Способ получения 2-алкил(бензил)-4-алкил(бензил

Способ получения 2-алкил(бензил)-4-алкил(бензил

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

. В

l

ИВ@

Щ э1Б о и и с л н-и е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

2-3987!

Союз Советсник

Социалистическик

Республик

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента №

Кл. 12р, 1/01

Заявлено 21.Х.1964 (№ 926343/23-4) МПК С 07d

Приоритет

Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

УДК 547.822.3.07 (088.8) Опубликовано 18Л!!.1969. Бюллетень № 11

Дата опубликования описания 8ХП1.1969

Иностранцы

Эрнст Юкер и Рудольф Зюсс (Швейцария) Иностранная фирма

«Зандоц А. Г.» (Швейцария) Авторы изобретения

Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-АЛКИЛ(БЕНЗИЛ)-4-АЛКИЛ(БЕНЗИЛ

ИЛИ ФЕНИЛЭТИЛ)-8-(4 -п-ФТОРФЕНИЛ-4 -ОКСОБУТИЛ)-2,8-Д И А ЗА С П И Р О-(4,5) -ДЕКАН-1,3-Д И О Н О В

Изобретение относится к области получения соединений, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Предлагаемый способ получения 2-алкил(бензил) -4-алкил(бензил или фенилэтил) -8(4 -и-фторфенил-4 -оксобутил) -2,8-диазаспиро(4,5)-декан-1,3-дионов заключается в том, что

2-алкил (бензил) -4-алкил(бензил или фенилэтил) -2,8-диазаспиро- (4,5) -декан-1,3-дион нагревают с 4-хлор(бром)-п-фторбутирофеноном в инертном растворителе, например бензоле, при температуре кипения последнего. Процесс протекает в присутствии щелочного конденсирующего средства.

Пр им ер 1. 2,4-Диметил-8-(4 -п-фторфенил-4 -оксобутил) -2,8-диазаспиро - (4,5) декан1,3-дион. 6,1 г 2,4-диметил-2,8-диазаспиро (4,5) -декан-1,3-диона (0,031 моль) и 3,8 г

4-бром-п-фторбутирофенона (0,015 моль) нагревают в 20 смз бензола в течение 24 час до

80 С. Отфильтровывают от осадка и выпаривают фильтрат досуха. Остающееся темное масло собирают в этаноле и прибавляют газообразный бромоводород до слабокислой (по конго) реакции раствора. Осаждают эфиром и перекристаллизовывают из смеси этанола (эфира) . Гидробромид-2,4-диметил-8- (4 -пфторфенил-4 -оксобутил) -2,8-диазаспиро-(4,5)декан-1,3-диона плавится при 205 С. Свободное основание кипит при 225 — 230 С (0,01 мм рт. ст.), оно представляет собой желтое, вязкое масло, затвердевающее прп охлаждении и плавящееся прп 95 С.

Пример 2, 2-Метил-4-нзопропил-8-(4 -и5 фторфенпл-4 -оксобутил-2,8-дпазасппро - (4,5) декан-1,3-дион. 4,4 г 2-метил-4-изопропил-2,8диазаспиро-(4,5)-декан-1,3-диона и 1,9 г 4хлор-п-фторбутирофенона и 50 сиз абсолютного ксилола нагревают в течение 18 час при

10 кипении. Отфильтровывают от осадка, выпаривают ксилоловый раствор при 60 С при уменьшенном давлении и хроматографируют остаток при помощи 100 г нейтральной окиси алюминия. Смесью бензола эфиром путем

15 элюированпя получают желтовато окрашенное вязкое масло, которое растворяют в этаноле, к раствору прибавляют раствор соляной кислоты в абсолютном этаноле до получения кислой (по конго) реакции. Затем отфпльтро20 вывают от образовавшегося кристаллизованного остатка, сгущают солянокпсльш фпльтрат до 10 смз, прибавляют 5 слез воды и нагревают с 2 г нафталин-1,5-дпсульфоновой кислоты до кипения. Выкристаллизовавшаяся

25 после отстаивания в течение 18 «ас соль плавится прп 270 — 272 С и представляет собой чистый 2-метил-4-изопроппл-8- (4 -и-фторфенил-4 -оксобутил) -2,8-диазаспиро - (4,5) -декан1,3-дионнафталин-1,5-днсульфонат. 1 моль кнс30 лоты связывает 2 люль основания.

