Способ получения j/6-фенил-2,3,5,6-тетрагидроимид-лзо-

Способ получения j/6-фенил-2,3,5,6-тетрагидроимид-лзо-

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ИОООттто внут в в --И ;--.лв Н И

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента ¹

Кл, 12р, 4/01

12р, 9

Заявлено 30.1т1,1967 (№ 1169419/23-4) Приоритет 14Х11.1966, ¹ 565101, США

МПК С 07с1

С 07II

Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

УДК 547.789.781.3 07 (088.8) Опубликовано 18.111.1969. Бюллетень № 11

Дата опубликования описания 8Х1П.1969

Авторы изобретения

Иностранцы

Милон Уолкер Баллок и Джон Джеймс Хэнд (Соединенные Штаты шерики) Иностранная фирма

«Американ Цианамид Компани > (Соединенные Штаты Америки) 3 аяви1ель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ dl-6-ФЕН ИЛ-2,3,5,G-ТЕТРАГИДРОИМИДАЗО-(2,1-В)-THA30JIA

Изобретение касается способа получения

dl-б-фенил-2,3,5,6-тетр агидроимидазо — (2,1-В)тиазола, который представляет интерес при изготовлении весьма эффективных антигельминтных средств для теплокровных животных.

Предложенный способ заключается в том, что д(+) б-фенил-2,3,5,6-тетрагидроимидазо(2,1-В)-тиазол нагревают от 20 до 120 С при контактировании с сильным неводным основанием, например амидом натрия, третичным бутилатом калия, в присутствии или без растворителя. Предпочтительными растворителями являются диметилформамид или диметилсульфоксид. Выделяют продукт известным способом.

Пример 1. Приготавливают смесь из

300 лтг с1(+) б-фенил-2,3,5,6-тетрагидроимидазо-(2,1-В)-тиазола, 20 лтл диметилсульфоксида и 0,5 г 50%-ной дисперсии гидрида натрия в минеральном масле. Дают постоять в течение ночи при комнатной температуре, суспензию выливают в воду, а dl-б-фенил-2,3,5,6-тетрагидроимидазо- (2,1-В) -тиазол выделяют экстракцией водной смеси хлористым метиленом.

Экстракт сушат над безводным поташом и упаривают. Остаток растворяют в эфире и приливают изопропаноловый раствор соляной кислоты. Выпавший хлоргидрат, выделяемый фильтрацией, весит 280 лг и плавится при

260 — 263 С Удельное врашеттие +10,5 указывает на то, что продукт представляет собой

95% рацемат-. лоргидрат dl-б-фенил-2,3,5,6тетрагидропмидазо- (2,1-В) -тиазола.

Прим ер 2. Смесь 200 лтг d(+)6-фенилs 2,3,5,6-тетрагидроимидазо- (2,1-В) -тиазола и

50 лг трет-бутилата калия нагревают на масляной бане при 100 С в течение 2 час. Продукт распределяют между хлористым метиленом If водой. Хлористометиленовый слой отде10 ляют, сушат над безводным поташом и определяют угол вращения поляриметром. Вращение — ноль, что указывает на полную рацемизацию. Хлористый метилен выпаривают, а остаток растворяют в ацетоне. Получают хлор15 гидрат добавлением к раствору некоторого количества изопропанолового раствора хлористого водорода. Выпавший хлоргидрат отфильтровывают. Выход 145 лтг (62%) хлоргидр ага dl-á-фенил-2,3,5,6-тетрагидроимидазо20 (2,1-B) -тиазола, т. пл. 262 С.

Прим ер 3. Приготовляют раствор 200 л г трет-бутилата калия примерно в 8 льт диметилформ амида. Вносят 2 г д(+) -6-фенил2,3,5,6-тетрагидроимидазо- (2,1-B) -тиазола. Ре

26 акционная смесь становится холодной (охлаждается). После растворения твердого вещества (около 10,чан) проверяют вращение,. раствора, угол вращения равен +2 . Угол вращения нерацемического раствора такой же

30 концентрации около -+30 . Через 30 лтин реак239872

65 ционную смесь выливают в воду. Выпавшее свободное основание отфильтровывают, промывают и сушат. Получают 0,52 г продукта с т. пл. 88 — 89 С. Дополнительное количество вещества получают из содержимого трубки поляриметра и экстрагированием фильтрата хлористым метиленом. Объединяют все фракции свободного основания и переводят в хлоргидрат обработкой ацетонового раствора изопропаноловым раствором хлористого водорода. Получают 1,67 г (выход 68 /о) Ж-6-фенил2,3,5,6- тетрагидроимидазо - (2,1-В) - тиазола гидрохлорида, т. пл. 264 — 266 С.

