Новые производные 3,5-секо-4-норхолестана и их применение

Новые производные 3,5-секо-4-норхолестана и их применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к применению в качестве лекарственных средств производных 3,5-секо-4-норхолестана, в частности, в качестве нейропротекторов, например, при патологиях и травмах, связанных с дегенерацией или гибелью моторных нейронов, фармацевтическим композициям, их содержащим, новым производным и способу их получения.

Нейродегенеративные процессы характеризуются дисфункцией и гибелью нейронов, вызывающими снижение неврологических функций, опосредованных головным мозгом (центральная нервная система, ЦНС), спинным мозгом и периферической нервной системой (ПНС). Они, кроме того, могут быть следствием патологических состояний, объединяемых в группу нейродегенеративных заболеваний или повреждений, травм или действия токсинов.

Наиболее важными патологиями, которые характеризуются дегенеративным процессом, являются:

- наследственные или спорадические хронические нейродегенеративные заболевания, в частности, болезнь Альцгеймера, болезнь Гентингтона, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, спинальная амиотрофия, болезнь Крейцфельда-Якоба, рассеянный склероз, адренолейкодистрофия, эпилепсия, деменции, шизофрения, и неврологические синдромы, ассоциированные со СПИДом;

- повреждение нейронов, связанное со старением;

- вызванные повреждением или наследственные периферические нейропатии, такие как болезни Фабри, Шарко-Мари-Тута, Краббе, лейкодистрофии, диабетические нейропатии и нейропатии, индуцированные противораковым лечением;

- травмы головного мозга, периферических нервов или спинного мозга;

- ишемии головного или спинного мозга, возникающие вследствие цереброваскулярных повреждений или индуцированные недостаточностью кровоснабжения;

- наследственная, вызванная повреждением или связанная со старением дегенерация чувствительных зрительных нейронов, такая как макулярная дегенерация, пигментные ретиниты, или дегенерация зрительного нерва, индуцированная глаукомой;

- наследственная, травматическая или связанная со старением дегенерация чувствительных слуховых нейронов, влекущая снижение или потерю слуха.

Часть сигнальных путей, повреждаемых при этих патологиях, является общей для большого числа нейродегенеративных заболеваний. Болезнь Альцгеймера является наиболее часто встречающейся формой деменции. Она проявляется в атрофии головного мозга, преобладающей потере нейронов в гиппокампе и затрагивает также холинергические нейроны. Другие патологии, такие как лобарные атрофии (болезнь Пика, болезнь Крейцфельда-Якоба), деменция, связанная с телом Леви, васкулярные деменции, болезнь Паркинсона, связаны со значительной гибелью нейронов, обуславливающей происхождение симптомов упомянутых деменций.

В настоящее время не существует эффективного лечения для замедления дегенерации нейронов. Терапевтический подход в защите нейронов от гибели состоит во введении нейротрофических белков.

Эти белки, такие как BDNF (нейротрофический фактор головного мозга), CNTF (цилиарный нейротрофический фактор), NGF (фактор роста нервов), GDNF (глиальный нейротрофический фактор) синтезируются в эмбрионе в течение его развития или в организме взрослого после получения повреждения. Такие факторы роста благоприятствуют сохранению, созреванию и дифференцировке нервных клеток. Кроме того, они тормозят апоптотические механизмы, активируют множественные пути выживаемости и защищают большое число нейронных популяций. Их использование предлагается в большинстве случаев дегенерации нейронов.

Соединения, которые могут активировать экспрессию нейротрофических факторов или воспроизводить действие этих факторов, обладают терапевтическим потенциалом для лечения нейродегенеративных синдромов.

В частности, введением нейротрофических соединений при лечении дегенерации нейронов преследуются три цели:

- компенсация потенциального недостатка нейротрофических факторов, связанного с отсутствием поступления к периферическим или центральным мишеням нейронов, и/или деградационное расстройство транспорта этих факторов;

- вмешательство неспецифическим образом в биохимические пути, включенные в дегенеративный каскад;

- благоприятствование естественным компенсационным явлениям роста дендритов и ветвления нервных окончаний.

