Арилоксизамещенное производное бензимидазола

Арилоксизамещенное производное бензимидазола

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Техническая область

Настоящее изобретение относится к активатору глюкокиназы, включающему в качестве активного ингредиента арилоксизамещенное производное бензимидазола и пригодному в области лекарственных средств. Далее, оно относится к новому арилоксизамещенному производному бензимидазола.

Уровень техники

Глюкокиназа (ГК) (АТФ: D-гексоз-6-фосфотрансфераза, EC 2,7.1,1) является одной (гексокиназа IV) из четырех гексокиназ млекопитающих. Гексокиназа представляет собой фермент первой ступени гликолиза и катализирует реакцию от глюкозы до гексафосфата глюкозы. В отношении экспрессии глюкокиназа ограничена по существу бета-клетками печени и поджелудочной железы и контролирует ограничивающий скорость этап метаболизма глюкозы в этих клетках, таким образом, играя важную роль в системном сахарном обмене. Глюкокиназа в бета-клетках печени и глюкокиназа в бета-клетках поджелудочной железы отличаются друг от друга в том, что касается N-концевой последовательности из 15 аминокислот вследствие различия в сплайсинге, но они являются одинаковыми в отношении ферментативного свойства. Ферментативная активность других трех гексокиназ (I, II, III) кроме глюкокиназы насыщена при концентрации глюкозы самое большее 1 мМ, но Км глюкокиназы к глюкозе составляет 8 мМ и близко к физиологическому уровню сахара в крови. Поэтому в соответствии с изменением уровня сахара в крови от нормального уровня сахара в крови (5 мМ) к увеличенному уровню сахара в крови после введения пищи (10-15 мМ) межклеточный метаболизм глюкозы ускоряется посредством глюкокиназы.

Десять лет назад была предложена гипотеза, что глюкокиназа может действовать как сенсор глюкозы в бета-клетках поджелудочной железы и печени (например, см. Garfinkel D. et al. Computer modeling identifies glucokinase as glucose sensor of pancreatic beta-cells; American Journal Physiology, Vol.247 (3Pt2), 1984, pp.527-536).

Результат недавнего исследования глюкокиназы с управляемым геном глюкокиназы на модели мыши подтвердил, что глюкокиназа действительно играет важную роль в системном гомеостазе глюкозы. Мыши, у которых был разорван ген глюкокиназы, умирают вскоре после рождения (например, см. Grupe A. et al. Transgenic knockouts reveal a critical requirement for pancreatic beta cell glucokinase in maintaining glucose homeostasis; Cell, Vol.83, 1995, pp.69-78); но, с другой стороны, нормальные мыши или мыши с диабетом, в организме которых глюкокиназа чрезмерно экспрессируется, имеют пониженный уровень сахара в крови (например, см. Ferre T. et al., Correction of diabetic alterations by glucokinase; Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA, Vol.93, 1996, pp.7225-7230).

С увеличением концентрации глюкозы реакция бета-клеток поджелудочной железы и клеток печени ведет в обоих случаях к сокращению уровня сахара в крови, но при этом различается. Бета-клетки поджелудочной железы секретируют больше инсулина, а печень поднимает сахар, чтобы сохранить его в форме гликогена, и одновременно уменьшает высвобождение сахара.

В рамках обеспечения этого эффекта изменение в ферментативной активности глюкокиназы играет важную роль в гомеостазе глюкозы млекопитающего через бета-клетки печени и поджелудочной железы. В случаях ювенильного диабета, который упоминается как MODY2 (maturity-onset diabetes of the young), была найдена мутация гена глюкокиназы, и сокращение глюкокиназной активности вызывает увеличение уровня сахара в крови (например, см. Vionnet N. et al., Nonsense mutation in the glucokinase gene causes early-onset non-insulin-dependent diabetes mellitus; Nature Genetics, Vol.356, 1992, pp.721-722).

С другой стороны, была обнаружена генеалогия, имеющая мутацию, увеличивающую глюкокиназную активность, и ее представители показывают низкие симптомы уровня сахара в крови (например, см. Glaser B. et al. Familial hyperinsulinism caused by an activating glucokinase mutation; New England Journal Medicine, Vol.338, 1998, pp.226-230).

Таким образом, глюкокиназа действует как сенсор глюкозы и играет важную роль в гомеостазе глюкозы также у человека. С другой стороны, регулирование уровня сахара в крови с использованием глюкокиназной сенсорной системы может быть возможно у многих пациентов с диабетом типа II. Можно предположить, что глюкокиназа-активирующее вещество обладает стимулирующим действием в отношении секреции инсулина в бета-клетках поджелудочной железы и активностью в отношении ускорения захвата сахара и ингибирования высвобождения сахара в печени и поэтому может быть полезным в лечении пациентов с диабетом типа II.

