Раствор замка катетера, содержащий цитрат и парабен

Раствор замка катетера, содержащий цитрат и парабен

Реферат

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение в целом относится к катетерам и способам предотвращения закупорки и инфицирования катетеров, например сосудистых катетеров и других полостных катетеров. В частности, но не исключительно, настоящее изобретение относится к вливанию раствора замка в постоянный катетер, например постоянный сосудистый катетер, для замедления закупорки и инфицирования животного, имеющего постоянный катетер.

Из источников известно, что катетеры все чаще применяются для лечения пациентов, нуждающихся в разнообразных медицинских процедурах. Катетеры обеспечивают многочисленные преимущества для пациентов, например катетеры обеспечивают облегченный доступ к сосудистой системе пациентов без многократных инъекций для вливания жидкостей, например, лекарств, питательных веществ, электролитов или жидкостей, используемых в химиотерапии, или для периодического отбора крови. При гипералиментации катетеры обычно применяют для вливания больших объемов жидкостей. В химиотерапии катетеры применяют для вливания лекарств с периодичностью от ежедневной до еженедельной. При гемодиализе, как правило, применяют двухпросветные катетеры, обычно три раза в неделю, чтобы выводить кровь из системы кровообращения пациента для очистки и возвращать очищенную кровь обратно пациенту. Один просвет позволяет выводить кровь, тогда как другой просвет позволяет возвращать кровь.

Катетеры применяют также для выполнения других функций и переноса жидкостей внутрь из других полостей организма, кроме упомянутых выше вен. Например, катетеры вводят в артерии для измерения артериального давления или взятия артериальной крови для анализа на содержания газов, характеризующих функционирование легких; катетеры ставят в брюшину (пространство, окруженное перитонеальной мембраной и внешнее относительно органов брюшной полости) для выполнения перитонеального диализа и вывода жидкостей и токсинов из пациента; и другие катетеры помещают в жидкость вокруг нервной системы (спинномозговую жидкость) для взятия данной жидкости или введения лекарств и в подкожное пространство для введения различных лекарств или жидкостей. Упомянутые катетеры также имеют тенденцию к инфицированию и созданию других проблем, решаемых настоящим изобретением.

Катетеры могут быть для острых случаев, или временные, для кратковременного использования, или постоянные для долговременного лечения. Катетеры, применяемые для доступа к кровотоку пациента, обычно вводят в центральные вены (например, полые вены) из положений на периферических венах. Другой альтернативой является введение двухпросветного центрального венозного постоянного диализного катетера (CVDC) через внутреннюю яремную вену. Надлежащий гемодиализ требует вывода и возврата 250-400 мл крови в минуту.

Катетеры, в частности, внутривенные катетеры имеют недостатки. Применение как временных, так и постоянных CVDC связано с некоторыми осложнениями, которые могут потребовать съема катетера, замены катетера и/или назначения терапии разных видов. Катетеры могут закупориваться тромбами и даже, если рассматривать крайний случай ухода, катетеры могут повышать риск инфекции пациента.

При рассмотрении, в первую очередь, проблемы инфекции следует уделять особое внимание размещению и применению постоянного катетера, чтобы не допустить инфицирование пациента в месте доступа или внутри сосудистой системы. Инородные поверхности катетеров могут создавать ровные поверхности, на которых могут развиваться бактерии и на которых лейкоциты не способны окружать или «фагоцитировать» бактерии. Одним из путей, по которому катетер, в частности, постоянный катетер типа CVDC может вызвать инфекцию, является миграция бактерий вокруг катетера через защитные слои кожи. Для устранения данной проблемы постоянный CVDC обычно содержит дакроновую (DACRON) манжету, прикрепленную к катетеру и помещенную под кожу, которая стимулирует врастание фиброзной ткани, закрепляет катетер в заданном месте и не допускает миграции бактерий вокруг катетера. Большинство постоянных CVDC, используемых в настоящее время в США, снабжены одинарными подкожными дакроновыми (Dacron®) манжетами, помещаемыми в туннель, в 1-4 см под местом выхода на коже. На двухпросветных катетерах, таких как катетеры Ash Split Cath™ и Bard Hickman®, имеется одна манжета на катетере. На однопросветных катетерах, таких как катетеры Tesio®, имеется одна дакроновая манжета на каждом катетере. Снабженные манжетами туннелированные CVDC характеризуются меньшей частотой инфекций в месте выхода и катетер-ассоциированных инфекций кровотока (CRBSI) по сравнению с безманжетными катетерами, однако случаи таких инфекций все же имеют место. Полагают, что в настоящее время в США единственным постоянным CVDC, который не имеет подкожной дакроновой манжеты, является катетер Schon™. В этом катетере подкожный пластиковый зажим соединяет два катетера Tesio. Данный зажим закрепляет катетер на месте и, несомненно, не допускает миграции бактерий по катетеру подобно дакроновой манжете. Постоянные CVDC обычно изготавливают из материала одного из трех типов: силикона, полиуретана или производных полиуретана.