Таким образом, такие соединения могли бы проявлять благоприятный эффект для большого числа патологий, в частности при патологиях, касающихся периферической и центральной нервных систем.

В то же время, в упомянутом ранее контексте, моторные нейроны представляют собой нейроны, имеющиеся, в частности, в спинном мозге и мозговом стволе. Их дегенерация или гибель может привести к прогрессирующей слабости мышц конечностей, затем к атрофии и к возможной спастичности (то есть к постоянной контракции) мышц.

Наиболее важными патологиями, обуславливаемыми дегенерацией или гибелью спинальных и/или бульбарных моторных нейронов, являются боковой амиотрофический склероз, также известный под названием болезни Шарко или болезни Лоу Герига, и семейная спинальная амиотрофия детского возраста, также известная под названием болезни Верднига-Гоффманна или болезни Кугельберга-Веландера.

Кроме того, дегенерация моторных нейронов наблюдается в случаях травм с раздавливанием и/или рассечением спинного мозга или периферических двигательных нервов.

В более общем случае, о спинальной амиотрофии говорят в случае заболеваний, при которых наблюдается дегенерация или гибель моторных нейронов спинного мозга.

Боковой амиотрофический склероз (SLA или ALS для Amyotrophic Lateral Sclerosis) представляет собой нейродегенеративное заболевание, ассоциированное с различными типами включений, такими как тела Леви, и характеризующееся дегенерацией спинальных и кортикальных моторных нейронов, при котором фатальный исход ассоциирован иногда с фронтальной деменцией. По ходу развития ALS дегенеративные явления происходят не только в головном мозге, но также в спинном мозге и, как следствие, в мышцах по причине отсутствия иннервации.

В настоящее время осуществляется поиск активных соединений для лечения упомянутых ранее заболеваний.

Авторами было обнаружено, что производные 3,5-секо-4-норхолестана, в частности 3,5-секо-4-норхолестан-5-оноксим-3-ол, обладают заметными нейропротективными свойствами, в частности, в отношении моторных нейронов, нейронов центральной нервной системы, двигательных и периферических нервов, и, следовательно, являются полезными в качестве лекарственных средств.

Поэтому объектом настоящего изобретения являются соединения, соответствующие формуле I

в которой:

- X совместно с Y представляет собой кетогруппу или X представляет собой гидроксил, а Y представляет собой атом водорода, или X и Y совместно представляют собой группу оксима (=NOH) или метилоксима (=NHOMe);

- B представляет собой гидроксил, а C и D представляют собой атомы водорода, или C и D представляют собой прямые или разветвленные алкильные радикалы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, или C представляет собой атом водорода, а D представляет собой прямой или разветвленный алкильный радикал, содержащий от 1 до 4 атомов углерода,

или B совместно с C представляет собой кетогруппу, а D представляет собой метил, гидроксил или метиламин,

или B и C представляют собой атомы водорода, а D представляет собой метиламин,

или B и C совместно представляют собой группу оксима, а D представляет собой метил,

и R представляет собой прямой или разветвленный алкильный радикал, содержащий от 1 до 10 атомов углерода;

их сложные эфиры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми кислотами, для использования их в способе терапевтического лечения человека или животных, то есть в качестве лекарственных средств.

Аддитивными солями с фармацевтически приемлемыми кислотами могут быть, например, соли, образованные соляной, бромисто-водородной, азотной, серной, фосфорной, уксусной, муравьиной, пропионовой, бензойной, малеиновой, фумаровой, янтарной, винной, лимонной, щавелевой, глиоксиловой, аспарагиновой кислотами, алкансульфоновыми кислотами, такими как метан- или этансульфоновая кислота, арилсульфоновыми кислотами, такими как бензол- или паратолуолсульфоновая кислота, или карбоновыми кислотами.

