Ингибиторы цистеиновой протеазы катепсина

Ингибиторы цистеиновой протеазы катепсина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Множество расстройств у человека и других млекопитающих вовлекает аномальную резорбцию костей или связано с ней. Такие расстройства включают, без ограничения, остеопороз, остеопороз, вызванный глюкокортикоидами, болезнь Педжета, аномально высокий метаболизм в костной ткани, болезнь периодонта, выпадение зубов, переломы костей, ревматоидный артрит, остеоартрит, остеолиз тканей в зоне протеза, несовершенный остеогенез, гиперкальциемию при злокачественных новообразованиях или множественную миелому. Одним из наиболее частых из указанных расстройств является остеопороз, который чаще всего встречается у женщин в пост-менопаузе. Отеопороз представляет собой системное заболевание скелета, характеризующееся низкой массой кости и нарушением микроархитектуры костной ткани, которое приводит к повышению ломкости костей и чувствительности к переломам. Переломы остеопорозной природы являются основной причиной заболеваемости и смертности у пожилого населения. До 50% женщин и 1/3 мужчин имеют переломы остеопорозной природы. Большой сегмент пожилой популяции уже обладает низкой плотностью кости и высоким риском переломов. В этой связи, имеется выраженная потребность в профилактике и лечении остеопороза и других состояний, связанных с резорбцией кости. Поскольку остеопороз, как и другие расстройства, связанные с потерей костной ткани, представляют собой в основном хронические состояния, считается, что для проведения соответствующей терапии обычно требуется регулярное лечение.

Катепсины принадлежат к папаиновому суперсемейству цистеиновых протеаз. Указанные протеазы функционируют как в нормальных физиологических условиях, так и в случае патологического разложения соединительной ткани. Катепсины выполняют важную роль во внутриклеточной деградации белка, в метаболизме и ремоделировании костной ткани. К настоящему времени было идентифицировано множество катепсинов из различных источников с последующим их секвенированием. Указанные катепсины встречаются в естественном состоянии в большом числе тканей. Некоторые катепсины, такие как катепсины B, C, F, H, L, K, O, S, V, W и Z, были клонированы. Катепсин L вовлекается в нормальный процесс лизосомального протеолиза, а также в развитие некоторых заболеваний, который включает, без ограничения, метастазирование меланом. Катепсин S вовлекается в развитие болезни Альцгеймера, атеросклероза, хронической обструктивной болезни легких и некоторых аутоиммунных расстройств, включающих, без ограничения, ювенильный диабет, рассеянный склероз, пузырчатку обыкновенную, болезнь Грейвса, тяжелую псевдопаралитическую миастению, системную красную волчанку, ревматоидный артрит и тиреоидит Хашимото; аллергических расстройств, включающих без ограничения, астму; и аллогенных иммунных ответов, включающих, без ограничения, реакцию отторжения трансплантатов органов или трансплантатов ткани. Повышенные уровни катепсина B и перераспределение соответствующих ферментов были обнаружены в опухолях, что указывает на его предположительную роль в инвазии и метастазировании опухоли. Кроме того, аберрантная активность катепсина B вовлекается в патологию таких болезненных состояний, как ревматоидный артрит, остеоартрит, инфекция, вызванная Pneumocystisis carinii, острый панкреатит, воспалительные заболевания дыхательных путей и болезни костей и связок.

Катепсины млекопитающих относятся к папаино-подобным цистеиновым протеазам, экспрессируемым болезнетворными паразитами, включающими представителей следующих семейств: простейшие, платигельминты, нематоды и членистоногие. Указанные цистеиновые протеазы играют важную роль в жизненном цикле таких организмов.

Человеческий коллаген типа I, основной коллаген кости, представляет собой хороший субстрат для катепсина К (см. Kafienah, W., et al., 1998, Biochem J 331: 727-732, данная работа включена в настоящее описание полностью в качестве ссылки). В экспериментах in vitro с использованием антисмысловых олигонуклеотидов к катепсину К было продемонстрировано снижение резорбции кости in vitro, что, возможно, связано со снижением трансляции мРНК катепсина К (см. Inui, T., et al., 1997, J Biol Chem 272: 8109-8112, данная работа включена в настоящее описание полностью в качестве ссылки). Кристаллическая структура катепсина К была определена (см. McGrath, M. E., et al., 1997, Nat Struct Biol 4:105-109; Zhao, B., et al., 1997, Nat Struct Biol 4; 109-11, данная работа включена в настоящее описание полностью в качестве ссылки). Кроме того, были разработаны селективные ингибиторы катепсина К пептидной природы (см. Bromme, D., et al., 1996, Biochem J 315: 85-89; Thompson S. K., et al., 1997, Proc Natl Acad Sci USA 94: 14249-14254, данные работы включены в настоящее описание полностью в качестве ссылки). Соответственно, ингибиторы катепсина К могут снижать резорбцию кости. Такие ингибиторы могут использоваться при лечении расстройств, вовлекающих резорбцию кости, таких как остеопороз.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые способны оказывать лечебное и профилактическое воздействие на состояния или заболевания, зависимые от катепсинов, у млекопитающих, при наличии соответствующей потребности. Один вариант настоящего изобретения относится к соединению формулы I и его фармацевтически приемлемым солям, стереоизомерам и N-оксидным производным:

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим следующую химическую формулу:

где R¹ и R², взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединяются, образуют С_3-4циклоалкил, который может быть необязательно замещен С_1-3алкилом;

R³ обозначает С_1-6алкил, который замещен одним-четырьмя атомами фтора или одним-четырьмя атомами хлора;

R⁴ обозначает С_1-6алкил, который замещен одним-пятью атомами галогена;

R⁵ обозначает водород или С_1-6алкил, который может быть необязательно замещен одним-пятью атомами галогена;

каждый D обозначает независимо арил или гетероарил;

R⁶ обозначает водород или С_1-6алкил, который может быть необязательно замещен одним-двумя гидроксилами или двумя-шестью атомами галогена;

R⁷ обозначает водород или С_1-6алкил, который может быть необязательно замещен двумя-пятью атомами галогена;

n равно двум;

или к его фармацевтически приемлемым солям, стереоизомерам или N-оксидным производным.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения R¹ и R², взятые вместе с атомом углерода, к которому один присоединяются, образуют циклопропил.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения D обозначает фенил.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения R⁴ обозначает CF₃.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения R⁵ обозначает водород.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения R⁷ обозначает С_1-3алкил, замещенный двумя или тремя атомами фтора.

Указанные выше предпочтительные варианты относятся также ко всем сочетаниям конкретных и предпочтительных групп, если особо не указано иное.

Конкретные варианты осуществления настоящего изобретения включают, без ограничения:

N¹-(1-цианоциклопропил)-N²-(1-{4'-[2,2-дифтор-1-гидроксиэтил]бифенил-4-ил}-2,2,2-трифторэтил)-4-фтор-L-лейцинамид;

N¹-(1-цианоциклопропил)-4-фтор-N²-{2,2,2-трифтор-1-[4'-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)бифенил-4-ил]этил}-L-лейцинамид;

N¹-(1-цианоциклопропил)-4-фтор-N²-(2,2,2-трифтор-1-{4'-[3,3,3-трифтор-1-гидрокси-1-метилпропил]бифенил-4-ил}этил)-L-лейцинамид;

N¹-(1-цианоциклопропил)-4-фтор-N²-(2,2,2-трифтор-1-{4'-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]бифенил-4-ил}этил)-L-лейцинамид;

N¹-(1-цианоциклопропил)-4-фтор-N²-{2,2,2-трифтор-1-[4'-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-метилэтил)бифенил-4-ил]этил}-L-лейцинамид;

N¹-(1-цианоциклопропил)-4-фтор-N²-(2,2,2-трифтор-1-{4'-[1-гидрокси-1-(трифторметил)пропил]бифенил-4-ил}этил)-L-лейцинамид;

N¹-(1-цианоциклопропил)-N²-(1-{4'-[2,2-дифтор-1-гидрокси-1-метилэтил]бифенил-4-ил}-2,2,2-трифторэтил)-4-фтор-L-лейцинамид;

N¹-(1-цианоциклопропил)-N²-(1-{4'-[2,2-дифтор-1-гидрокси-1-(гидроксиметил)этил]бифенил-4-ил}-2,2,2-трифторэтил)-4-фтор-L-лейцинамид;

N²-[1-(4-бромфенил)-2,2,2-трифторэтил]-N¹-(1-цианоциклопропил)-4-фтор-L-лейцинамид;

N¹-(1-цианоциклопропил)-N²-((1S)-1-{4'-[(1R)-2,2-дифтор-1-гидроксиэтил]бифенил-4-ил}-2,2,2-трифторэтил)-4-фтор-L-лейцинамид;

N¹-(1-цианоциклопропил)-N²-((1S)-1-{4'-[(1S)-2,2-дифтор-1-гидроксиэтил]бифенил-4-ил}-2,2,2-трифторэтил)-4-фтор-L-лейцинамид;

N¹-(1-цианоциклопропил)-4-фтор-N²-{(1S)-2,2,2-трифтор-1-[4'-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)бифенил-4-ил]этил}-L-лейцинамид;

N¹-(1-цианоциклопропил)-4-фтор-N²-((1S)-2,2,2-трифтор-1-{4'-[(1S)-3,3,3-трифтор-1-гидрокси-1-метилпропил]бифенил-4-ил}этил)-L-лейцинамид;

N¹-(1-цианоциклопропил)-4-фтор-N²-((1S)-2,2,2-трифтор-1-{4'-[(1R)-3,3,3-трифтор-1-гидрокси-1-метилпропил]бифенил-4-ил}этил)-L-лейцинамид;

N¹-(1-цианоциклопропил)-4-фтор-N²-{(1S)-2,2,2-трифтор-1-[4'-(R)-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)бифенил-4-ил]этил}-L-лейцинамид;

N¹-(1-цианоциклопропил)-4-фтор-N²-((1S)-2,2,2-трифтор-1-{4'-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]бифенил-4-ил}этил)-L-лейцинамид;