Для постоянных CVDC наиболее общей причиной катетер-ассоциированных инфекций является контаминация стыковочной втулки, и преобладает эндопросветный маршрут контаминации. Катетеры, в частности внутривенные катетеры, часто доступны для шприцов или открыты (без колпачков) и непосредственно подсоединены к внутривенным линиям, создавая ситуацию, при которой сравнительно высока вероятность микробной инфекции. Определяющим фактором частоты инфекций является частота, с которой открывают катетерную втулку, и главным профилактическим этапом является тщательная дезинфекция втулки и предотвращение контаминации втулки. Поскольку эндопросветная контаминация является главной причиной CRBSI при использовании постоянного CVDC, то определяющие факторы инфицирования связаны, в основном, с процедурами и обращением с катетером.

Несколько исследований указывают, что частота инфекций кровотока при использовании постоянного CVDC составляет 1,1-2,2 на 1000 дней катетеризации. Одно исследование выявило, что частота катетерной бактериемии составляет 2,2-3,8 эпизодов бактериемии на 1000 дней катетеризации, причем данная частота ниже для катетеров, установленных хирургическими методами, чем радиологическими. Другое исследование новых туннелированных катетеров показало, что 19% катетеров становятся инфицированными в среднем через 62 дня после установки, что говорит о частоте 3 инфекции за 1000 дней. Это означает, что каждому пациенту угрожает приблизительно 10% вероятность развития инфекции кровотока в течение каждого месяца. При этом отсутствуют свидетельства того, что частота CRBSI возрастает с продолжительностью использования постоянного CVDC. Фактически, практический опыт и различные исследования показали, что частота CRBSI является одной и той же в течение многих месяцев применения. Испытания указывают, что риск CRBSI является одним и тем же для каждого периода времени, в течение которого пациент носит катетер. С течением времени вероятность инфекции пациента возрастает просто потому, что увеличивается время существования риска инфекции. Чем дольше пациент носит постоянный CVDC, тем выше вероятность того, что случится инфекция, но лишь за счет увеличения времени существования постоянного риска воздействия источника заражения.

CRBSI у пациентов на диализе обычно ассоциирована со слабыми симптомами и проходит после антибиотикотерапии. Однако у некоторых пациентов признаки инфекции являются более серьезными и включают в себя все симптомы общей воспалительной реакции («SIRS») (тахикардия, тахипноэ, аномальная температура и число лейкоцитов), а также гипотензию. Таких пациентов часто следует госпитализировать и вводить им внутривенно антибиотики. Несмотря на такое лечение, пациенты часто продолжают тяжело болеть, пока не будет извлечен инфицированный катетер. Исследования показали, что CRBSI у пациентов на гемодиализе чаще всего вызывается стафилококками, такими как S. Epidermidis. Однако сообщается, что среди пациентов на гемодиализе доля CRBSI, вызванных S. Aureus, выше, чем в других обследуемых группах пациентов, и значительное число инфекций вызывается грамотрицательными микроорганизмами.