Специалисту в данной области техники понятно, что некоторые соединения формулы I, которые содержат одну или несколько гидроксильных групп, могут быть этерифицированы. Такие сложные эфиры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми кислотами в общем случае непосредственно сами не являются активными веществами, но представляют собой пролекарства для соответствующих гидроксильных аналогов. Такие сложные эфиры, метаболизируемые в человеческом организме, приводят к активным соединениям. Такие сложные эфиры являются в равной мере объектом настоящего изобретения. Можно упомянуть сложные эфиры, вводящие химические функциональные группы, такие как сульфаты, фосфаты, кислотные и основные группы, которые увеличивают растворимость в воде и биодоступность. Предпочтительными являются сложные эфиры соединений, содержащих основную группу, такие как аналоги диалкилглицина с алкильными группами, содержащими от 1 до 4 атомов углерода, в частности, диметилглицин и диэтилглицин, а также метилпиперазин.

В настоящей заявке, здесь и далее, термин «прямой или разветвленный алкильный радикал, содержащий от 1 до 4 атомов углерода», означает, например, метил, этил, пропил, изопропил, предпочтительно метил или этил, в частности метил.

Термин «прямой или разветвленный алкильный радикал, содержащий от 1 до 10 атомов углерода», означает, например, 2-метил-3-этилгептан, 3-этилгептан, 3-метилгептан, предпочтительно 2-этилгептан, в частности, 2-метилгептанхолестан, представленный далее

Таким образом, более предпочтительно принимают во внимание соединения формулы

в которой B, C, D, X и Y имеют указанные ранее значения.

Среди упомянутых ранее соединений формулы I принимают во внимание, в частности, соединения формулы I, в которых X совместно с Y представляет собой кетогруппу, а также их сложные эфиры и аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми кислотами.

Более предпочтительно принимают во внимание упомянутые ранее соединения, в которых:

- B представляет собой гидроксил, а C и D представляют собой атомы водорода, или C и D представляют собой 2 прямых или разветвленных алкильных радикала, содержащих от 1 до 4 атомов углерода;

- B совместно с C представляет собой кетогруппу, а D представляет собой метил;

а также их сложные эфиры и аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми кислотами.

Среди упомянутых ранее соединений формулы I принимают во внимание, в частности, соединения формулы I, в которых X и Y совместно представляют собой группу оксима, а также их сложные эфиры и аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми кислотами.

Более предпочтительно принимают во внимание упомянутые ранее соединения, в которых:

- B совместно с C представляет собой кетогруппу, а D представляет собой метил, гидроксил, метиламин;

- B представляет собой гидроксил, а C и D представляют собой атомы водорода, или C и D представляют собой 2 прямых или разветвленных алкильных радикала, содержащих от 1 до 4 атомов углерода, или C представляет собой атом водорода, а D представляет собой прямой или разветвленный алкильный радикал, содержащий от 1 до 4 атомов углерода;

- B и C представляют собой атом водорода, а D представляет собой метиламин;

- B совместно с C представляет собой группу оксима, а D представляет собой метил;

а также их сложные эфиры и аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми кислотами.

Наиболее предпочтительно принимают во внимание:

- 3,5-секо-4-норхолестан-5-оноксим-3-ол;

- 3,5-секо-4-норхолестан-5-оноксим-3-метиловый спирт;

- 3,5-секо-4-норхолестан-5-оноксим-3-диметиловый спирт;

а также их сложные эфиры и аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми кислотами.

Также предпочтительно принимают во внимание аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми кислотами соединений формулы I или семейства упомянутых ранее соединений, их сложные эфиры и аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми кислотами упомянутых сложных эфиров.

Соединения, являющиеся объектом настоящего изобретения, обладают очень интересными фармакологическими свойствами. В частности, они проявляют заметные нейропротективные свойства в отношении моторных нейронов.

Эти свойства проиллюстрированы далее в экспериментальной части. Они дают основания для использования ранее упомянутых соединений, а также их аддитивных солей с фармацевтически приемлемыми кислотами в качестве лекарственных средств.