Недавно стало ясно, что глюкокиназа поджелудочной железы бета-клеточного типа экспрессируется исключительно локально в мозге крыс, особенно в вентромедиальном гипоталамусе (VMH). Приблизительно 20% нейронов в VMH упоминаются как чувствительные к глюкозе нейроны, и поэтому считается, что они могут играть важную роль в регулировании массы тела. Когда глюкозу вводят в мозг крысы, это уменьшает количество потребляемой пищи; но когда метаболизм глюкозы замедлен через внутрицеребральное введение глюкозамина, аналога глюкозы, это вызывает гиперфагию. На основании электрофизиологического эксперимента сделано допущение, что чувствительные к глюкозе нейроны активируются в соответствии с изменением физиологической концентрации глюкозы (5-20 мМ), но когда метаболизм глюкозы ингибируется глюкозамином или подобными препаратами, тогда их активность замедляется. В чувствительной к концентрации глюкозы системе в VHM ожидается опосредуемый глюкозой механизм, такой как секреция инсулина в бета-клетках поджелудочной железы. Соответственно, может существовать возможность, что вещество для активации глюкокиназы в VHM, в дополнение к бета-клеткам печени и поджелудочной железы, может быть эффективным не только для коррекции уровня сахара в крови, но также и для лечения ожирения, которое представляет собой проблему для многих пациентов с диабетом типа II.

Это указывает, что соединения, обладающие глюкокиназа-активизирующим действием, пригодны как терапевтические и/или профилактические средства для профилактики и/или лечения диабета, как терапевтические и/или профилактические средства для профилактики и/или лечения осложнений диабета, таких как ретинопатия, нефропатия, невроз, ишемическая болезнь сердца, артериосклероз и т.п., и как терапевтические и/или профилактические средства для профилактики и/или лечения ожирения.

В отношении производных бензимидазола, например, описано соединение следующей формулы (например, WO 2002/032872):

Соединение указанной формулы подобно соединению согласно настоящему изобретению в том, что они имеют 2-пиридинильную группу в положении 6 их 7H-пирроло[2,3-d]пиримидинильного скелета, группу фенокси в положении 4, но различаются структурно в том, что первое имеет один заместитель на 7H-пирроло[2,3-d]пиримидинильной группе, и тем, что в первом заместитель на феноксигруппе является аминогруппой.

Далее, указанное соединение представляет собой промежуточное соединение для получения соединения, ингибирующего ангиогенез, и не описано и не предполагается, что это соединение может быть полезным для лечения и/или профилактики определенного диабета и ожирения.

Раскрытие изобретения

Проблемы, которые решает изобретение

Объектом настоящего изобретения является новое арилоксизамещенное производное имидазола и включающий его активатор глюкокиназы, особенно как терапевтические и/или профилактические средства для лечения и/или профилактики диабета и ожирения.

Авторы провели глубокие исследования, чтобы разработать новое лекарственное средство для лечения диабета, которое обладает фармацевтическим потенциалом, превосходящим потенциал существующих лекарственных средств для лечения диабета вследствие эффекта, отличного от эффекта существующих лекарственных средств, и которое обладает дополнительным фармацевтическим потенциалом, и в результате обнаружили, что новое арилоксизамещенное производное бензимидазола имеет глюкокиназа-активирующий эффект, и осуществили настоящее изобретение.

В частности, изобретение относится к следующему:

(1) соединение формулы (I):

или его фармацевтически приемлемая соль, в которой:

R¹ и R², каждый независимо, обозначают атом водорода, атом галогена, низший алкил, гидроксильную группу, цианогруппу или низший алкокси;

R³ независимо обозначает атом водорода, атом галогена, низший алкил, низший алкокси, гидроксиалкил, трифторметил, низший алкенил или цианогруппу;

R⁴ независимо обозначает атом водорода, низший алкил, низший алкокси, атом галогена, трифторметил, гидроксиалкил, необязательно замещенный низшим алкилом, аминоалкил, необязательно замещенный низшим алкилом, алканоил, карбоксильную группу, низший алкоксикарбонил или цианогруппу;

Q обозначает атом углерода, атом азота или атом серы, необязательно замещенный одной или двумя оксогруппами;

R⁵ и R⁶, каждый независимо, обозначают атом водорода, низший алкил, атом галогена, низший алкил, низший алкилсульфонил, низший алкилсульфинил, алканоил, формил, арил, моно- или ди-(низший) алкилкарбамоил или моно- или ди-(низший) алкилсульфамоил; или Q, R⁵ и R⁶ вместе могут образовывать следующее:

