Азациклические соединения для применения при лечении опосредованных серотонином заболеваний

Азациклические соединения для применения при лечении опосредованных серотонином заболеваний

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые воздействуют на моноаминовые рецепторы, включая рецепторы серотонина. Конкретно настоящее изобретение относится к соединениям, которые активны как обратные агонисты, а в этой связи - как антагонисты в отношении подтипа 5-HT2A-рецепторов серотонина человека. Настоящее изобретение также относится к способам применения соединений согласно изобретению для модуляции явлений, опосредованных 5-HT2A-рецептором, которые могут быть полезными при лечении или облегчении течения болезненных состояний, при которых благоприятное воздействие оказывает модификация активности указанных рецепторов.

Предпосылки создания изобретения

Серотонин или 5-гидрокситриптамин (5-ГТ) играет важную роль в функционировании организма млекопитающих. В центральной нервной системе 5-ГТ является важным нейротрансмиттером и нейромодулятором, принимающим участие в столь разных поведенческих реакциях, как сон, еда, двигательная активность, ощущение боли, обучение и память, а также сексуальное влечение, регуляция температуры тела и давления крови. В позвоночнике серотонин выполняет важную роль по контролю систем афферентных периферических ноцицепторов (Moulignier, Rev. Neurol. 150:3-15, (1994)). 5-ГТ присваивают также периферические функции в сердечно-сосудистой, гематологической и желудочно-кишечной системах. Было показано, что 5-ГТ опосредует множество сократительных, секреторных и электрофизиологических явлений, включая сокращение сосудистых и несосудистых гладких мышц, а также агрегацию тромбоцитов. (Fuller, Biology of Serotonergic Transmissiоn, 1982; Boullin, Serotonin In Mental Abnormalities 1:316 (1978); Barchas, et al., Serotonin and Behavior, (1973)). Подтип рецептора 5HT2A (также называемый подклассом) характеризуется широкой экспрессией в качестве дискретного подтипа в мозге человека, включая различные кортикальные, лимбические участки и участки переднего мозга, что указывает на его участие в модуляции высших познавательных и аффективных функций. Указанный подтип рецептора также экспрессируется на зрелых тромбоцитах, где он в некоторой мере опосредует агрегацию тромбоцитов, одну из начальных стадий процесса сосудистого тромбоза.

В свете широкого распространения серотонина в организме неудивительно, что препараты, которые воздействуют на серотонинергические системы, вызывают очень большой интерес (Gershon, et al., The Peripheral Actions of 5-Hydroxytryptamine, 246 (1989); Saxena, et. al., J. Cardiovascular Pharmacol. 15:Supp.7 (1990)). Рецепторы серотонина входят в состав большого семейства генов человека, кодирующих мембраносвязанные белки, которые функционируют как преобразователи межклеточных сигналов. Они имеются на поверхности клеток разных типов, включая нейроны и тромбоциты, где при их активации под действием либо эндогенного лиганда серотонина либо экзогенно введенных лекарственных средств они меняют свою конформацию и вследствие этого взаимодействуют с медиаторами клеточного сигнала, расположенными ниже по пути передачи клеточного сигнала. Многие из указанных рецепторов, включая подкласс 5-HT2A, относятся к рецепторам, сопряженным с G-белком (GPCR), которые посылают сигнал при активации гуанин-нуклеотидсвязывающих белков (G-белков), что приводит к генерации или ингибированию второй мессенджер-молекулы, такой как циклический АМФ, инозитфосфаты и диацилглицерин. Указанные вторичные мессенджер-молекулы модулируют функцию различных внутриклеточных ферментов, включая киназы и каналы передачи ионов, которые в итоге воздействуют на возбудимость клеток и их функционирование.

Было идентифицировано по меньшей мере 15 генетически различающхся подтипов рецепторов 5ГТ, которым были присвоены названия семейств от одного до семи (5-HT1-7). Каждый подтип характеризуется уникальным распределением, предпочтением к различным лигандам и функционально соотнесен с остальными.