Лекарственные средства по настоящему изобретению находят свое применение ввиду своих нейропротективных свойств, например, для лечения или профилактики нейродегенеративных заболеваний, таких как, например, болезнь Гентингтона, наследственные или спорадические хронические нейродегенеративные заболевания, повреждение нейронов, связанное со старением, вызванные повреждением или наследственные периферические нейропатии, болезнь Шарко-Мари-Тута, диабетические нейропатии или нейропатии, индуцированные противораковым лечением, травмы головного мозга, периферических нервов или спинного мозга, ишемии головного или спинного мозга, наследственная, вызванная повреждением или связанная со старением дегенерация чувствительных зрительных нейронов или дегенерация зрительных нервов, наследственная, травматическая или связанная со старением дегенерация чувствительных слуховых нейронов, лобарные атрофии и васкулярные деменции, в частности, спинальная амиотрофия, боковой амиотрофический склероз и патологии, вызванные травмами спинного мозга или периферических двигательных нервов.

В контексте настоящего изобретения термин «лечение» означает профилактическое, куративное, паллиативное лечение, а также ведение больных (уменьшение страданий, увеличение продолжительности жизни, замедление развития заболевания) и т.д. Лечение может быть осуществлено, кроме того, в сочетании с другими средствами или способами лечения, такими как, в частности, другие активные соединения для лечения патологий или травм, упомянутых в настоящей заявке.

В частности, они находят применение, ввиду своих нейропротективных свойств в отношении моторных нейронов, особенно при лечении спинальной амиотрофии, в частности, бокового амиотрофического склероза или семейной спинальной амиотрофии детского возраста, и при лечении травм спинного мозга или двигательных периферических нервов, как упомянуто ранее.

В общем случае, суточная доза соединения представляет собой минимальную дозу, обеспечивающую получение терапевтического эффекта. Такая доза зависит от различных факторов, упомянутых ранее. Дозы упомянутых ранее соединений и, например, 3,5-секо-4-норхолестан-5-оноксим-3-ола в общем случае находятся в интервале от 0,001 до 100 мг на кг в день для человека.

При необходимости, суточная доза может вводиться в виде увеличенной в два, три, четыре, пять, шесть или более раз дозы, принимаемой в день, или в виде многократных субдоз, которые вводят с соответствующими интервалами в течение дня.

Выбранное количество зависит от множества факторов, в частности, от пути введения, продолжительности введения, времени введения, скорости выведения соединения, одного или нескольких различных продуктов, используемых в сочетании с соединением, возраста, массы тела и физического состояния больного, а также его истории болезни и любой другой известной информации медицинского характера.

Назначение лечащим врачом доз может начинаться с меньших доз, чем используемые в общем случае, затем эти дозы могут быть прогрессивно увеличены для того, чтобы лучше отслеживать появление вероятных побочных эффектов.

Объектом настоящего изобретения являются также фармацевтические композиции, которые содержат по меньшей мере одно упомянутое ранее соединение или одну из его аддитивных солей с фармацевтически приемлемыми кислотами в качестве активного ингредиента.

В этих композициях активный ингредиент содержится предпочтительно в физиологически эффективных дозах; упомянутые ранее композиции содержат, в частности, эффективную нейропротективную дозу по меньшей мере одного из упомянутых ранее активных ингредиентов.

Соединения, соответствующие формуле I, их сложные эфиры, аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми кислотами, а также аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми кислотами упомянутых сложных эфиров, могут быть включены в качестве лекарственных средств в фармацевтические композиции, предназначенные для введения через желудочно-кишечный тракт или парентерально.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут содержать, кроме того, по меньшей мере еще один терапевтически активный ингредиент для одновременного, раздельного или распределенного по времени применения, в частности, при лечении больных, пораженных патологиями или травмами, связанными с дегенерацией или гибелью моторных нейронов, как определено ранее.

Фармацевтические композиции или лекарственные средства по настоящему изобретению содержат предпочтительно один или несколько эксципиентов или инертных носителей, то есть фармацевтически неактивных и нетоксичных веществ. Можно упомянуть, например, солевые, физиологические, изотонические, буферные растворы и т.д., приемлемые для фармацевтического применения и известные специалисту в данной области техники.