(A) 5- или 6-членную алифатическую азотсодержащую гетероциклическую группу, которая может иметь в кольце от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода, и имеющую по меньшей мере один атом азота в дополнение к гетероатомам; указанная гетероциклическая группа может иметь одну или две двойные связи;

(B) 5- или 6-членную ароматическую азотсодержащую гетероциклическую группу, которая может иметь в кольце от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода, и имеющую по меньшей мере один атом азота в дополнение к гетероатомам; или

(C) фенил,

и алифатическая азотсодержащая гетероциклическая группа, ароматическая азотсодержащая гетероциклическая группа или фенил могут иметь от 1 до 3 групп, выбранных из следующей группы заместителей α, и/или могут иметь, в качестве заместителя, (3-6)-членное кольцо, образованное соединением друг с другом связываемых групп, выбранных из группы заместителей α, и/или могут конденсироваться с группой формулы (A):

в которой обозначает простую связь или двойную связь;

Х¹, Х², Х³ и Х⁴, каждый независимо, обозначают атом углерода или атом азота;

Z обозначает атом кислорода, атом серы или атом азота;

Ar обозначает арил или гетероарил, необязательно замещенный группами числом от 1 до 3, выбранными из следующей группы заместителей β;

кольцо A обозначает 5- или 6-членную азотсодержащую гетероароматическую группу формулы (III):

в которой X обозначает атом углерода;

m обозначает целое число от 1 до 6;

n обозначает целое число от 0 до 3;

p обозначает целое число от 0 до 2; при условии, что по меньшей мере два из X¹-X⁴ обозначают атомы водорода;

q обозначает 0 или 1;

группа заместителей α:

оксогруппа, тиоксогруппа, низший алкил, низший алкокси, алканоил, формил, гидроксильная группа, карбоксильная группа, трифторметил, гидроксиалкил, необязательно замещенный низшим алкилом, цианогруппа, моно - или ди-(низший) алкилкарбамоил, низший алкилсульфинил, низший алкилсульфонил и атом галогена;

группа заместителей β:

низший алкил, низший алкокси, атом галогена, трифторметил, гидроксиалкил, необязательно замещенный низшим алкилом, низший алкилсульфонил, низший алкилсульфанил, низший алкилсульфинил, аминоалкил, необязательно замещенный низшим алкилом, алканоил, карбоксильная группа, моно- или ди-(низший) алкилкарбамоил, моно- или ди-(низший) алкилсульфамоил, низший алкоксикарбонил, цианогруппа, арил и гетероарил, имеющий в кольце от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода и атома серы;

указанный арил и гетероарил могут иметь одну или две группы, выбранные из следующей группы заместителей γ;

группа заместителей γ:

низший алкил, низший алкокси, атом галогена, гидроксильная группа, низший алкилсульфонил, низший алкилсульфинил, алканоил, цианогруппа, моно- или ди-(низший) алкилкарбамоил;

(2) Соединение или фармацевтически приемлемая соль согласно (1), в котором кольцо A представляет собой тиазолил, имидазолил, изотиазолил, тиадиазолил, триазолил, оксазолил, изоксазолил, пиразинил, пиридил, пиридазинил, пиразолил или пиримидинил;

(3) Соединение или фармацевтически приемлемая соль по пунктам, в котором кольцо A представляет собой тиазолил, имидазолил, изотиазолил, тиадиазолил, триазолил, оксазолил, изоксазолил, пиразинил, пиридил, пиридазинил, пиразолил или пиримидинил, и формула (I) представлена следующей формулой (I-1):

в которой символы имеют те же самые значения, как определено выше;

(4) Соединение или фармацевтически приемлемая соль согласно (1), в котором кольцо A представляет собой тиазолил, имидазолил, изотиазолил, тиадиазолил, триазолил, оксазолил, изоксазолил, пиразинил, пиридил, пиридазинил, пиразолил или пиримидинил, и формула (I) представлена формулой (I-2):

в которой символы имеют те же самые значения, как определено выше;

(5) Соединение или фармацевтически приемлемая соль согласно (1), в котором кольцо A представляет собой тиазолил, имидазолил, изотиазолил, тиадиазолил, триазолил, оксазолил, изоксазолил, пиразинил, пиридил, пиридазинил, пиразолил или пиримидинил, и формула (I) представлена формулой (I-3):

в которой символы имеют те же самые значения, как определено выше;

(6) Соединение или фармацевтически приемлемая соль согласно (3), в котором m составляет от 1 до 4;