Серотонин может быть важным компонентом в различных типах патологических состояний, таких как некоторые психические заболевания (депрессия, агрессивность, панические атаки, обсессивно-компульсивные расстройства, психоз, шизофрения, суицидальные наклонности), некоторые нейродегенеративные заболевания (деменция типа Альцгеймера, паркинсонизм, хорея Хантингтона), анорексия, булимия, расстройства, связанные с алкоголизмом, церебрально-сосудистые явления и мигрень (Meltzer, Neuropsychopharmacology, 21:106S-115S (1999); Barnes & Sharp, Neuropharmacology, 38:1083-1152 (1999); Glennon, Neurosci. Biobehavioral Rev., 14:35 (1990)). Полученные в последнее время данные являются серьезным подтверждением того, что подтип рецептора 5-HT2 участвует в этиологии таких клинических состояний, как гипертензия, тромбоз, мигрень, сосудистый спазм, ишемия, депрессия, беспокойство, психоз, шизофрения, расстройство сна и расстройство аппетита.

Шизофрения представляет собой особенно разрушительное психоневрологическое заболевание, которое поражает примерно 1% населения. Было подсчитано, что общие финансовые затраты на диагностику, лечение и поддержание социальной активности, в связи с потерей трудоспособности индивидуумов, пораженных указанным заболеванием, превышает 2% от валового национального продукта (ВНП) США. Применяемое в настоящее время лечение прежде всего основано на фармакотерапии лекарствами из класса антипсихотических средств. Антипсихотические средства эффективны в плане ослабления позитивных симптомов (например, галлюцинации и бред), однако зачастую они не способны улучшить негативную симптоматику (например, социальную и эмоциональную обедненность, апатию и скудость речи).

В настоящее время для лечения психотических симптомов выписывают лекарства из девяти основных классов антипсихотичеких средств. Однако использование указанных соединений ограничивается профилем их побочных эффектов. Почти все такие "типичные" соединения или соединения старого поколения препаратов оказывают значительные побочные эффекты на моторную функцию человека. "Экстрапирамидные" побочные реакции, называемые так в связи с их воздействием на модулирующие механизмы моторики человека, могут быть как острыми (например, дистонические реакции; представляющий потенциальную угрозу для жизни, но достаточно редкий, нейролептический злокачественный синдром), так и хроническими (например, акатиаз, тремор и поздняя дискинезия). Усилия специалистов, разрабатывающих лекарственные средства в этом направлении, концентрировались на новых "нетипичных" агентах, свободных от указанных побочных неблагоприятных реакций.

Было показано, что антипсихотические средства взаимодействуют с множеством моноаминэргических рецепторов нейротрансмиттеров центральной нервной системы, включая допаминергические, серотонинергические, адренергические, мускариновые и гистаминергические рецепторы. Вполне вероятно, что терапевтический и побочный эффекты указанных соединений опосредованы природой различных подтипов рецепторов. Высокий уровень генетической и фармакологической гомологии, имеющейся между указанными подтипами рецепторов, затрудняет разработку подтипа селективных соединений, а также определение нормальной физиологической или патофизиологической роли каждого конкретного подтипа рецептора. В этой связи имеется потребность в разработке лекарственных средств, которые были бы селективными для индивидуальных классов и подклассов рецепторов в группе моноаминергических рецепторов трансмиттеров.

Превалирующая в настоящее время теория механизма действия антипсихотических средств основана на антагонизме допамин D2 рецепторов. К сожалению, скорее всего антагонизм допамин D2 рецепторов также опосредует экстрапирамидные побочные эффекты. Антагонизм 5-HT2A представляет собой альтернативный молекулярный механизм действия лекарственных средств с антипсихотической активностью, осуществляемый, скорее всего, через антагонизм повышенной или усиленной сигнальной трансдукции через серотонинергические системы. В этой связи антагонисты 5-HT2A можно рассматривать как вполне вероятный претендент на средство лечения психоза без сопутствующих экстрапирамидных побочных реакций.