Прим ер 4. Приготовляют суспензию из

4 лл диметилформамида и 100 л г метилата натрия. В полученной смеси растворяют 1 г

d(+) 6-фенил-2,3,5,6-тетрагидроимидазо - (2,1

В)-тиазола. После отстаивания почти нерастворимого метилата натрия прозрачная надосадочная жидкость показывает угол вращения +31 в 2 дм трубке поляриметра. Реакционную смесь нагревают на масляной бане при 108 С в течение 6 час. К этому времени угол вращения составляет +13,5 . Реакционную смесь нагревают еще 6 час при этой же температуре. Угол вращения +8 . Реакционную смесь выливают в воду, продукт экстрагируют хлористым метиленом, Выпаривают хлористый метилен, остаток переводят в хлоргидрат с помощью ацетона и изопропанолового раствора хлористого водорода. Получают

0,46 г dl-6-фенил-2,3,5,6-тетрагидроимидазо-3(2,1-В) -тиазола — гидрохлорида, т. пл. 259—

263 С. Определение удельного вращения указывает, что продукт представляет 100 О/о -ный рацемат (рацемизирован на 100 /о) .

Пример 5. Приготавливают суспензию из

4 мл диметилсульфоксида и 100 лг метилата натрия. В полученной смеси растворяют 1 г

d (+) 6-фен ил-2,3,5,6-тетр агидр оим идаз о (2,1В) -тиазола. Прозрачная надосадочная жидкость (над сравнительно нерастворимым метилатом натрия) показывает угол вращения

+34 в 2 дм трубке. Смесь нагревают на масляной бане при 108 С в течение 6 час. 3а это время угол вращения падает до +8 40 . Нагревают еще 6 час, угол вращения +5 30 . Хлоргидрат получают, как описано в примере 4.

Выход 0,42 г с т. пл. 259 — 261 С. Определение удельного вращения указывает, что продукт почти полностью рацемизовался.

Прим ер 6. Раствор 2 г (9,8 млоль) d(+)6-фенил-2,3,5,6-тетрагидроимидазо-(2,1-В) - тиазола в 20 л л бензола обрабатывают 2 л л (3,2 ммоль) раствора бутиллития в гексене.

Дают постоять два дня, декантируют бензол с темного твердого вещества и отгоняют (упаривают), оставляя 1,4 г липкого твердого вещества. Твердое вещество промывают триэтиламином и растворяют в ацетоне. Приливание небольшого количества изопропанолового раствора хлористого водорода приводит к осаждению хлоргидрата, т. пл, 257 — 260 С. Выход ,200 л г. Удельное вращение +6,3, что указывает на почти полный рацемат.

Пример 7. Приготовляют раствор 0,5 а амида натрия в 25 мл диметилсульфоксида.

1 л л раствора приливают к раствору 1 г

d (+) б-фенил-2,3,5,6-тетрагидроимидазо — (2,1В)-тиазола в 8,ял диметильсульфоксида. Через несколько минут угол вращения раствора — О. Реакционную смесь выливают в воду, продукт экстрагируют хлористым метиленом. Метиленхлоридный экстракт промывают водой и сушат над безводным поташом. После упарки растворителя остается 0,6г dl-6-фенил-2,3,5,6тетрагидроимидазо-(2,1-В)-тиазола, т. пл. 87—

89 С. Его растворяют в ацетоне и приливают небольшое количество изопропанолового раствора хлористого водорода. Выпавший хлоргидрат отфильтровывают и промывают ацетоном. Хлоргидрат dl-6-фенил-2,3,5,6-тетрагидроимидазо-(2,1-В)-тиазола плавится при 264—

265 С.

Пример 8. Если в любом из примеров

1 — 7 исходным м атериалом использовать

1(— ) б-фенил-2,3,5,6-тетрагидроимидазо - (2,1В)-тиазол, то получится тот же dl-6-фенил2,3,5,6-тетрагидроимидазо-(2,1-В) -тиазол, что и получаемый из d(+) изомера.