Композиции могут содержать один или несколько агентов или носителей, выбранных из диспергаторов, солюбилизаторов, стабилизаторов, консервантов и т.д. Агентами или применяемыми носителями в композициях (жидких и/или инъецируемых, и/или твердых) являются, в частности, метилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, циклодекстрины, полисорбат 80, маннит, желатин, лактоза, растительные или животные масла, масло акации и т.д. Композиции могут представлять собой суспензии для инъекций, гели, масла, таблетки, суппозитории, порошки, капсулы с желатиновой оболочкой, капсулы и т.д., при необходимости, в виде галеновых препаратов или устройств, обеспечивающих пролонгированное и/или замедленное высвобождение. Для такого типа композиций используют предпочтительно такие агенты, как целлюлоза, карбонаты или крахмалы.

Введение можно осуществлять любым способом, известным специалисту в данной области техники, предпочтительно перорально или путем инъекции, в частности, интраперитонеально, интрацеребрально, интратекально, внутривенно, внутриартериально или внутримышечно. Более предпочтительным является пероральное введение. В случае долгосрочного лечения предпочтительным путем введения является сублингвальное, пероральное или чрескожное введение.

Используемые для инъекций соединения, в общем случае, применяют в виде жидких суспензий, которые могут быть введены, например, посредством шприца или путем перфузии. Разумеется, скорость ввода и/или инъецируемая доза, или, в общем случае, доза, предназначенная для введения, могут быть адаптированы специалистом в данной области техники в зависимости от особенностей больного, вида патологии, способа введения и т.д. Разумеется, многократное введение можно осуществлять, в случае необходимости, в сочетании с другими активными ингредиентами или любым фармацевтически приемлемым носителем (буферные, солевые, изотонические растворы, в присутствии стабилизаторов и т.д.).

Настоящее изобретение можно применять в отношении млекопитающих, в частности человека.

Объектом настоящего изобретения является также способ получения упомянутой ранее композиции, отличающийся тем, что смешивают известными способами один или несколько активных ингредиентов с приемлемыми эксципиентами, в частности с фармацевтически приемлемыми эксципиентами.

Соединения формулы I, такие как определено ранее, являются известными или могут быть получены способами, описанными в литературе. Некоторые производные соединения формулы I являются новыми продуктами.

Поэтому объектом настоящего изобретения являются также новые соединения, соответствующие формуле I

в которой:

- X и Y совместно представляют собой группу оксима, B и C представляют собой атомы водорода, C представляет собой атом водорода, а D представляет собой метиламин.

- X совместно с Y представляет собой кетогруппу, B представляет собой гидроксил, а C и D представляют собой метильные радикалы;

- X и Y совместно представляют собой группу оксима, B представляет собой гидроксил, а C и D представляют собой метильные радикалы;

- X и Y совместно представляют собой группу оксима, B представляет собой гидроксил, C представляет собой атом водорода, а D представляет собой метил;

- X и Y совместно представляют собой группу метилоксима, B представляет собой гидроксил, а C и D представляют собой атомы водорода;

а также их аддитивные соли с неорганическими или органическими кислотами.

Объектом настоящего изобретения является в равной мере способ получения новых соединений формулы I, таких как определено ранее, а также их солей, отличающийся тем, что приводят во взаимодействие соединение формулы II

в котором R представляет собой прямой или разветвленный алкильный радикал, содержащий от 1 до 10 атомов углерода, подвергая его

- или

действию метиламина, а затем гидроксиламина для получения соединения формулы I, в которой R имеет указанное ранее значение, X и Y совместно представляют собой группу оксима, B совместно с C представляет собой кетогруппу, а D представляет собой метиламин,

- или

метилированию для получения соединения формулы III

в котором R имеет указанное ранее значение и которое подвергают действию защитного агента для защиты кетогруппы в положении 5 для получения соединения формулы IV

в котором R имеет указанное ранее значение и которое

- или

приводят во взаимодействие с метиллитием, затем подвергают действию агента, удаляющего защиту кетогруппы в положении 5, затем приводят во взаимодействие с гидроксиламином для получения соединения формулы I, в которой R имеет указанное ранее значение, X и Y совместно представляют собой группу оксима, B представляет собой гидроксил, а C и D представляют собой прямые или разветвленные алкильные радикалы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода,

- или

омыляют, затем приводят во взаимодействие с соединением формулы H₃C-NH-OCH₃, далее приводят во взаимодействие с метиллитием для получения соединения формулы V