Традиционно считалось, что указанные рецепторы находятся в спокойном состояния, если не происходит их активация при связывании агониста (лекарственного средства, которое активирует рецептор). В настоящее время признано, что многие, если не большая часть, моноаминовых рецепторов GPCR, включая рецепторы серотонина, могут существовать в частично активированном состоянии в отсутствие их эндогенных агонистов. Повышенная базовая активность (конститутивная активность) может быть подавлена соединениями, называемыми обратными агонистами. И агонисты и обратные агонисты обладают присущей им активностью в отношении рецептора, в связи с чем они сами по себе могут активировать или инактивировать указанные молекулы соответственно. В отличие от них классические или нейтральные антагонисты конкурируют с агонистами и обратными агонистами за доступ к рецептору, но не обладают присущей им способностью ингибировать повышенные базовые или конститутивные реакции рецептора.

Авторам удалось недавно прояснить важный аспект функционирования 5HT2A-рецептора при использовании методики отбора и амплификации рецептора (патент США 5 707 798, 1998; Chem. Abstr. 128;111548 (1998) и содержащиеся в них ссылки) в исследовании подкласса 5HT2A серотониновых рецепторов. R-SAT представляет собой фенотипическое тестирование рецепторных функций, которое включает в себя гетерологичную экспрессию рецепторов в фибробластах млекопитающих. При использовании указанной методики авторы смогли показать, что нативные 5HT2A-рецепторы обладают значительной конститутивной или агонист-независимой рецепторной активностью (заявка на патент США, серийный номер 60/103 317, которая включена в настоящее описание в качестве ссылки). Кроме того, при непосредственном тестировании большого числа лекарственных соединений центрального действия с известной для них клинической активностью в отношении психоневрологических заболеваний авторы обнаружили, что все соединения с антипсихотической эффективностью обладают общей молекулярной особенностью. Было показано, что почти все те соединения, которые психиатры применяют для лечения психоза, являются мощными обратными агонистами 5HT2A. Такая уникальная клинико-фармакологическая корреляция в отношении одного подтипа рецепторов является весомым доказательством того, что обратный агонизм в отношении 5HT2A рецептора представляет собой молекулярный механизм антипсихотической эффективности у человека.

Подробная фармакологическая характеристика большого числа антипсихотических соединений позволила выявить, что они обладают широкой активностью в отношении множества близких подтипов рецепторов. Большая часть указанных соединений проявляет агонистическую, конкурентную антагонистическую или обратную агонистическую активность в отношении множества подтипов моноаминергических рецепторов, включая серотонинергические, допаминергические, адренергические, мускариновые и гистаминергические рецепторы. Указанная широкая активность ответственна, скорее всего, за седативный, гипотензивный и моторный побочные эффекты указанных соединений. В этой связи было бы чрезвычайно полезно разработать соединения, которые были бы селективными обратными агонистами 5HT2A-рецептора, но которые обладали бы небольшой или вовсе бы не обладали активностью в отношении других подтипов моноаминовых рецепторов, в особенности допамин D2 рецепторов. Такие соединения могут быть полезными при лечении заболеваний человека (например, в качестве антипсихотических средств) и могут позволить избежать неблагоприятных побочных реакций, связанных с неселективным взаимодействием с рецепторами.

Краткое описание сущности изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), которые воздействуют на моноаминовые рецепторы, в особенности на рецепторы серотонина, и обладают общим свойством проявлять обратную агонистическую активность в отношении 5-HT2A подтипа серотониновых рецепторов человека:

где Z означает группу, выбираемую из

R означает водород, циклическую или линейно-цепочечную, или разветвленную ациклическую органильную группу, низшую гидроксиалкильную группу, низшую аминоалкильную группу или аралкильную или гетероаралкильную группу;

n означает 0, 1 или 2;

X₁ означает метиленовую, виниленовую, NH или N(низшую алкильную) группу; и

X₂ означает метилен или в том случае, когда X₁ означает метилен или винилен, X₂ означает метилен или связь; или в том случае, когда X₁ означает метилен, X₂ означает O, S, NH или N (низший алкил) или связь;

Y₁ означает метилен и Y₂ означает метилен, винилен, этилен, пропилен или связь;

или

Y₁ означает связь и Y₂ означает винилен; или

Y₁ означает этилен и Y₂ означает O, S, NH или N (низший алкил);

Ar₁ и Ar₂ независимо означают незамещенные или замещенные арильные или гетероарильные группы;

W означает кислород или серу; или

к их фармацевтически приемлемым соли, сложному эфиру или пролекарству.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим в себя эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры или пролекарства.