Сообщалось, что смертность в результате CRBSI среди пациентов отделений интенсивной терапии (ICU) составляла 3-25%. В последние годы сообщалось, что приблизительно 60000 из 300000 пациентов на диализе в США носят постоянный CVDC. Предполагая среднюю частоту случаев CRBSI только один на 21000 дней катетеризации с повышенным риском, следует ожидать, что приблизительно 120 из данных пациентов будут обнаруживать CRBSI ежедневно. При самой низкой, по сообщениям, смертности 3%, 3-4 пациента с ESRD (терминальной почечной недостаточностью) умирают от CRBSI ежедневно. При самой высокой, по сообщениям, смертности 25%, 30 пациентов с ESRD умирают от CRBSI ежедневно. Кроме того, сообщалось, что стоимость, связанная с уходом при одной вспышке CRBSI у госпитализированных пациентов, составляла от 3700 до 29000 долларов США. Затраты могут быть выше для пациентов с CRBSI, связанной с постоянным CVDC, учитывая высокую стоимость извлечения и замены постоянного CVDC. Принимая во внимание тяжелые последствия CRBSI, острый характер заболевания пациента, который, вероятно, получил бактериемию, и частый выбор решения об извлечении катетера, предполагая, что он является причиной, существует настоятельная потребность в альтернативных средствах борьбы с инфицированием катетера.

Возвращаясь к проблеме закупорки катетера, образование внутрипросветного тромба может существенно ослабить поток через катетер и к этому же может привести образование тромба непосредственно снаружи наконечника катетера. Ослабление потока может приводить к извлечению катетера или введению лекарств, например tPA, для рассасывания таких тромбов. Для предотвращения образования сгустков в катетерах в кровеносных сосудах между использованиями CVDC, катетеры обычно заполняли раствором замка, который содержит концентрированный раствор широко используемого антикоагулянта, гепарина (обычно до 10000 единиц гепарина на просвет катетера). Раствор гепаринового замка вводят в каждый просвет непосредственно после каждого применения и обычно оставляют в катетере до следующего обращения к катетеру. Тогда раствор гепаринового замка удаляют из катетера перед следующим применением, так как, вливая такое количество гепарина в кровоток пациента, рискуют вызвать слишком сильное кровотечение. Во время процедуры замыкания катетера введенный объем раствора предпочтительно равен внутреннему объему катетера. Однако даже когда вводят точно такой объем, приблизительно 1/3 объема введенного антикоагулянта обычно уходит через конец катетера и вызывает некоторую общую антикоагуляцию у пациента через несколько часов после процедуры диализа.

Даже при использовании раствора гепаринового замка катетер может оказаться закупоренным между использованиями вследствие коагуляции крови в катетере. Кровь может оказаться в катетере из-за того, что, например, первоначально в просвет катетера влили недостаточный объем гепарина, гепарин диффундировал или ушел из просвета, или во время замыкания катетера в полости задержалось остаточное количество крови. Это часто приводит к образованию тромба с сопутствующим ослаблением потока через просвет. Закупоренные катетеры часто необходимо извлекать и/или заменять.

Кроме того, сообщалось, что осадки тромбина и фибрина на катетерах могут служить очагом микробной колонизации внутрисосудистых устройств и что поэтому тромбоз катетера может быть одним из факторов, ассоциированных с инфицированием катетеров долговременного использования. Следовательно, применение антикоагулянтов или тромболитических средств может выполнять функцию предотвращения катетер-ассоциированных инфекций кровотока. Однако недавние исследования in vitro привели к предположению, что в присутствии гепарина возможно также ускорение развития коагулазо-отрицательных стафилококков на катетерах. Кроме того, обычное применение гепарина для поддерживания открытого состояния катетера, даже при таких малых дозах, как 250-500 единиц в сутки, вызывало у некоторых пациентов с антителами к гепарину возникновение гепариновой тромбоцитопении, обусловленной гепарином (синдром HIT). Данный опасный синдром может приводить к тяжелым и неожиданным тромбоэмболическим и геморрагическим осложнениям.

Гепариновые растворы не обладают никакими доказанными собственными антисептическими свойствами для предотвращения инфекции после контаминации втулки катетера. Отсутствие антисептических свойств у 5000 Ед/мл гепаринового замка подтверждено исследованием, выполненным компанией BEC Laboratories, Inc. в соответствии со стандартным протоколом испытаний USP (Фармакопеи США) на антимикробную эффективность. «Антисептический» в настоящем описании означает «имеющий отношение к предотвращению инфекции путем угнетения развития возбудителей инфекции», согласно определению в медицинском словаре Стедмана. Гепарин, фактически, может способствовать развитию бактерий внутри «биопленочного» слоя белка на поверхностях катетера (протамин оказывает противоположное действие). «Биопленочные» белки на поверхностях катетера могут защищать бактерии от антибиотиков и лейкоцитов. Кроме того, гепарин вызывает потерю тромбоцитов и, что парадоксально, может вызывать закупоривание у некоторых пациентов (синдром «белых тромбов»).