(7) Соединение или фармацевтически приемлемая соль согласно (3), в котором Z обозначает атом кислорода или атом серы;

(8) Соединение или фармацевтически приемлемая соль согласно (3), в котором Ar обозначает фенил, фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, триазолил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил или пиразинил, который может быть замещен группой, выбранной из группы заместителей β;

(9) Соединение или фармацевтически приемлемая соль согласно (3), в котором R⁵ и R⁶, каждый независимо, обозначают атом водорода, низший алкил, атом галогена, низший алкил, низший алкилсульфонил, низший алкилсульфинил, алканоил или формил;

(10) Соединение или фармацевтически приемлемая соль согласно (3), в котором Q обозначает атом азота;

(11) Соединение или фармацевтически приемлемая соль согласно (3), в котором Q обозначает атом углерода;

(12) Соединение или фармацевтически приемлемая соль согласно (3), в котором группа формулы (I-A):

в формуле (I-1) представляет собой группу следующей формулы:

в которой R¹¹ обозначает атом водорода или низший алкил; а другие символы имеют те же самые значения, как определено выше;

(13) Соединение или фармацевтически приемлемая соль согласно (3), в котором:

Q обозначает атом азота;

R⁵ и R⁶ вместе с атомом азота образуют 5- или 6-членную алифатическую азотсодержащую гетероциклическую группу, которая может иметь в кольце от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода, и имеющую по меньшей мере один атом азота в дополнение к гетероатомам;

указанная 5- или 6-членная алифатическая азотсодержащая гетероциклическая группа может иметь одну или две двойные связи и может быть моно- или дизамещенной одинаковыми или разными группами, выбранными из следующей группы заместителей α1;

m=1;

Z обозначает атом кислорода;

Ar обозначает фенил или пиридил, необязательно моно- или дизамещенный одинаковыми или разными группами, выбранными из следующей группы заместителей β1;

R¹ и R² обозначают независимо атом водорода или низший алкил;

группа заместителей α1:

оксогруппа, тиоксогруппа, низший алкил, низший алкокси, алканоил, атом галогена, цианогруппа, моно- или ди-(низший) алкилкарбамоил;

группа заместителей β1:

низший алкил, низший алкокси, атом галогена, трифторметил, гидроксиалкил, необязательно замещенный низшим алкилом, низший алкилсульфонил, алканоил, карбоксильная группа, моно- или ди-(низший) алкилкарбамоил, моно- или ди-(низший) алкилсульфамоил, низший алкоксикарбонил, цианогруппа, арил или гетероарил, имеющий в кольце 2 или 3 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода и атома серы;

указанный арил и гетероарил могут иметь одну или две группы, выбранные из группы заместителей γ;

(14) Соединение или фармацевтически приемлемая соль согласно (3), в котором Q, R⁵ и R⁶ вместе образуют 5- или 6-членную ароматическую азотсодержащую гетероциклическую группу, имеющую по меньшей мере один атом азота, необязательно имеющую в кольце от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода и атома серы, в дополнение к атому азота, или фенил;

указанная ароматическая гетероциклическая группа или фенил могут иметь от 1 до 3 групп, выбранных из следующей группы заместителей α2;

Z обозначает атом кислорода;

Ar обозначает фенил или пиридил, необязательно моно- или дизамещенный одинаковыми или разными группами, выбранными из следующей группы заместителей β1;

R¹ и R² обозначают независимо атом водорода или низший алкил;

группа заместителей α2:

гидроксильная группа, низший алкил, низший алкокси, алканоил, атом галогена, цианогруппа и моно- или ди-(низший) алкилкарбамоил;

группа заместителей β1:

низший алкил, низший алкокси, атом галогена, трифторметил, гидроксиалкил, необязательно замещенный низшим алкилом, низший алкилсульфонил, алканоил, карбоксильная группа, моно- или ди-(низший) алкилкарбамоил, моно- или ди-(низший) алкилсульфамоил, низший алкоксикарбонил, цианогруппа, арил или гетероарил, имеющий в кольце 2 или 3 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода и атома серы;

указанный арил и гетероарил могут иметь одну или две группы, выбранные из группы заместителей γ;

(15) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно (1), в котором: формула (I) представляет собой одно из следующих соединений:

1-{[5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-2-(2-пиридинил)-1Н-бензимидазол-6-ил]метил}-5-тиоксо-2-пирролидинон,

4-{[5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-2-(2-пиридинил)-1Н-бензимидазол-6-ил]метил}морфолин-3,5-дион,

3-{[5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-2-(2-пиридинил)-1Н-бензимидазол-6-ил]метил}-1,3-тиазолан-2,4-дион,