которое подвергают восстановлению кетогруппы, затем подвергают действию агента, удаляющего защиту кетогруппы в положении 5, затем приводят во взаимодействие с гидроксиламином для получения соединения формулы I, в которой R имеет указанное ранее значение, X и Y совместно представляют собой группу оксима, B представляет собой гидроксил, C представляет собой прямой или разветвленный алкильный радикал, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, при необходимости замещенных, а D представляет собой атом водорода,

- или

восстанавливают для получения соединения формулы VI

в котором R имеет указанное ранее значение, B представляет собой гидроксил, а C и D представляют собой атомы водорода и которое

- или

подвергают действию окислителя для получения соединения формулы VII

в котором R имеет указанное ранее значение, из которого получают основание Шиффа, которое затем восстанавливают, далее подвергают действию агента, удаляющего защиту кетогруппы в положении 5, затем приводят во взаимодействие с гидроксиламином для получения соединения формулы I, в которой R имеет указанное ранее значение, X и Y совместно представляют собой группу оксима, B представляет собой метиламин, а C и D представляют собой атомы водорода,

- или

подвергают действию агента, удаляющего защиту кетогруппы в положении 5, затем приводят во взаимодействие с амином, выбранным из гидроксиламина, метилгидроксиламина и карбоксиметилгидроксиламина, для получения соединения формулы I, в которой R имеет указанное ранее значение, X и Y совместно представляют собой соответственно группу оксима, метилоксима и карбоксиметилоксима, B представляет собой гидроксил, а C и D представляют собой атомы водорода;

выделяют и, при необходимости, соединения формулы I переводят в солевую форму или этерифицируют.

В предпочтительных условиях применения описанного ранее способа:

- Осуществляют взаимодействие соединения формулы II с метиламином в присутствии соединения, активирующего ацидогруппу, такого как BOP (гексафторфосфат бензотриазол-1-илокси-трис(диметиламино)фосфония) или TBTU (тетрафторборат 2-(1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония), предпочтительно в присутствии основания, такого как N-метилморфолин, в частности, в приемлемом растворителе, таком как дихлорметан или диметилформамид. Предпочтительно взаимодействие осуществляют в присутствии EDCI (1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодиимид) в сочетании с 4-диметиламинопиридином в дихлорметане, причем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Затем продукт растворяют предпочтительно в пиридине, затем добавляют от 5 до 7 эквивалентов, в частности 6 эквивалентов гидрохлорида гидроксиламина.

- Метилирование соединения формулы II осуществляют метанолом в присутствии тионилхлорида, предпочтительно растворяя кислоту формулы II в соответствующем объеме смеси из 70% метанола и 30% дихлорметана. Охлаждают до 0°С и по каплям добавляют 3 эквивалента тионилхлорида. Затем перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре.

В этом соединении защиту кетогруппы предпочтительно осуществляют, растворяя продукт в избытке, например в 10 эквивалентах, триметилортоформиата и в достаточном объеме этиленгликоля, добавляя затем безводную п-толуолсульфоновую кислоту.

- Взаимодействие соединения формулы IV с метиллитием предпочтительно осуществляют в безводном ТГФ, при этом после охлаждения приблизительно до -45°С по каплям добавляют избыток метиллития.

Удаление диоксолана, который блокирует кетогруппу в положении 5, осуществляют в ацетоне в присутствии серной кислоты. Предпочтительно удаление защиты осуществляют в диоксане в присутствии смеси вода/уксусная кислота в соотношении 1/1. Получение кетоксима предпочтительно осуществляют по описанной ранее методике.

- Омыление соединения формулы IV осуществляют гидроксидом натрия предпочтительно в диоксане. В частности, добавляют приблизительно 2 эквивалента водного раствора гидроксида натрия.

Этот продукт приводят во взаимодействие с соединением формулы H₃C-NH-OCH₃, например, в присутствии агента, активирующего ацидогруппу, такого как BOP или TBTU, в присутствии основания, такого как N-метилморфолин, в приемлемом растворителе, таком как дихлорметан или диметилформамид. Предпочтительно взаимодействие осуществляют в присутствии EDCI в сочетании с гидроксибензотриазолом, с триэтиламином, добавляемом в раствор по каплям.