Для получения раствора замка катетера, который устойчив к закупориванию и микробной инфекции, предлагалось включение антибиотиков в растворы гепариновых замков или профилактическое системное введение антибиотиков пациентам посредством CVDC. Однако, из-за частых случаев госпитализации и получения антибиотиков для лечения кровотока и инфекций при сосудистом доступе, пациенты на гемодиализе подвергаются высокому риску инфицирования лекарственно-устойчивыми бактериями. Быстрое увеличение ванкомицин-устойчивых энтерококков (VKE) в США объяснялось использованием антимикробных препаратов, особенно эмпирически назначаемого ванкомицина. Ванкомицин широко используют для пациентов на диализе для эмпирической терапии симптомов инфекции кровотока, поскольку он допускает назначение один раз в неделю и эффективен против двух широко распространенных патогенных микроорганизмов, коагулазо-отрицательных стафилококков и Staphylococcus Aureus (золотистого стафилококка). Однако чем больше применяют ванкомицин, тем выше риск порождения ванкомицин-устойчивого стафилококка, и если он является причиной сепсиса, то тогда нет эффективных лекарств для лечения таких пациентов. Поэтому профилактическое применение ванкомицина и других антибиотиков для предотвращения инфицирования катетеров не поощряется, и существует настоятельная потребность в альтернативном средстве для борьбы с инфицированием катетера.

В настоящее время инвестируются значительные средства на поиск таких альтернатив гепарину для замков катетеров, которые не обладают вышеописанными недостатками, и таких составов для катетеров, которые обладают антимикробными свойствами без включения антител. Например, автор настоящего изобретения недавно предложил растворы замков катетеров, содержащие антимикробные концентрации цитрата. Цитрат обеспечивает эффективные противокоагулирующие свойства при использовании в растворе замка катетера, и в высокой концентрации (т.е. приблизительно 47% по массе) цитрат обеспечивает также эффективные антимикробные свойства. Один из недостатков такого раствора состоит в том, что высокий удельный вес концентрированного цитратного раствора вызывает его «уход» из катетера с течением времени. Кроме того, существует вероятность серьезных побочных эффектов, если высококонцентрированный цитрат вливается в кровоток пациента. Указанные проблемы можно ослабить уменьшением концентрации цитрата в растворе, и, как показано, даже низкие концентрации цитрата, по меньшей мере, эквивалентны гепарину с точки зрения поддерживания открытого состояния катетера; однако снижение концентрации цитрата приводит к ослаблению антимикробного действия.

В свете вышеописанных проблем сохраняется потребность в новых достижениях в области растворов замков катетеров. Настоящее изобретение направлено на удовлетворение данной потребности и предлагает широкий спектр выгод и преимуществ.

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном варианте изобретение относится к водному раствору замка катетера, содержащему цитрат и диспергированный или растворенный в нем парабен. Цитрат и парабен предпочтительно имеют концентрации, эффективно устраняющие инфекцию и снижающие вероятность последующих инфекций. В альтернативных вариантах изобретения парабен представляет собой метилпарабен, пропилпарабен, комбинацию метилпарабена и пропилпарабена или любое вещество из метилпарабена, этилпарабена, пропилпарабена и бутилпарабена, или их смесь. Когда в настоящем описании используется термин «бутил», он служит для обозначения любого из четырех изомерных моновалентных радикалов C₄H₉, получаемых из бутана. Цитрат может быть предпочтительно представлен в форме дигидрата тринатрийцитрата или другой цитратной соли. Относительную плотность раствора подбирают в некоторых вариантах осуществления так, чтобы обеспечить ее сходность с относительной плотностью крови пациента и, тем самым, оптимизировать промежуток времени, в течение которого раствор остается в катетере. Раствор в других вариантах осуществления также содержит загуститель и/или дополнительные фармацевтически приемлемые вещества. В одном особенно предпочтительном варианте осуществления предлагается раствор замка катетера, который содержит цитрат, парабен и фотооксидант, обладающий антимикробным действием. Один из фотооксидантов, который, как показано авторами изобретения, обладает превосходными антимикробными свойствами, представляет собой метиленовый синий.