Настоящее изобретение также относится к способам ингибирования активности моноаминового рецептора, включая приведение в контакт моноаминового рецептора или системы, содержащей моноаминовый рецептор, с эффективным количеством соединений формулы (I), также и в составе набора, предназначенного для осуществления той же функции. Предпочтительно рецептор представляет собой серотониновый рецептор подкласса 5-HT2A. Указанный рецептор может быть расположен либо в центральной либо в периферической нервной системе, в клетках крови или тромбоцитов и может быть мутированным или модифицированным. В предпочтительном варианте реализации изобретения рецептор является конститутивно активным.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу ингибирования активации моноаминового рецептора, включающему в себя приведение в контакт моноаминового рецептора или системы, содержащей моноаминовый рецептор, с эффективным количеством соединений формулы (I), также и в составе набора, предназначенного для осуществления той же функции. В предпочтительном варианте осуществления изобретения соединение является селективным для 5-HT2A-рецептора серотонина. В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения соединение обладает небольшой активностью или, по существу, не обладает антидопаминергической активностью. Рецептор может быть конститутивно активным или может активироваться эндогенным или экзогенным агонистом.

Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения болезненного состояния, связанного с моноаминовым рецептором, включающий в себя введение млекопитающему, при необходимости такого лечения, эффективного количества соединения формулы (I), а также в виде набора для осуществления того же действия. Примеры болезненных состояний, для которых будет полезно такое лечение с использованием соединений согласно настоящему изобретению или фармацевтических композиций, включающих их, охватывают, не ограничиваясь приведенным списком, психоневрологические заболевания, такие как шизофрения и родственные идиопатические психозы, депрессия, беспокойство, расстройство сна, расстройство аппетита, аффективные расстройства, такие как депрессия, биполярное расстройство и депрессии с психотическими элементами, а также болезнь Туретта. Указанные соединения могут быть также полезны для лечения психозов, индуцированных лекарственными средствами, а также психозов, являющихся вторичными по отношению к нейродегенеративным заболеваниям, таким как болезнь Альцгеймера или Хантингтона. Соединения согласно настоящему изобретению могут быть также полезны при лечения гипертензии, мигрени, сосудистого спазма, ишемии и при первичном лечении и вторичной профилактике различных тромботический состояний, включая инфаркт миокарда, тромботический или ишемический инсульт, идиопатическую и тромботическую тромбоцитопению, а также болезнь периферических сосудов.

Изобретение также относится к способу идентификации генетического полиморфизма, определяющего предрасположенность субъекта к чувствительности в отношении соединения формулы (I), включающему в себя введение субъекту эффективного количества соединения, идентификацию чувствительности у субъекта, имеющего ослабленное болезненное состояние, связанное с моноаминовым рецептором, и идентификацию генетического полиморфизма у чувствительного субъекта в том случае, когда генетический полиморфизм определяет предрасположенность субъекта к чувствительности к данному соединению. В изобретении также предлагаются наборы для осуществления той же самой функции.

Способ идентификации субъекта, подходящего для лечения соединением формулы (I) и наборами для осуществления той же идентификации, также предлагается в настоящем изобретении. В соответствии с данным способом выявляется наличие полиморфизма, который определяет предрасположенность субъекта к чувствительности к данному соединению, при этом наличие такого полиморфизма указывает на то, что данный субъект будет подходящим для лечения.

Краткое описание фигур

На фиг.1 приведен график с данными, полученными на основе анализа по типу доза - ответ для 26HCH17 и ритансерина в качестве обратных агонистов для 5-HT2A.

На фиг.2 приведено графическое изображение фармакологических результатов, полученных in vivo на мышах с использованием гидрохлорида 2-(4-метоксифенил)-N-(4-метилбензил)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)ацетамида. На фиг.2 проиллюстрированы эффекты указанного нового антипсихотического соединения в поведенческой модели на подергивание головой; на фиг.3 показаны результаты экспериментов по влиянию на двигательную функцию; и на фиг.4 приведены результаты исследования ингибирования при воздействии в предимпульсном режиме.

Подробное описание настоящего изобретения

Определения

В настоящем описании для определения технических терминов будут использоваться следующие определения во всей их полноте и также во всей их полноте они будут использоваться для определения широты охвата настоящих композиций, по которым будет проводиться поиск с целью защиты заявленных формул изобретения.