Этот продукт приводят во взаимодействие с метиллитием в атмосфере аргона по методике, описанной ранее, затем кетогруппу в положении 3 восстанавливают боргидридом натрия.

Затем из полученного продукта удаляют защиту кетогруппы в положении 5 и приводят во взаимодействие с гидроксиламином по той же описанной ранее методике.

- Восстановление соединения формулы IV для получения соединения формулы VI осуществляют предпочтительно алюмогидридом лития, в частности, в виде суспензии в тетрагидрофуране. С соблюдением осторожности гидролизуют добавлением раствора сульфата натрия.

- Окисление соединения формулы VI осуществляют хлорхроматом пиридиния.

С этим продуктом получают основание Шиффа, которое немедленно восстанавливают, в частности, растворяя предпочтительно в атмосфере аргона в этиловом спирте в присутствии триэтиламина, гидрохлорида метиламина и тетраизопропоксида титана, с последующим добавлением боргидрида натрия.

Удаление защиты кетогруппы в положении 5, а также взаимодействие с гидроксиламином осуществляют в описанных ранее условиях.

Соединения формулы II являются известными, описанными в литературе и имеющимися в продаже соединениями.

Объектом настоящего изобретения является также применение соединения формулы I

в которой:

- X совместно с Y представляет собой кетогруппу или X представляет собой гидроксил, а Y представляет собой атом водорода, или X и Y совместно представляют собой группу оксима (=NOH) или метилоксима (=NHOMe);

- B представляет собой гидроксил, а C и D представляют собой атомы водорода, или C и D представляют собой 2 прямых или разветвленных алкильных радикала, содержащих от 1 до 4 атомов углерода, или C представляет собой атом водорода, а D представляет собой прямой или разветвленный алкильный радикал, содержащий от 1 до 4 атомов углерода,

или B совместно с C представляет собой кетогруппу, а D представляет собой метил, гидроксил или метиламин,

или B и C представляют собой атомы водорода, а D представляет собой метиламин,

или B и C совместно представляют собой группу оксима, а D представляет собой метил;

или одного из его сложных эфиров, или одной из его аддитивных солей с фармацевтически приемлемыми кислотами, или одной из аддитивных солей одного из его сложных эфиров с фармацевтически приемлемыми кислотами для получения нейропротективного лекарственного средства, в частности, предназначенного для лечения или профилактики нейродегенеративных заболеваний, таких как, например, болезнь Гентингтона, наследственные или спорадические хронические нейродегенеративные заболевания, повреждение нейронов, связанное со старением, вызванные повреждением или наследственные периферические нейропатии, болезнь Шарко-Мари-Тута, диабетические нейропатии или нейропатии, индуцированные противораковым лечением, травмы головного мозга, периферических нервов или спинного мозга, ишемии головного или спинного мозга, наследственная, вызванная повреждением или связанная со старением дегенерация чувствительных зрительных нейронов или дегенерация зрительных нервов, наследственная, травматическая или связанная со старением дегенерация чувствительных слуховых нейронов, лобарные атрофии и васкулярные деменции, заболевания и травмы, связанные с дегенерацией моторных нейронов, и более предпочтительно спинальная амиотрофия, в частности, семейная спинальная амиотрофия детского возраста, боковой амиотрофический склероз, рассеянный склероз и травмы спинного мозга или периферических двигательных нервов.

Предпочтительно объектом настоящего изобретения является применение упомянутого ранее соединения формулы I, солей или сложных эфиров для получения нейропротективного лекарственного средства, предназначенного, в частности, для лечения патологий или травм, связанных с дегенерацией или гибелью нейронов, у млекопитающих (в общем случае больных), пораженных такими патологиями или травмами.

Более предпочтительно объектом настоящего изобретения является применение соединения формулы I или одной из его солей, или одного из его сложных эфиров для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения семейной спинальной амиотрофии детского возраста и боковых амиотрофических склерозов.