В другом варианте настоящего изобретения предлагается способ лечения пациентов, носящих постоянный сосудистый катетер. В одном из вариантов осуществления способ предусматривает этапы, заключающиеся в том, что выбирают пациента, носящего постоянный катетер, который имеет сквозной просвет; и вливают водный раствор замка катетера в просвет, при этом раствор содержит цитрат и диспергированный или растворенный в нем парабен. Изобретение, в частности, полезно при лечении пациентов, инфицированных или подвергающихся значительному риску инфекции, связанной с присутствием катетера.

В еще одном варианте изобретения предлагается инфузионное устройство для вливания раствора замка в просвет катетера. Устройство содержит шприц и фармацевтически приемлемый раствор замка, содержащийся в шприце. Раствор замка содержит цитрат и диспергированный или растворенный в нем парабен. В предпочтительном варианте осуществления шприц, содержащий раствор замка, стерилизован.

В соответствии с изобретением предлагается также способ лечения животных, носящих хирургически имплантированный катетер. Способ включает вливание в катетер фармацевтически приемлемого раствора замка, содержащего бактерицидный компонент, который состоит, по существу, из цитрата и парабена. В предпочтительном варианте осуществления бактерицидный компонент не содержит антибиотика.

В еще одном варианте изобретения предлагаются устройства, способы и композиции, относящиеся к предварительной обработке катетера или другого медицинского имплантата перед использованием. В одном варианте осуществления катетер вымачивают в растворе, содержащем парабен, в течение периода времени и, тем самым, пропитывают парабеном для обеспечения катетера, отличающегося резистентностью к инфицированию. Такие вымачивающие растворы предпочтительно содержат парабен в высокой концентрации. Вследствие наличия пределов растворимости парабенов в воде высокие концентрации парабенов предпочтительно можно обеспечивать растворением парабена в спирте или водно-спиртовой смеси.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения предлагается набор замка катетера пациента. Набор включает контейнер, содержащий раствор замка катетера, содержащий цитрат и диспергированный или растворенный в нем парабен; и инструкции, записанные на носителе, по вливанию раствора в просвет постоянного катетера.

Другие задачи, признаки, аспекты, варианты, преимущества и выгоды очевидны из описания и прилагаемых чертежей.

Хотя фактический предмет предлагаемого в настоящей заявке изобретения можно определить только ссылкой на формулу изобретения, прилагаемую к настоящему описанию, некоторые формы и признаки, которые характеризуют описанные здесь предпочтительные варианты осуществления, кратко описаны ниже.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖА

Чертеж - вид в перспективе одного из вариантов осуществления катетера и шприца для вливания раствора замка в катетер для применения в соответствии с настоящим изобретением.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

В целях содействия пониманию принципов изобретения ниже приведены ссылки на описанные здесь варианты осуществления, и для их описания применяются конкретные формулировки. Тем не менее, следует понимать, что вышеуказанное не предполагает никаких ограничений объема изобретения. Предполагается возможность любых изменений и дополнительных модификацией описанных жидкостей, способов, устройств или наборов и любые дополнительные применения принципов изобретения, представленных в настоящем описании, которые обычно становятся очевидными специалисту в данной области, к которой относится изобретение.

В соответствии с изобретением раствор замка катетера применяется для придания противокоагулирующих и антибактериальных свойств имплантированному катетеру, когда раствор замка находится в катетере между использованиями. Для целей настоящего описания термин «раствор замка» означает раствор, который инъецируют или иначе вливают в просвет катетера с намерением обеспечить возможность оставаться в просвете, по меньшей мере, части раствора замка, пока не возникнет желание или необходимость повторного доступа к данному конкретному просвету, обычно для дополнительного лечения, т.е. вливания или взятия жидкости. Желательно, чтобы, по меньшей мере, часть раствора замка оставалась в просвете искомое количество времени, продолжительностью от приблизительно 1 часа до 3 или 4 суток или дольше. Однако раствор замка часто ежедневно заменяют во время периодического ухода и поддержки стерильности постоянного катетера. Применение раствора замка в соответствии с настоящим изобретением обеспечивает особые преимущества пациентам с катетерами благодаря подавлению катетер-ассоциированных инфекций и предотвращению закупорки катетера.

