно 14 углеродов и также типично являются насыщенными. Длинноцепочечные жирные кислоты имеют от примерно 15 до 24 или более углеродов и могут также являться насыщенными или ненасыщенными. В более протяженных жирных кислотах может присутствовать один или большее число участков ненасыщенности, что дает термины “мононенасыщенный” и “полиненасыщенный” соответственно. Длинноцепочечные полиненасыщенные жирные кислоты (LCPs или LC-PUFAs), имеющие 20 или более углеродов, использованы в данном изобретении.

“Длинноцепочечные” моно-, ди-, триглицериды, сложные эфиры, жирные кислоты и т.д. определяются как имеющие примерно 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 или более углеродов и они могут также являться насыщенными или ненасыщенными. “Среднецепочечные” моно-, ди-, триглицериды, сложные эфиры, жирные кислоты и т.д. определяются как имеющие примерно 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 углеродов и они могут также являться насыщенными или ненасыщенными. “Короткоцепочечные” моно-, ди-, триглицериды, сложные эфиры, жирные кислоты и т.д. определяются как имеющие примерно 2, 3, 4 или 5 углеродов и они могут также являться насыщенными или ненасыщенными.

“Моно-диглицерид” и “моно-диглицериды” относятся к смеси или смесям, включающим как моноглицериды, так и диглицериды. Не ограничивающим примером моно-диглицерида является Capmul® MCM, который включает смесь каприловой и каприновой жирных кислот в форме моноглицеридов и диглицеридов. Конкретные смеси моноглицеридов и диглицеридов могут быть специально определены как моно-диглицериды согласно настоящему изобретению. Моно-диглицериды могут включать другие виды, такие как, например, триглицериды и глицерин.

“C₁-C₄-спирты” включают, но не ограничиваются приведенными соединениями, метанол, этанол, пропанол, бутанол, изопропанол, изобутанол, трет-бутанол, глицерин и пропиленгликоль.

Некоторые композиции по настоящему изобретению включают спирт. Термин “спирт” может быть использован для описания любого углеводорода, несущего -OH. Углеводороды, несущие 2, 3, 4, 5, 6 или более -OH-групп также охватываются термином “спирт”. Согласно изобретению спирты включают -OH-несущие углеводороды с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 или большим числом атомов углерода.

LC-PUFAs подразделяют на категории в соответствии с числом и положением двойных связей в жирных кислотах согласно принятой номенклатуре, которая хорошо известна обычным специалистам в данной области. Существует два типа или семейства LC-PUFAs в зависимости от положения двойной связи, ближайшей к метильному концу жирной кислоты: n-3 тип содержит двойную связь у третьего углерода, тогда как n-6 тип не имеет двойной связи вплоть до шестого углерода. Так, арахидоновая кислота (AA или ARA) имеет длину цепи из 20 углеродов и 4 двойных связей, начинающихся от шестого углерода. Таким образом, ее описывают как “20:4 n-6”. Подобно этому, докозагексаеновая кислота (DHA) имеет длину цепи из 22 углеродов с 6 двойными связями, начинающимися от третьего углерода от метильного конца, и, таким образом, обозначается “22:6 n-3”. Другой важной LC-PUFA является эйкозапентаеновая кислота (EPA), которую обозначают “20:5 n-3”. Термины “n-3” и “омега-3” используются как взаимозаменяемые.

Пути биосинтеза AA (n-6 типа) и DHA (n-3 типа) из соответствующих им C₁₈-предшественников ясны, включают стадии удлинения и потери насыщенности и хорошо поняты. Таким образом, другими важными LC-PUFAs являются C₁₈-жирные кислоты, которые представляют собой предшественники в данных путях биосинтеза, например линолевая (18:2 n-6) и гамма-линоленовая (18:3 n-6) кислоты в n-6 пути и альфа-линоленовая (18:3 n-3) и стеаридоновая (18:4 n-3) кислоты в n-3 пути.