Применение этих лекарственных средств традиционно состоит во введении в организм млекопитающих терапевтически эффективного количества соединения формулы I или одного из его сложных эфиров, в частности, 3,5-секо-4-норхолестан-5-оноксим-3-ола, предпочтительно для увеличения выживаемости нейронов или благоприятствования росту аксонов. Объектом настоящего изобретения в полной мере является способ лечения заболеваний, в частности, ранее упомянутых нейродегенеративных заболеваний, и, в частности, способ лечения патологий или травм, связанных с дегенерацией или гибелью нейронов, у млекопитающих (в общем случае больных), пораженных такими патологиями или травмами, состоящий во введении в организм млекопитающих терапевтически эффективного количества 3,5-секо-4-норхолестан-5-оноксим-3-ола предпочтительно для увеличения выживаемости нейронов или благоприятствования росту аксонов.

Кроме того, объектом настоящего изобретения является способ лечения одного из описанных ранее заболеваний и, в частности, патологий или травм, связанных с дегенерацией или гибелью моторных нейронов, у млекопитающих (в общем случае больных), пораженных такими патологиями или травмами, состоящий во введении в организм млекопитающих терапевтически эффективного количества соединения формулы I или одной из его солей, или одного из его сложных эфиров предпочтительно для увеличения выживаемости нейронов. Более предпочтительными патологиями, связанными с дегенерацией или гибелью моторных нейронов, являются боковой амиотрофический склероз или семейная спинальная амиотрофия детского возраста.

Объектом настоящего изобретения в полной мере являются новые производные 4-холестен-3-она, отличающиеся от других производных 4-холестен-3-она, которые возможно описаны на предшествующем уровне техники. Таким образом, соединения, описанные в литературе, исключаются.

Описанные ранее предпочтительные условия применения лекарственных средств формулы I приложимы в равной мере к другим упомянутым ранее объектам изобретения, в частности, к композициям, новым производным, применению и способам лечения, и наоборот.

Следующие далее примеры приведены для иллюстрации настоящего изобретения.

Приведенные далее значения времени удерживания выражены в минутах и сотых долях минуты.

Для анализа всей совокупности продуктов использован следующий метод жидкостной хроматографии:

Колонка: Macherey-Nagel - Nucleosil® 300-6 C4 - 150×4,6 мм

Градиентное элюирование: вода (с добавлением 0,05% трифторуксусной кислоты)/ацетонитрил (с добавлением 0,05% трифторуксусной кислоты)

t = 0 мин: 60% ацетонитрил, 40% H₂O

t = 6 мин: 100% ацетонитрил, 0% H₂O

t = 11 мин: 100% ацетонитрил, 0% H₂O

t = 13 мин: 60% ацетонитрил, 40% H₂O

t = 15 мин: 60% ацетонитрил, 40% H₂O

Условия ионизации в масс-спектрометре:

Температура источника: 250°С

Напряжение на конусе: 50 В

Напряжение на капилляре: 3 кВ

Rf линзы: 0,3 В

Пример 1: 3,5-секо-4-норхолестан-5-оноксим-3-метиламид

Стадия A

Вначале в колбу вносят 250 мг 3,5-секо-4-норхолестан-5-оноксим-3-овой кислоты, 38 мг гидрохлорида метиламина, 250 мг EDCI, 100 мг DMAP и 2,5 мл дихлорметана. Раствор перемешивают в течение 24 часов при комнатной температуре, затем реакционную массу разбавляют дихлорметаном и промывают 10% раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушат над сульфатом магния, затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают флэш-хроматографией (CH₂Cl₂/MeOH в соотношении 95/5). Получают 176 мг 3,5-секо-4-норхолестан-5-он-3-метиламида с выходом 68%.

Анализ

¹H-ЯМР (CDCl₃): соответствует

Время удерживания: 4,42 мин

Пики, обнаруженные в масс-спектре: [M+H]⁺=418; [2M+H]⁺=835

Стадия B

Затем в колбу вносят 50 мг 3,5-секо-4-норхолестан-5-он-3-метиламида и 50 мг гидрохлорида гидроксиламина в 1 мл пиридина. Перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре, затем реакционную массу концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в смеси CH₂Cl₂/H₂O; органический слой отделяют, промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Получают 40,6 мг 3,5-секо-4-норхоле