Термин "конститутивная активность" определяется как повышенная базовая активность рецептора, которая не зависит от присутствия агониста. Конститутивная активность рецептора может измеряться с использованием множества различных методов, включая клеточные (например, мембранные) препараты (см., например, Barr & Manning, J. Biol. Chem. 272:32979-87 (1997)), очищенные и восстановленные рецепторы вместе с ассоциированным G-белком в фосфолипидных везикулах или без него (Cerione et al., Biochemistry 23:4519-25 (1984)), и функциональные клеточные тесты (заявка на патент США, серийный номер 60/103 317).

Термин "агонист" определяется как соединение, которое при контакте с рецептором повышает его активность.

Термин "антагонист" определяется как соединение, которое конкурирует с агонистом или обратным агонистом за связывание с рецептором и тем самым блокирует действие агониста или обратного агониста на рецептор. Однако антагонист, называемый также "нейтральным антагонистом", не оказывает воздействия на конститутивную активность рецептора.

Термин "обратный агонист" определяется как соединение, которое снижает базовую активность рецептора (например, сигнальную функцию, опосредованную рецептором). Такие соединения также известны как негативные антагонисты. Обратный агонист представляет собой лиганд для рецептора, который заставляет рецептор перейти в неактивное состояние в сравнении с его базовым состоянием, в отсутствие лиганда. Таким образом, тогда как антагонист может ингибировать активность агониста, обратный агонист является лигандом, который может менять конформацию рецептора в отсутствие агониста. Концепция обратного агониста исследовалась Бондом с соавт.(Bond et al., in Nature 374:272 (1995)). Более конкретно Бонд с соавт. предположили, что не связанный с лигандом β₂-адренорецептор существует в состоянии равновесия между неактивной конформацией и спонтанно возникающей активной конформацией. Агонисты предложены для стабилизации рецептора в активной конформации. И наоборот, обратные агонисты, как полагают, будут стабилизировать неактивную конформацию рецептора. Таким образом, тогда как антагонист проявляет свою активность посредством ингибирования активности агониста, обратный агонист может дополнительно проявлять свою активность в отсутствие агониста за счет ингибирования спонтанного перехода не связанного с лигандом рецептора в активную конформацию.

Термин "5-HT2A-рецептор" определяется как рецептор, обладающий активностью, соответствующей активности подтипа серотонинового рецептора человека, который был охарактеризован в ходе молекулярного клонирования и фармакологических исследований и детально описан Зальцманом с соавт. и Юлиусом с соавт. (Saltzman et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 181:1469-78; and Julius et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87: 928-932).

Термин "субъект" относится к животному, предпочтительно млекопитающему, и наиболее предпочтительно к человеку, являющемуся объектом лечения, наблюдения или эксперимента.

Термин "селективный" определяется как свойство соединения, благодаря которому то количество соединения, которого достаточно для оказания желательной реакции на конкретный тип рецептора, подтип, класс и подкласс, будет, по существу, оказывать малое воздействие или вовсе не будет оказывать воздействия на активность других типов рецептора. Термин "селективность" или "селективный" в применении к обратному агонисту следует понимать как свойство соединения согласно настоящему изобретению, благодаря которому то количество соединения, которое является эффективным в качестве обратного агониста для 5-HT2A-рецептора, снижая при этом его активность, проявляет небольшую обратную агонистическую или антагонистическую активность, или вовсе ее не проявляет в отношении других родственных или неродственных рецепторов. В частности, было обнаружено, что соединения согласно настоящему изобретению не взаимодействуют с другими серотониновыми рецепторами (5HT 1A, 1B, 1D, 1E, 1F, 2B, 2C, 4A, 6 и7) в тех концентрациях, при которых сигнальная функция 5-HT2A-рецептора уже существенно или полностью подавляется. Предпочтительно соединения согласно настоящему изобретению являются также селективными в отношении других моноамин-связывающих рецепторов, таких как допаминергические, гистаминергические, адренергические и мускариновые рецепторы. Соединения, которые обладают высокой селективностью в отношении 5-HT2A-рецепторов, могут оказывать благоприятный эффект при лечении психоза, шизофрении или близких психоневрологических расстройств, позволяя при этом избежать неблагоприятных эффектов, связанных с использованием предлагаемых для этой цели лекарственных средств.