Жирные кислоты часто встречаются в природе в виде ацильных радикалов в сложных эфирах спиртов. Глицерид представляет собой такой эфир одной или большего числа жирных кислот и глицерина (1,2,3-пропантриола). Если только одно положение остатка молекулы глицерина этерифицировано жирной кислотой, то образуется “моноглицерид”; если два положения этерифицированы, то образуется “диглицерид”; а если все три положения глицерина этерифицированы жирной кислотой, то образуется “триглицерид” или “триацилглицерин”. Глицерид называют “простым”, если все этерифицированные положения содержат одинаковую жирную кислоту; или “смешанным”, если включены разные жирные кислоты. Фосфолипид представляет собой особый тип диглицерида, где третье положение в остатке глицерина связано с азотсодержащим соединением, таким как холин, серин, этаноламин, инозитол и т.д. с помощью фосфатного эфира. Триглицериды и фосфолипиды часто классифицируют на длинноцепочечные (от примерно 15 до 24 или более углеродов) или среднецепочечные (от примерно 6 до примерно 14 углеродов) в зависимости от того какие жирные кислоты присоединены.

Типичные коммерчески доступные моноглицериды содержат переменные количества ди- и триглицеридов в дополнение к их моноглицеридному составу. Например, моноглицерид (например, Akoline от Karlshamns AB, Швеция) может включать примерно 50-65% моноглицерида, примерно 25-35% диглицерида и вплоть до примерно 5% триглицеридов.

“Незаменимые жирные кислоты” (EFAs) составляют два типа, причем n-3 (или омега-3) тип является производным альфа-линоленовой кислот, а n-6 (или омега-6) тип является производным линолевой кислоты.

“Омега-3 жирная кислота” представляет собой n-3 полиненасыщенную длинноцепочечную жирную кислоту (n-3 PUFA) и определяется как включающая любую карбоновую кислоту, имеющую, по меньшей мере, 15 атомов углерода и имеющую, по меньшей мере, 3 несопряженные цис-ненасыщенные связи, причем периферическая связь этой кислоты, если вести отсчет от метильного конца цепи жирной кислоты, расположена между третьим и четвертым атомами углерода. Омега-3 жирные кислоты, следовательно, включают C₁₆-C₂₄-алканоильные кислоты, включающие 5-7 двойных связей, где последняя двойная связь расположена между третьим и четвертым атомом углерода от метильного конца цепи жирной кислоты.

Примеры омега-3 жирных кислот включают стеаридоновую кислоту (SDA, C18:4), эйкозатетраеновую кислоту (ETA, C20:4), эйкозапентаеновую кислоту (EPA, C20:5), докозапентаеновую кислоту (DPA, C22:5) и докозагексаеновую кислоту (DHA, C22:6). Для цели изобретения альфа-линоленовая кислота (ALA, C18:3) рассматривается как омега-3 жирная кислота. Такие термины как “EPA” и “DHA” обозначают разновидности омега-3 жира и не описывают конкретно, имеются ли такие жиры, как, например, триглицериды, диглицериды, моноглицериды, свободные кислоты, эфиры или соли.

Омега-3 жирные кислоты включают синтетические или встречающиеся в природе омега-3 жирные кислоты, такие как кислоты, обнаруживаемые в рыбьем жире, например в жире морских млекопитающих, жире из печени трески, грецких орехах и масле грецких орехов, масле пшеничных зародышей, рапсовом масле, соевом лецитине, соевых бобах, соевом твороге, обычных бобах, серых орехах, морских водорослях и льняном масле. Омега-3 жирную кислоту также можно получить из генетически модифицированных источников, таких как трансгенные растения. См., например, Fraiser, et al., Nat. Biotechnol. 2004 May 16.

“Омега-3” жир или “омега-3” представляет собой любой жир, включающий источник омега-3 жирных кислот, омега-3 эфиров, омега-3 алкиловых эфиров или омега-3 моно-, ди-, или триглицеридов, такой как рыбий жир, например жир морских млекопитающих, жир из печени трески, грецкие орехи и масло грецких орехов, масло пшеничных зародышей, рапсовое масло, масла, полученные из соевого лецитина, масла, полученные из соевых бобов, масла, п