Катетер, применяемый в связи с настоящим изобретением, обычно может быть для острых случаев (временным) или постоянным (долговременным) катетером, хирургически имплантированным в животное. Катетер обычно вводят в вену или артерию. Катетер обычно используют через изменяющиеся промежутки для введения жидкостей, питательных веществ и лекарственных средств в организм. Катетер можно также применять для взятия жидкостей организма, например крови, для гемодиализной очистки. Когда катетер не используют, он остается на своем месте, обычно во внутрисосудистом положении, пока не выполнят последующую процедуру.

Катетеры, которые можно применять в соответствии с настоящим изобретением, включают в себя известные и широко применяемые катетеры и легко доступны из множества коммерческих источников. Катетеры могут быть разными по конфигурации и размеру. Один тип катетера, широко применяемого в соответствии с настоящим изобретением, представляет собой туннелированный катетер, который содержит манжету для врастания ткани для закрепления катетера. Примеры катетеров, которые можно применять, включают в себя, но без ограничения перечисленным, ASH SPLIT CATH и DUOSPLIT компаний Ash Access Technology, Inc. (Lafayette, Indiana) и Medcomp (Harleysville, Pennsylvania); катетеры Tesio компании Medcomp; PERM CATH компании Quinton Instrument Company (Seattle, Washington); и HICKMAN и VAS CATH компании Bard, Inc. (Salt Lake City, Utah). Катетеры, содержащие полностью подкожные порты, также полезны в связи с настоящим изобретением; примеры включают в себя LIFESITE компании Vasca (Topsfield, Maine); и DIALOCK компании Biolink, Inc. (Boston, Massachusetts). Катетеры изготавливаются для функционирования в течение нескольких месяцев. Например, катетеры TESIO могут продолжать работать до четырех лет при соответствующих профилактических мерах. Однако в реальной практике до появления настоящего изобретения катетеры показывали ограниченную долговечность из-за закупорки и/или инфекции. Катетеры часто требовалось извлекать и/или заменять в случае закупорки и/или инфекции.

На чертеже изображен один пример катетера 10 для применения в соответствии с настоящим изобретением. Катетер 10 представляет собой двухпросветный катетер и содержит внешнюю оболочку 12, содержащую манжету 38 и первый и второй просветы 14 и 16 соответственно. Просветы 14 и 16 продолжаются от дистального наконечника 18 через оболочку 12 и выходят из оболочки 12 в месте соединения 36. Каждый из просветов 14 и 16 содержит разъемные зажимы 20 и 22 соответственно. Каждый из просветов 14 и 16 заканчивается резьбовыми концами 24 и 26, которые можно на резьбе соединять с защитными концевыми колпачками 28 и 30 соответственно. Жидкости, содержащие раствор замка, можно вливать или извлекать из каждого просвета 14 и 16 созданием люэровского соединения между шприцом 34 и концами 24 и 26 катетера 10. Альтернативно, жидкости можно вливать или извлекать из каждого просвета вставкой иглы (не показанной) сквозь защитные концевые колпачки 28 и/или 30 после того, как защитные концевые колпачки 28 и/или 30 стерилизованы очисткой последовательно, например, бетадином и спиртом. В еще одном альтернативном варианте один или оба защитных концевых колпачка 28 и 30 можно снимать и резьбовые концы 24 и 26 можно на резьбе присоединять посредством соединителя (не показанного) к линиям (не показанным) для вливания или извлечения жидкостей. По окончании искомого процедурного сеанса просветы обычно промывают изотоническим раствором, после чего раствор замка вводят в каждую полость и новые стерильные защитные концевые колпачки устанавливают на концы 24 и 26 катетера. Все процедуры выполняют с использованием стандартных стерильных методик, широко известных специалистам в данной области. Катетеры для применения в соответствии с настоящим изобретением можно изготавливать из множества разнообразных материалов, включая, например, силикон, полиуретан, поливинил, силоксан или силастиковый эластомер.