Величина ЭК₅₀ для агониста означает концентрацию соединения, необходимую для достижения 50% от максимального ответа, получаемого в тесте R-SAT. Для обратных агонистов ЭК₅₀ означает концентрацию соединения, необходимую для достижения 50% ингибирования ответа в тесте R-SAT относительно базового уровня, без внесения соединения.

В контексте настоящего описания термин "совместное введение" фармакологически активных соединений относится к доставке двух или более отдельных химических групп, либо in vitro, либо in vivo. Совместное введение относится к одновременной раздельной доставке средств, к одновременной доставке смеси агентов; а также к доставке одного агента с последующей доставкой второго агента или дополнительных агентов. Во всех случаях подразумевается, что агенты, которые вводятся совместно, также и работают совместно друг с другом.

Термин "циклические органильные группы" охватывает алифатические, алициклические группы, в которых атомы углерода образуют кольцо. В предпочтительных вариантах реализации изобретения кольцо, содержащее четыре, пять, шесть или семь атомов углерода в качестве заместителя, соединяются либо непосредственно через один из атомов кольца либо через один или более присоединенных к нему атомов углерода. Конкретные примеры таких групп включают в себя циклопентильные, циклогексильные, циклогептильные, циклопентилметильные, циклогексилметильные, циклогексилэтильные группы и др.

Термин "линейно-цепочечные алициклические органильные группы" охватывает замещающие группы, состоящие из линейно расположенных атомов углерода, где каждый атом углерода связывает максимум два других атома углерода, соединенных с помощью одинарной, двойной или тройной связи. Линейно-цепочечные органильные группы могут содержать одну или несколько множественных связей или могут их не содержать, и представляют собой, например, группы, обычно называемые алкильными, алкенильными или алкинильными или алкадиенильными группами соответственно. Примеры линейно-цепочечных органильных групп включают в себя метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, пропенил, бутенил, пентадиенил, пропаргил, бутинил.

Термин "разветвленные ациклические органильные группы" охватывает замещающие группы, состоящие из разветвленного объединения атомов углерода, где один или более атомов углерода могут связывать более чем два других атома углерода, соединенных с помощью одинарной, двойной или тройной связи. Разветвленные органильные группы могут содержать одну или несколько разветвленных множественных связей или могут их вовсе не содержать. Примеры разветвленных органильных групп включают в себя изопропил, изобутил, трет-бутил, метилбутил, метилбутенил, метилбутинил.

"Низшие алкоксигруппы" представляют собой С_1-6 циклические или ациклические органильные группы, соединенные в качестве заместителей через атом кислорода. Примеры низших алкокси-групп включают в себя метокси, этокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси.

"Низшие алкильные группы" представляют собой С_1-6 циклические, линейно-цепочечные или разветвленные алифатические замещающие группы, соединенные через атом углерода. Примеры их включают в себя метил, этил, пропил, бутил, метилбутил, циклопропил, циклогексил, изопропил, трет-бутил.

Термин "низшие алкиламино группы" следует понимать как низшие алкильные группы, соединенные в качестве заместителей через атом азота, который может нести одну или две низшие алкильные группы. Конкретные примеры таких групп включают в себя метиламино, диметиламино, изопропиламино. Низшие аминоалкильные группы могут необязательно состоять из 4-6-членных азотсодержащих колец, таких как пирролидино.

"Низшие аминоалкильные группы" представляют собой низшие алкильные группы, несущие в качестве заместителя дополнительную аминогруппу. Примеры таких групп включают в себя аминометил и аминоэтил.

"Низшие гидроксиалкильные группы" следует понимать как низшие алкильные группы, несущие в качестве заместителя дополнительную гидроксигруппу. Примеры таких групп включают в себя гидроксиметил, гидроксиэтил, 2-гидрокси-2-пропил, гидроксипентил.

"Ацильные группы" представляют собой водород или низшие алкильные группы, соединенные в качестве заместителей через карбонильную группу. Примеры таких групп включают в себя формил, ацетил, пропаноил.