3-{[5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-2-(2-пиридинил)-1Н-бензимидазол-6-ил]метил}-1,3-тиазолан-2-он,

1-{[5-[4-(этилсульфонил)фенокси]-2-(2-пиридинил)-1Н-бензимидазол-6-ил]метил}пирролидин-2,5-дион,

1-{[5-[4-(этилсульфонил)фенокси]-2-(2-пиридинил)-1Н-бензимидазол-6-ил]метил}-3-метилимидазолидин-2,5-дион,

2-{[5-[4-(этилсульфонил)фенокси]-2-(2-пиридинил)-1Н-бензимидазол-6-ил]метил}изотиазолидин-1,1-диоксид,

3-{[5-[4-(этилсульфонил)фенокси]-2-(2-пиразинил)-1Н-бензимидазол-6-ил]метил}-2-оксазолидинон,

1-{[5-{[6-(этилсульфонил)-3-пиридинил]окси}-2-(2-пиридинил)-1Н-бензимидазол-6-ил]метил}пирролидин-2,5-дион,

1-[(5-{[6-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3-пиридинил]окси}-2-(2-пиридинил)-1H-бензимидазол-6-ил)метил]-2-пирролидинон,

N-({5-[4-(этилсульфонил)фенокси]-2-(2-пиридинил)-1Н-бензимидазол-6-ил}метил)-N-метилацетамид,

3-{[5-[4-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенокси]-2-(2-пиридинил)-1Н-бензимидазол-6-ил]метил}-1,3-оксазолидин-2,4-дион,

5-[4-(этилсульфонил)фенокси]-6-((2-метил-2H-тетразол-5-ил)метил)-2-(2-пиридинил)-1Н-бензимидазол,

5-[4-(этилсульфонил)фенокси]-6-(1-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)этил)-2-(2-пиридинил)-1Н-бензимидазол,

1-[(6-{[6-(этилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}-2-пиридин-2-ил-1Н-бензимидазол-4-ил)метил]пирролидин-2-он

или

4-(2,6-дифторбензил)-6-{[6-(этилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}-2-пиразин-2-ил-1Н-бензимидазол;

(16) Соединение или фармацевтически приемлемая соль согласно (1), в котором формула (I) обозначает 1-{[5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-2-(2-пиридинил)-1Н-бензимидазол-6-ил]метил}-5-тиоксо-2-пирролидинон;

(17) Соединение или фармацевтически приемлемая соль согласно (1), в котором формула (I) обозначает 4-{[5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-2-(2-пиридинил)-1H-бензимидазол-6-ил]метил}морфолин-3,5-дион;

(18) Соединение или фармацевтически приемлемая соль согласно (1), в котором формула (I) обозначает 3-{[5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-2-(2-пиридинил)-1Н-бензимидазол-6-ил]метил}-1,3-тиазолан-2,4-дион;

(19) Соединение или фармацевтически приемлемая соль согласно (1), в котором формула (I) обозначает 3-{[5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-2-(2-пиридинил)-1Н-бензимидазол-6-ил]метил}-1,3-тиазолан-2-он;

(20) Соединение или фармацевтически приемлемая соль согласно (1), в котором формула (I) обозначает 1-{[5-[4-(этилсульфонил)фенокси]-2-(2-пиридинил)-1Н-бензимидазол-6-ил]метил}пирролидин-2,5-дион;

(21) Соединение или фармацевтически приемлемая соль согласно (1), в котором формула (I) обозначает 1-{[5-[4-(этилсульфонил)фенокси]-2-(2-пиридинил)-1Н-бензимидазол-6-ил]метил}-3-метилимидазолидин-2,5-дион;

(22) Соединение или фармацевтически приемлемая соль согласно (1), в котором формула (I) обозначает 2-{[5-[4-(этилсульфонил)фенокси]-2-(2-пиридинил)-1Н-бензимидазол-6-ил]метил}изотиазолидин-1,1-диоксид;

(23) Соединение или фармацевтически приемлемая соль согласно (1), в котором формула (I) обозначает 3-{[5-[4-(этилсульфонил)фенокси]-2-(2-пиразинил)-1Н-бензимидазол-6-ил]метил}-2-оксазолидинон;

(24) Соединение или фармацевтически приемлемая соль согласно (1), в котором формула (I) обозначает 1-{[5-{[6-(этилсульфонил)-3-пиридинил]окси}-2-(2-пиридинил)-1Н-бензимидазол-6-ил]метил}пирролидин-2,5-дион;