В одном варианте настоящего изобретения предлагается раствор замка катетера, содержащий цитрат и диспергированный или растворенный в нем парабен. Обычный специалист в данной области легко поймет, что термин «парабен» служит для обозначения сложного алкилового эфира п-гидроксибензойной кислоты. В одном варианте осуществления парабен выбран из метилпарабена, этилпарабена, пропилпарабена, бутилпарабена и смеси двух или более указанных парабенов. В другом варианте осуществления парабен представляет собой метилпарабен, пропилпарабен или их смесь. Цитрат в одном предпочтительном варианте осуществления присутствует в форме цитратной соли, например дигидрата тринатрийцитрата.

В одном варианте осуществления раствор замка содержит цитрат и метилпарабен. Количество метилпарабена в растворе ограничено только пределом растворимости метилпарабена в водном растворе цитрата. В примерном цитрат/метилпарабеновом растворе замка катетера концентрация метилпарабена составляет от приблизительно 0,005 до приблизительно 0,5 процента. В другом варианте осуществления концентрация метилпарабена составляет от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,5 процента. Для целей настоящего описания предполагается, что термин «процент» или символ «%» означает концентрацию, измеренную в граммах на 100 миллилитров окончательного раствора.

В альтернативном варианте осуществления раствор замка содержит цитрат и пропилпарабен. Количество пропилпарабена в растворе ограничено только пределом растворимости пропилпарабена в водном растворе цитрата. В примерном цитрат/пропилпарабеновом растворе замка катетера концентрация пропилпарабена составляет от приблизительно 0,005 до приблизительно 0,5 процента. В другом варианте осуществления концентрация пропилпарабена составляет от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,2 процента.

В другом предпочтительном варианте осуществления раствор замка содержит цитрат и смесь метилпарабена и пропилпарабена. В примерном цитрат/метилпарабеновом/пропилпарабеновом растворе замка катетера общая концентрация парабенов составляет от приблизительно 0,05 до приблизительно 0,6 процента. В другом варианте осуществления общая концентрация парабенов составляет от приблизительно 0,1 до приблизительно 0,3 процента. В еще одном варианте осуществления концентрация метилпарабена составляет от приблизительно 0,05 до приблизительно 0,5 процента, и концентрация пропилпарабена составляет от приблизительно 0,005 до приблизительно 0,5 процента. В еще одном варианте осуществления концентрация метилпарабена составляет от приблизительно 0,05 до приблизительно 0,3 процента, и концентрация пропилпарабена составляет от приблизительно 0,005 до приблизительно 0,3 процента. В конкретном варианте осуществления, который, как установлено, обладал превосходными свойствами, метилпарабен имел концентрацию приблизительно 0,18 процента, и пропилпарабен имел концентрацию приблизительно 0,02 процента в жидкости.

Хотя и не предусмотрено, чтобы настоящее изобретение ограничивалось какой-либо теорией, на основании которой данное изобретение обеспечивает благоприятные результаты, полагают, что цитрат предотвращает коагуляцию путем образования хелатных соединений кальция в смежной крови. Снижение концентрации цитрата ослабляет действие кальция по катализу многочисленных реакций, которые образуют сгустки крови. Цитрат в качестве противокоагулирующего замка катетера предпочтительно присутствует в концентрации, по меньшей мере, настолько высокой, насколько необходимо для существенного снижения концентрации ионов кальция в крови, даже когда раствор замка разбавляется кровью у наконечника катетера. В одном предпочтительном варианте осуществления цитрат натрия присутствует в растворе замка в концентрации от приблизительно 1,5 до приблизительно 47 процентов. В другом варианте осуществления цитрат присутствует в концентрации от приблизительно 1,5 до приблизительно 23 процентов. В еще одном варианте осуществления цитрат присутствует в концентрации от приблизительно 1,5 до приблизительно 15 процентов. В другом варианте осуществления цитрат присутствует в концентрации до приблизительно 20 процентов.

Вышеупомянутые концентрации представлены в «процентах», главным образом, тринатрийцитрата в воде. Если объединяют различные комбинации солей цитрата, такие как тринатрийцитрат с лимонной кислотой, например, для получения некоторого уровня pH, то точнее и полезнее выражать концентрацию цитрата в виде молярной концентрации, при некотором процентном содержании солей, приходящемся на катионы натрия, водорода или другие катионы. Следовательно, в одном варианте осуществления цитрат присутствует в, по меньшей мере, приблизительно 0,004-молярной, более предпочтительно, от приблизительно 0,01 до приблизительно 1,0-молярной концентрации. В другом варианте осуществления цитрат содержится в приблизительно от 0,1 до приблизительно 0,5-молярной концентрации. В еще одном варианте осуществления цитрат содержится в приблизительно 0,24-молярной концентрации.