Пример 3. 2-Метил-4-и-бутил-8- (4 -п-фторфенил-4 -оксобутил) - 2,8 - диазаспиро(4,5)декан-1,3-дион. Соединение изготовляют по способу, описанному в предыдущем примере.

Точка кипения 205 — 210 С (0,1 лтлт рт. ст.); желтое вязкое масло, кристаллизующееся при охлаждении.

Пример 4. 2-Метил-4-бензил-8- (4 -и-фторфенил-4 -оксобутил) -2,8-диазаспиро- (4,5) - декан-1,3-дион. 8,9 г 2-метил-4-бензил-2,8-диазаспиро- (4,5) -декан-1,3-диона и 3,3 г 4-хлор-пфторбутирофенона нагревают в 100 сма абсолютного ксилола в течение 24 час при кипении. Охлаждают и отфильтровывают от осадившегося бесцветкристаллизованного осадка (т. пл. 194 — 196 С), состоящего из гидрохлорида не прореагировавшего 2-метил-4-бензил2,8-диазаспиро- (4,5) -декан-1,3-диона. Фильтрат один раз промывают водой и затем экстратируют два раза по 75 смз 15%-ного раствора винной кислоты. Соединенные виннокислые экстракты устанавливают на сильнощелочную реакцию при помощи насыщенного раствора карбоната калия, а выделившийся в виде масла продукт растворяют в хлороформе. Хлороформный раствор промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают хлороформ в вакууме досуха. Оставшееся желтое вязкое масло дистиллируют в вакууме при 250 С (0,05 мм рт. ст.). После перекристаллизации из этанола 2-метил-4-бензил-8239871

4 (4 -и-фторфенил-4 -оксобутил)-2,8 -диазаспиро(4,5)-декан-1,3-дион плавится при 95 — 96 С.

Пример 5. 2-Бензил-4-метил-8- (4 -и-фторфенил-4 -оксобутил) -2,8-диазаспиро- (4,5) - де5 кан-1,3-дион. Продукт изготовляют по такому же способу, как описано. Соединение образует гидрохлорид с т. пл. 206 †2 С после перекристаллизации из смеси этанола †эфи.

Пример б. 2-Метил-4- (P-фенилэтил) -8- (4 lo n- фторфенил-4-оксобутил) -2,8 - диазаспиро (4,5) -декан-1,3-дион. Продукт изготовляют по такому же способу, как описано. Соединение образует нафталин-1,5-дисульфат с т. пл. 258—

260 С после перекристаллизации из воды. Од15 на молекула кислоты схватывает две молекулы основания.

Предмет изобретения

2о 1. Способ получения 2-алкил (бензил) -4-алкил (бензил или фенилэтил) -8- (4 -п-фторфенил4 -оксобутил) -2,8-диазаспиро- (4,5) -декан - 1,3дионов, отличающийся тем, что 2-алкил(бензил) -4-алкил (бензил или фенилэтил) -2,8-диа25 з аспиро- (4,5) -декан-1,3-дион нагревают с 4хлор (бром) -n-фторбутирофеноном в инертном растворителе, например бензоле, при температуре кипения последнего.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что

30 процесс ведут в присутствии щелочного конденсирующего средства.

Составитель И. Бочарова

Редактор Л. Герасимова Техред Л. Я. Левина Корректор 3. И. Чванкина

Заказ 1784;2 Тираж 480 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по де.пам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, Центр, пр. Серова, д. 4

Типография, пр. Сапунова, 2