(25) Соединение или фармацевтически приемлемая соль согласно (1), в котором формула (I) обозначает 1-[(5-{[6-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3-пиридинил]окси}-2-(2-пиридинил)-1Н-бензимидазол-6-ил)метил]-2-пирролидинон;

(26) Соединение или фармацевтически приемлемая соль согласно (1), в котором формула (I) обозначает N-({5-[4-(этилсульфонил)фенокси]-2-(2-пиридинил)-1Н-бензимидазол-6-ил}метил)-N-метилацетамид;

(27) Соединение или фармацевтически приемлемая соль согласно (1), в котором формула (I) обозначает 3-{[5-[4-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенокси]-2-(2-пиридинил)-1Н-бензимидазол-6-ил]метил}-1,3-оксазолидин-2,4-дион;

(28) Соединение или фармацевтически приемлемая соль согласно (1), в котором формула (I) обозначает 5-[4-(этилсульфонил)фенокси]-6-((2-метил-2H-тетразол-5-ил)метил)-2-(2-пиридинил)-1H-бензимидазол;

(29) Соединение или фармацевтически приемлемая соль согласно (1), в котором формула (I) обозначает 5-[4-(этилсульфонил)фенокси]-6-(1-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил)этил)-2-(2-пиридинил)-1Н-бензимидазол;

(30) Соединение или фармацевтически приемлемая соль согласно (1), в котором формула (I) обозначает 1-[(6-{[6-(этилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}-2-пиридин-2-ил-1Н-бензимидазол-4-ил)метил]пирролидин-2-он;

(31) Соединение или фармацевтически приемлемая соль согласно (1), в котором формула (I) обозначает 4-(2,6-дифторбензил)-6-{[6-(этилсульфонил)пиридин-3-ил]окси}-2-пиразин-2-ил-1Н-бензимидазол;

(32) Фармацевтическая композиция, содержащая следующее от (1) до (3), которая используется для лечения, профилактики и/или задержки развития диабета типа II:

(1) соединение или его фармацевтически приемлемая соль, указанное в (1)-(31),

(2) одно или более соединений, выбранных из следующих групп (a)-(h):

(a) любой другой активатор глюкокиназы,

(b) бис-гуанид,

(c) агонист PPAR,

(d) инсулин,

(e) соматостатин,

(f) ингибитор α-глюкозидазы,

(g) промотор секреции инсулина и

(h) ингибитор DP-IV (ингибитор дипептидилпептидазы IV),

(3) фармацевтически приемлемый носитель;

(33) Активатор глюкокиназы, включающий соединение или фармацевтически приемлемую соль любого из указанных (1)-(31) в качестве активного ингредиента;

(34) Терапевтические и/или профилактические средства для лечения и/или профилактики диабета, содержащие соединение или фармацевтически приемлемую соль любого из указанных (1)-(31) в качестве активного ингредиента;

(35) Терапевтические и/или профилактические средства для лечения и/или профилактики ожирения, содержащие соединение или фармацевтически приемлемую соль любого из указанных (1)-(31) в качестве активного ингредиента.

Лучший способ осуществления изобретения

Значения терминов, используемых в этом описании, описаны ниже, и соединения по изобретению описаны более подробно ниже.

Если специально не указано иное, следующие группы имеют значения, описанные ниже.

"Атом галогена" включает, например, атом фтора, атом хлора, атом брома, атом йода.

"Низший алкил" обозначает прямой или разветвленный алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, включая, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изоамил, неопентил, изопентил, 1,1-диметилпропил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 1,2-диметилпропил, гексил, изогексил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 1,2,2-триметилпропил, 1-этил-2-метилпропил.

"Низший алкокси" обозначает гидроксильную группу, в которой атом водорода замещен указанным выше низшим алкилом, и включает, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси, изопентилокси, гексилокси, изогексилокси.

"Гидроксиалкил" обозначает указанный выше низший алкил, замещенный гидроксильной группой, и включает, например, гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 1-гидроксиэтил.

"Низший алкенил" обозначает прямой или разветвленный низший алкенил, имеющий от 2 до 6 атомов углерода, и включает, например, винил, аллил, 1-бутенил, 2-бутенил, 1-пентенил.

"Аминоалкил" обозначает указанный выше алкил, в котором атом водорода замещен аминогруппой, и включает, например, аминометил, аминоэтил, аминопропил.

"Алканоил" обозначает указанный выше алкил, связанный с карбонильной группой, и включает, например, метилкарбонил, этилкарбонил, пропилкарбонил, изопропилкарбонил.

"Низший алкоксикарбонил" обозначает карбоксильную группу, в которой атом водорода замещен указанным выше низшим алкилом, и включает, например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропилкарбонил, изопропилкарбонил.