При концентрации цитрата 7% по массе цитрат обладает сильным противокоагулирующим действием в растворе замка катетера. Однако полагают, что при данной концентрации один цитрат не обеспечит существенного антимикробного свойства. Настоящее изобретение относится к свойству, которое было установлено экспериментально, что смесь цитрата/метилпарабена и пропилпарабена обладает неожиданной и удивительно эффективной антибактериальной активностью при использовании в качестве раствора замка катетера в соответствии с настоящим изобретением. В серии испытаний с несколькими микроорганизмами растворы, содержащие цитрат, метилпарабен и пропилпарабен, диспергированные или растворенные в цитрате, эффективно убивали все виды бактерий в течение 1 суток (а большинство в течение одного часа), тогда как раствор, содержащий гепарин и парабен, раствор, содержащий физиологический раствор и парабен, раствор, содержащий только 7% цитрата и неразбавленный физиологический раствор, слабо или совсем не действует на микроорганизмы.

Кроме того, как неожиданно оказалось, сильное антимикробное действие, оказываемое смесью цитрат/парабен, не зависит от уровня pH раствора. В этом отношении установлено (и как показано в нижеприведенном примере), что раствор, содержащий 7% цитрата по массе, 0,18% метилпарабена по массе и 0,02% пропилпарабена по массе, обладает по существу одинаковым антимикробным действием на широкий спектр видов бактерий приблизительно при pH 4,5 и приблизительно при pH 6,2. Дополнительная информация, касающаяся экспериментальной работы с данными растворами, приведена в нижеследующих примерах. В предпочтительном варианте осуществления изобретения уровень pH раствора замка катетера согласно изобретению составляет от приблизительно 4 до приблизительно 8.

В одном предпочтительном варианте осуществления раствор замка катетера согласно изобретению содержит цитрат (представленный, например, в форме дигидрата тринатрийцитрата) в концентрации приблизительно 7% и парабеновый компонент, имеющий концентрацию приблизительно 0,2%. В одном предпочтительном варианте осуществления приблизительно 90% парабенового компонента приходится на метилпарабен, и приблизительно 10% парабенового компонента приходится на пропилпарабен.

Проблема, которая должна решаться любым раствором замка катетера, состоит в том, что растворы не остаются постоянно в катетере. Некоторое количество раствора замка катетера уходит через конец катетера во время вливания (часто около 1/3 вводимого объема), когда объем, вводимый в катетер, равен объему просвета катетера. Кроме того, часть, остающаяся в конце катетера, обычно вымывается потоком крови через боковые отверстия катетера (при их наличии). Другой раствор замка медленно диффундирует из корпуса катетера через конец катетера во время, которое длится между процедурами диализа.

В случае концентрированного цитрата начинают также сказываться, например, гравитационные эффекты. Разумеется, понятно, что плотности цитратных растворов увеличиваются по мере того, как в них возрастают концентрации цитрата. Относительная плотность 23% цитрата, например, равна 1,120, что значительно выше относительной плотности крови. Следовательно, когда пациент стоит, сегмент внутреннего участка катетера в полой вене является вертикальным. Сила гравитации вынуждает цитрат при данной концентрации медленно покидать катетер. В лабораторных условиях можно показать, что в некоторых типах катетеров, расположенных вертикально (например, сдвоенных-D-образных катетерах Ash Split Cath), 23% цитратный замок медленно уходит из дистальной части катетера за 3-5 суток в кровь или кровезаменитель (с такой же относительной плотностью). Из других катетеров (например, цилиндрических катетеров Tesio) 23% цитратный замок не уходит со временем.

Исследования in vitro показали, что плотность раствора замка важна для определения промежутка времени, в течение которого раствор замка остается в катетере. Относительная плотность крови с гематокритным показателем 32% составляет приблизительно 1,040. Если раствор замка катетера с относительной плотностью, выше данной плотности, вводят в катетер, расположенный вертикально, то раствор замка будет уходить из катетера с медленной скоростью. Увеличение вязкост