Пример 9. Раствор 204,3 г dl-6-фенил2,3,5,6-тетрагидроимидазо- (2,1-В) -тиазола и

232,3 г (1 моль) d-10-камфорсульфокислоты в

1750 л л хлороформа оставляют кристаллизоваться на ночь при — 28 С. Сольват отфильтровывают и промывают холодным хлороформом (400 л л). Сольват сушат (так как он разлагается) в атмосфере азота в течение 7 час и затем на воздухе ночь. Получают 202,5 г (0,464 л оль, 92,8 /о) соли д(+)б-фенил-2,3,5,6тетрагидроимидазо- (2,1-В) -тиазола и d-10-камфорсульфокислоты, т. .пл. 139 †1 С; (а)+ 82,6 (С 16; НгО) .

Трисольват отделяют лишь ниже температуры перехода, т. е. ниже примерно 35 С. Охлаждение до 0 С примерно также хорошо, как и до — 28 С. Вещество выделяют в виде тонких игл, которые легко отфильтровывают, и промывают. Растворимость в хлороформе

0,34 г (100 мл) при 0 С. Сольват становится липким на воздухе во влажной атмосфере, но его можно высушить в струе воздуха (сушат до несольватируемой явно безводной соли, сольват плавится при 35 С) и раствором в хлористом метилене и ацетоне. Его можно перекристаллизовать из расчета 2 мл или меньше хлороформа на 1 г продукта, выход 95 /о.

Перекристаллизованный продукт плавится при

140 — 141 С, (к)в +83 (С 15; НгО) По вышеуказанной методике, используя

l(— ) 10-камфорсульфокислоту, можно получить соль l(— ) 6-фенил-2,3,5,6-тетрагидроимидазо- (2,1-В) -тиазола и l (— ) 10-камфорсульфокисл оты.

Маточник после выделения соли выпаривают до получения сиропа. Сироп, состоящий примерно наполовину из хлороформа (по весу), обрабатывают 1500 мл горячего ацетона.

Полученный раствор выдерживают 10 мин поч239872

Предмет изобретения

Составитель О. Смирнова

Редактор Л. Герасимова Техред Л. Я. Левина Корректор 3. И. Чванкина

Заказ 178473 Тираж 480 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий прп Совете Мшшстров СССР

Москва, Центр, пр. Серова, д, 4

ТипограФия, пр. Сапунова, 2 ти при точке кипения, причем выпадает кристаллический продукт. Кристаллы собирают, отфильтровав от горячего ацетона. Вещество на фильтре промывают 200 мл горячего ацетона и сушат. Получают 24,2 г соли (0,55 моль), т. пл. 186 — 192 С, (сс) о 14,7 (С 16; Н О). Она не является (оптически) чистой солью, и ее можно разделить перекр исталлизацией из хлороформа. Маточник (фильтра ацетона) хранят в течение ночи при — 15 С. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают

150 мл холодного ацетона. Получают соль

l (— ) б-фенил-2,3,5,6-тетрагидроимидазо - (2,1В)-тиазола и d(— ) 10-камфорсульфокислоты в количестве 168,1 г (0,385 моль), выход 77%, т. пл. 130 — 132, (ж)о — 54,7 (С 16; Н О).

Растворяют 158,1 г (0,36 моль) соли 1(— ) 6фенил-2,3,5,6 — тетрагидроимидазо- (2,1-В) - тиазола и d(— ) 10-камфорсульфокислоты в

400 мл воды. Раствор осветляют обработкой небольшим количеством активированного угля и фильтруют. Соль разлагается при добавлении раствора 16,3 г (0,4 моль) 98%-ного едкого натра в 100 мл воды. Свободное основание выделяют, трижды экстрагируя хлороформом. Собирают хлороформенные экстракты, промывают водой и насыщенным раствором хлористого натрия и сушат над сульфатом магния. После упарки растворителя остается

75 г свободного основания, представляющего собой l(— ) 6-фенил-2,3,5,6-тетрагидроимидазо(2,1-В)-тиазол, т. пл. 60 — 61,5 С; (а)о — 85,1 (С 101 СНС13) .

10 1. Способ получения dl-6-фенпл-2,3,5,6-тетрагидроимидазо-(2,1-В) -тиазола, отличающийся тем, что d(+) 6-фенил-2,3,5,6-тетрагидроимидазо-(2,1-В) -тиазол или l(— ) 6-фенил-2,3,5,6тетрагидроимидазо- (2,1-В) -тиазол нагревают

1о при температуре 20 — 120 С с сильным неводным основанием.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве сильного неводного основания берут алкоксид щелочного металла, амид ще20 лочного металла, гидрид щелочного металла или металлоорганическое соединение.

3. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что в качестве сильного неводного основания берут гидрид натрия, амид натрия или тре25 тичный бутилат калия.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут в.органических растворителях, например диметилформампде.