"Низший алкилсульфонил" обозначает указанный выше низший алкил, связанный с сульфонильной группой, и включает, например, метилсульфонил, этилсульфонил, изопропилсульфонил, н-пропилсульфонил.

"Низший алкилсульфинил" обозначает указанный выше низший алкил, связанный с сульфинильной группой, и включает, например, метилсульфинил, этилсульфинил, изопропилсульфинил.

"Низший алкилсульфанил" обозначает указанный выше низший алкил, связанный с сульфанильной группой, и включает, например, метилсульфанил, этилсульфанил, изопропилсульфанил.

"Моно-(низший) алкилкарбамоил" обозначает карбамоильную группу, однократно замещенную указанным выше низшим алкилом, и включает, например, метилкарбамоил, этилкарбамоил, пропилкарбамоил, изопропилкарбамоил, бутилкарбамоил, втор-бутилкарбамоил, трет-бутилкарбамоил.

"Ди-(низший) алкилкарбамоил" обозначает карбамоильную группу, дизамещенную одинаковыми или разными низшими алкильными группами из указанных выше, и включает, например, диметилкарбамоил, диэтилкарбамоил, этилметилкарбамоил, дипропилкарбамоил, метилпропилкарбамоил, диизопропилкарбамоил.

"Моно-(низший) алкилсульфамоил" обозначает сульфамоильную группу, однократно замещенную указанным выше низшим алкилом, и включает, например, метилсульфамоил, этилсульфамоил, пропилсульфамоил, изопропилсульфамоил.

"Ди-(низший) алкилсульфамоил" обозначает сульфамоильную группу, дизамещенную одинаковыми или разными низшими алкильными группами из указанных выше, и включает, например, диметилсульфамоил, диэтилсульфамоил, этилметилсульфамоил, изопропилметилсульфамоил.

Для более конкретного раскрытия соединений по изобретению следующей формулы (I):

(в которой символы имеют те же самые значения, как определено выше), символы, используемые в этой формуле (I), описаны со ссылкой на их конкретные примеры.

R¹ и R², каждый независимо, обозначают атом водорода, атом галогена, низший алкил, гидроксильную группу, цианогруппу или низший алкокси.

"Атом галогена", "низший алкил" и "низший алкокси" для R¹ и R² имеют те же самые значения, как определено выше.

Предпочтительно один из R¹ и R² обозначает атом водорода, а другой обозначает низший алкил, или оба обозначают атомы водорода. Более предпочтительно оба обозначают атомы водорода.

R³ независимо обозначает атом водорода, атом галогена, низший алкил, низший алкокси, гидроксиалкил, трифторметил, низший алкенил или цианогруппу.

"Атом галогена", "низший алкил", "низший алкокси", "гидроксиалкил" и "низший алкенил" для R³ имеют те же самые значения, как определено выше.

Предпочтительно R³ обозначает атом водорода.

R⁴ независимо обозначает атом водорода, низший алкил, низший алкокси, атом галогена, трифторметил, гидроксиалкил (атом водорода гидроксильной группы в гидроксиалкиле может быть замещен низшим алкилом), аминоалкил (аминогруппа может быть замещена низшим алкилом), алканоил, карбоксильную группу, низший алкоксикарбонил или цианогруппу.

"Низший алкил", "низший алкокси", "атом галогена", "алканоил" и "низший алкоксикарбонил" для R⁴ имеют те же самые значения, как определено выше.

"Гидроксиалкил" для R⁴ включает, в дополнение к определенному выше "гидроксиалкилу", такие группы, где атом водорода в гидроксильной группе замещен низшим алкилом.

"Гидроксиалкил" для R⁴ включает, например, гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 1-гидроксиэтил, метоксиметил, метоксиэтил, этоксиэтил.

R⁴ предпочтительно обозначает атом водорода, низший алкил, атом галогена, трифторметил или гидроксиалкил (атом водорода гидроксильной группы в гидроксиалкильной группе может быть замещен низшим алкилом); более предпочтительно атом водорода, низший алкил, атом галогена или трифторметил.

Q обозначает атом углерода, атом азота или атом серы (атом серы может быть замещен одной или двумя оксогруппами). Q предпочтительно обозначает атом углерода или атом азота.

R⁵ и R⁶, каждый независимо, обозначают атом водорода, низший алкил, атом галогена, низший алкил, низший алкилсульфонил, низший алкилсульфинил, алканоил, формил, арил, моно- или ди-(низший) алкилкарбамоил или моно- или ди-(низший) алкилсульфамоил; или Q, R⁵ и R⁶ в следующей формуле (II):

могут вместе образовывать 5- или 6-членную алифатическую азотсодержащую гетероциклическую группу (эта группа может иметь одну или две двойные связи), или ароматическую азотсодержащую гетероциклическую группу, которая может иметь в кольце от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода, или фенил.