"Галогеновые группы" следует понимать как фтор-, хлор-, бром- или йод-заместители, при этом в основном предпочтительны фтор и хлор.

"Низшие алкиленовые группы" представляют собой линейно-цепочечные связанные группы, которые образуют связи для соединения фрагментов молекул через их концевые атомы углерода. Примеры таких групп включают в себя метиленовые (-CH₂-), этиленовые (-CH₂CH₂-), пропиленовые (-CH₂CH₂CH₂-) или бутиленовые (-(CH₂-)₄-) группы.

"Виниленовые группы" представляют собой этен-1,2-диильные группы (-CHCH-), имеющие (E) или (Z) конфигурацию.

"Аралкильные группы" представляют собой арильные группы, соединенные в качестве заместителей через низшую алкиленовую группу. Арильные группы в аралкильных группах могут быть замещенными или незамещенными. Примеры таких групп включают в себя бензил, замещенный бензил, 2-фенилэтил, 3-фенилпропил, нафтилалкил.

"Гетероаралкильные группы" следует понимать как гетероарильные группы, соединенные в качестве заместителей через низшую алкиленовую группу. Гетероарильные группы в гетероаралкильных группах могут быть замещенными или незамещенными. Примеры включают в себя 2-тиенилметил, 3-тиенилметил, фурилметил, тиенилэтил, пирролилалкил, пиридилалкил, изоксазолилалкил, имидазолилалкил и их замещенные, а также слитые с бензольным кольцом аналоги.

"Арильные группы" представляют собой ароматические, предпочтительно бензоноидные или нафтоидные, группы, соединенные через образующие кольцо атомы углерода и необязательно несущие один или более заместителей, выбираемых из галогена, гидрокси, амино, циано, нитро, алкиламидо, ацила, низшего алкокси, низшего алкила, низшего гидроксиалкила, низшего аминоалкила, низшего алкиламино, алкилсульфенила, алкилсульфинила, алкилсульфонила, сульфамоила или трифторметила. Предпочтительными арильными группами являются фенильная и наиболее предпочтительно замещенная фенильная группа, несущая один или два одинаковых или разных заместителя из числа перечисленных выше. Предпочтительный вариант замещения представляет собой пара- и/или мета-замещение. Репрезентативные примеры арильных групп включают в себя, не ограничиваясь приведенным списком, фенил, 3-галогенфенил, 4-галогенфенил, 3-гидроксифенил, 4-гидроксифенил, 3-аминофенил, 4-аминофенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 3-цианофенил, 4-цианофенил, диметилфенил, нафтил, гидроксинафтил, гидроксиметилфенил, трифторметилфенил.

"Гетероарильные группы" следует понимать как ароматические С_2-6 циклические группы, содержащие один атом O или S или вплоть до четырех атомов N, или сочетание одного атома O или S с N, в количестве до двух атомов, и их замещенные, а также бензо- или пиридо-конденсированные производные, предпочтительно соединенные через один из атомов углерода, образующих кольцо. Гетероарильные группы могут нести один или более заместителей, выбираемых из галогена, гидрокси, амино, циано, нитро, алкиламидо, ацила, низшего алкокси, низшего алкила, низшего гидроксиалкила, низшего аминоалкила, низшего алкиламино, алкилсульфенила, алкилсульфинила, алкилсульфонила, сульфамоила или трифторметила. Предпочтительные гетероарильные группы представляют собой 5- и 6-членные ароматические гетероциклические системы, несущие 0, 1 или 2 заместителя, которые могут быть одинаковые или отличаться друг от друга и выбираются из приведенного выше списка. Репрезентативные примеры гетероарильных групп включают в себя, не ограничиваясь приведенным списком, незамещенные и одно- или двузамещенные производные фурана, бензофурана, тиофена, бензотиофена, пиррола, индола, оксазола, бензоксазола, изоксазола, бензизоксазола, тиазола, бензотиазола, изотиазола, имидазола, бензимидазола, пиразола, индазола и тетразола, все из которых относятся к предпочтительным, а также фуразан, 1,2,3-оксадиазол, 1,2,3-тиадиазол, 1,2,4-тиадиазол, триазол, бензотриазол, пиридин, хинолин, изохинолин, пиридазин, пиримидин, пурин, пиразин, птеридин и триазин. Наиболее предпочтительными заместителями являются галоген, гидрокси, циано, низший алкокси, низший алкил, низший гидроксиалкил, низший алкиламино и низший аминоалкил.

Настоящее изобретение относится к соединениям, предпочтительно демонстрирующим относительную высокую селективность в отношении серотониновых рецепторов, в частности 5-HT2A рецепторов, которые могут оказывать благотворный эффект при лечении психоневрологических заболеваний.

В соответствии с одним из вариантов реализации настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I)

где Z означает

в которых R означает водород, циклическую или линейно-цепочечную или разветвленную ацикличесую органильную группу, низшую гидроксиалкильную группу, низшую аминоалкильную группу или аралкильную или гетероаралкильную группу;

n означает 0, 1 или 2;

X₁ означает метиленовую, виниленовую, NH или N(низшую алкильную) группу; и

X₂ означает метилен или в том случае, когда X₁ означает метилен или винилен, X₂ означает метилен или связь; или в том случае, когда X₁ означает метилен, X₂ означает O, S, NH или N(низший алкил) или связь;

Y₁ означает метилен и Y₂ означает метилен, винилен, этилен, пропилен или связь;

или Y₁ означает связь и Y₂ означает винилен; или

Y₁ означает этилен и Y₂ означает O, S, NH или N(низший алкил);

Ar₁ и Ar₂ независимо означают незамещенные или замещенные арильные или гетероарильные группы; и

W означает кислород или серу;

или к их фармакологически приемлемым соли, сложному эфиру или пролекарству.

В основном соединения формулы (I) проявляют активность в отношении моноаминовых рецепторов и конкретно серотониновых рецепторов. Предпочтительные соединения обладают общей способностью функционировать в качестве обратных агонистов для 5-HT2A рецептора. Так, в экспериментах, проведенных на клетках, временно экспрессирующих человеческий фенотип указанного рецептора, было показано, что соединения общей формулы (I) при действии на рецептор ослабляют сигнальную способность таких рецепторов в отсутствие дополнительных лигандов. Так, было показано, что указанные соединения обладают присущей им активностью в отношении указанного рецептора и способны ослаблять базовые, не стимулированные агонистом конститутивные сигнальные реакции, которые демонстрирует рецептор 5-HT2A. Данные о том, что соединения общей формулы (I) являются обратными агонистами, также указывают на то, что указанные соединения обладают способностью выступать в качестве антагонистов активации 5-HT2A-рецепторов, что опосредовано эндогенными агонистами или экзогенными синтетическими лигандами агонистов.

В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям, которые предпочтительно проявляют относительно высокую селективность в том, что касается 5-HT2A подтипа серотониновых рецепторов в сравнении с другими подтипами семейства серотониновых (5-ГТ) рецепторов, а также в отношении других рецепторов и особенно в отношении моноаминергических G-белок-связанных рецепторов, таких как допаминовые рецепторы. В другом предпочтительном варианте соединения согласно настоящему изобретению действуют как обратные агонисты на 5-HT2A подтип серотониновых рецепторов.

В этой связи соединения общей формулы (I) могут быть полезными для лечения или ослабления симптомов болезненных состояний, связанных с нарушением функции, в частности, с повышенным уровнем активности, особенно 5-HT2A-рецепторов, независимо от того, связано ли указанное нарушение функции с несоответствующим уровнем стимуляции рецептора или с фенотипическими аберрациями.

Ранее рядом исследователей была высказана гипотеза о том, что некоторые нейропсихологические заболевания могут быть вызваны измененным уровнем конститутивной активности моноаминовых рецепторов. Такая конститутивная активность может быть модифицирована посредством контакта релевантного рецептора с синтетическим обратным агонистом. При непосредственном тестировании большого числа клинически активных при психоневрологических заболеваниях лекарственных соединений авторы обнаружили, что все соединения, эффективные в качестве с антипсихотических средств, характеризуются общим молекулярным свойством. Почти все указанные соединения из числа применяемых психиатрами для лечения психоза, как было показано, являются мощными обратными агонистами 5-HT2A. Такая корреляция является неоспоримым подтверж