Алифатическая азотсодержащая гетероциклическая группа, ароматическая азотсодержащая гетероциклическая группа или фенил могут иметь от 1 до 3 групп, выбранных из следующей группы заместителей α, и/или могут иметь, в качестве заместителя, (3-6)-членное кольцо, образованное соединением друг с другом связываемых групп, выбранных из группы заместителей α, и/или могут быть конденсированы с группой формулы (A):

(в которой обозначает простую связь или двойную связь).

"Низший алкил", "атом галогена", "низший алкил", "низший алкилсульфонил", "низший алкилсульфинил" и "алканоил" для R⁵ и R⁶ могут иметь те же самые значения, как определено выше.

Группа следующей формулы (II):

в которой Q является атомом углерода, атомом азота или атомом серы и R⁵ и R⁶ обозначают независимо атом водорода, низший алкил, атом галогена, низший алкил, низший алкилсульфонил, низший алкилсульфинил, алканоил, формил, арил, моно- или ди-(низший) алкилкарбамоил или моно- или ди-(низший) алкилсульфамоил, включает, например, ацетиламино, метансульфониламино, бензолсульфонил, бензолсульфинил, метансульфонил. Из них предпочтительными являются ацетиламино, ацетиламинометил, метансульфониламино.

5- или 6-членная алифатическая азотсодержащая гетероциклическая группа (эта группа может иметь одну или две двойные связи), или ароматическая азотсодержащая гетероциклическая группа, которая может иметь в кольце от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода, или фенил, который вместе образуют Q, R⁵ и R⁶, является предпочтительно 5- или 6-членной алифатической азотсодержащей гетероциклической группой (эта группа может иметь одну или две двойные связи), содержащей в кольце один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода, или 5- или 6-членной ароматической азотсодержащей гетероциклической группой, которая может содержать от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода, или фенилом, образуемым вместе Q, R⁵ и R⁶.

Заместителем, который может иметь 5- или 6-членная алифатическая азотсодержащая гетероциклическая группа (эта группа может иметь одну или две двойные связи), предпочтительно является оксогруппа, тиоксогруппа, низший алкил, низший алкокси, алканоил, атом галогена, цианогруппа, моно- или ди-(низший) алкилкарбамоил, выбранные из группы заместителей α.

Заместителем, который может иметь 5- или 6-членная ароматическая азотсодержащая гетероциклическая группа или фенил, предпочтительно является гидроксильная группа, низший алкил, низший алкокси, алканоил, атом галогена, цианогруппа, моно- или ди-(низший) алкилкарбамоил, выбранные из группы заместителей α.

Конкретно, 5- или 6-членная алифатическая азотсодержащая гетероциклическая группа формулы (II) включает, например, следующие группы (II-1):

Из них предпочтительными являются группы следующей формулы (II-2):

Конкретно, 5- или 6-членная ароматическая азотсодержащая гетероциклическая группа и фенил формулы (II) включают, например, группы следующей формулы (II-2):

X¹, X², X³ и X⁴, каждый независимо, обозначают атом углерода или атом азота. Предпочтительно X¹-X⁴ все обозначают атомы углерода.

Z обозначает атом кислорода, атом серы или атом азота, предпочтительно атом кислорода или атом серы, более предпочтительно атом кислорода.

Ar обозначает арил или гетероарил, необязательно замещенный группами числом от 1 до 3, выбранными из группы заместителей β.

"Арил" для Ar включает фенил и нафтил и предпочтительно обозначает фенил.

"Гетероарил" для Ar обозначает 5- или 6-членное моноциклическое кольцо, содержащее в кольце от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода.

Конкретно, гетероарил включает, например, фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, триазолил, тиазолил, тиадиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразолил, пиразинил. Из них предпочтительным является пиридил.

Заместитель, который может иметь Ar, включает группы, выбранные из указанной выше группы заместителей β. Из них предпочтительными являются низший алкил, низший алкокси, атом галогена, трифторметил, гидроксиалкил (атом водорода гидроксильной группы в гидроксиалкильной группе может быть замещен низшим алкилом), низший алкилсульфонил, алканоил, карбоксильная группа, моно- или ди-(низший) алкилкарбамоил, моно- или ди-(низший) алкилсульфамоил, низший алкоксикарбонил, цианогруппа, арил и гетероарил, содержащий в кольце 2 или 3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода и атома серы (арил и ге