N¹-(1-цианоциклопропил)-4-фтор-N²-{(1S)-2,2,2-трифтор-1-[4'-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-метилэтил)бифенил-4-ил]этил}-L-лейцинамид;

N¹-(1-цианоциклопропил)-4-фтор-N²-((1S)-2,2,2-трифтор-1-{4'-[1-гидрокси-1-(трифторметил)пропил]бифенил-4-ил}этил)-L-лейцинамид;

N¹-(1-цианоциклопропил)-N²-((1S)-1-{4'-[(1R)-2,2-дифтор-1-гидрокси-1-метилэтил]бифенил-4-ил}-2,2,2-трифторэтил)-4-фтор-L-лейцинамид;

N¹-(1-цианоциклопропил)-N²-((1S)-1-{4'-[(1S)-2,2-дифтор-1-гидрокси-1-метилэтил]бифенил-4-ил}-2,2,2-трифторэтил)-4-фтор-L-лейцинамид;

N¹-(1-цианоциклопропил)-N²-((1S)-1-{4'-[(1S)-2,2-дифтор-1-гидрокси-1-(гидроксиметил)этил]бифенил-4-ил}-2,2,2-трифторэтил)-4-фтор-L-лейцинамид;

N¹-(1-цианоциклопропил)-N²-((1S)-1-{4'-[(1R)-2,2-дифтор-1-гидрокси-1-(гидроксиметил)этил]бифенил-4-ил}-2,2,2-трифторэтил)-4-фтор-L-лейцинамид;

N²-[(1S)-1-(4-бромфенил)-2,2,2-трифторэтил]-N¹-(1-цианоциклопропил)-4-фтор-L-лейцинамид;

и их фармацевтически приемлемые соли, стереоизомеры и N-оксидные производные.

Настоящее изобретение охватывает также фармацевтическую композицию, которая включает соединение формулы I, описанное выше, и фармацевтически приемлемый носитель. Настоящее изобретение также охватывает фармацевтическую композицию, которая включает фармацевтически приемлемый носитель и любое из соединений, конкретно указанных в настоящей заявке.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к пероральной фармацевтической композиции, включающей соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, стереоизомер или N-оксидное производное, для ингибирования резорбции кости при постоянном применении, включающем интервал во введении доз, например, еженедельного введения, введения один раз в две недели, два раза в месяц или ежемесячного введения.

Приведенные и другие аспекты настоящего изобретения будут очевидны из приведенного описания.

Применимость

Соединения согласно настоящему изобретению представляют собой ингибиторы катепсинов и, в этой связи, могут использоваться для лечения или профилактики катепсин-зависимых заболеваний или состояний у млекопитающих, предпочтительно у людей. Конкретно, соединения согласно настоящему изобретению представляют собой ингибиторы катепсина К и, в этой связи, они могут использоваться для лечения или профилактики катепсин К-зависимых заболеваний или состояний у млекопитающих, предпочтительно у людей.

Соединения согласно настоящему изобретению имеют преимущество по сравнению со структурно родственными соединениями, известными в данной области, в том, что они обладают заметно улучшенным фармакокинетическим профилем. А именно, соединения согласно настоящему изобретению обладают прекрасной биологической доступностью, такой как обладает, например, без ограничения, доза 10 мг/кг, вводимая крысам Sprague Dawley, в 0,5-1% метоцеле. Дополнительно, соединения согласно настоящему изобретению обеспечивают более сильное системное воздействие лекарственного агента, чем известные структурно родственные соединения.

Термин «катепсин-зависимые заболевания или состояния» относится к патологическим состояниям, которые зависят от активности одного или нескольких катепсинов. Термин «катепсин К-зависимые заболевания или состояния» относится к патологическим состояниям, которые зависят от активности катепсина К. Заболевания, связанные с активностями катепсина К, включают остеопороз, остеопороз, вызванный глюкокортикоидами, болезнь Педжета, аномально высокий метаболизм в костной ткани, выпадение зубов, переломы костей, ревматоидный артрит, остеоартрит, остеолит околопротезной ткани, несовершенный остеогенез, атеросклероз, ожирение, глаукома, хроническая обструктивная болезнь легких и рак, включающий метастазирование в костях, гиперкальциемию при злокачественных новообразованиях или множественную миелому. При лечении таких состояний соединениями согласно настоящему изобретению требуемое терапевтическое количество данных соединений будет варьироваться в зависимости от конкретного заболевания и может быть легко определено специалистом в данной области. Несмотря на то, что в область настоящего изобретения включены и лечение и профилактика, лечение указанных состояний представляет собой предпочтительный вариант использования.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к способу ингибирования активности катепсина у млекопитающих при наличии такой необходимости, включающему введение указанному млекопитающему терапевтически активного количества любого из соединения или любой из фармацевтических композиций, указанных выше.

Настоящее изобретение в одном из вариантов относится к способу, в соответствии с которым активность катепсина представляет собой активность катепсина К.

Другой вариант настоящего изобретения относится к способу лечения или профилактики катепсин-зависимых состояний у млекопитающих, при наличии такой необходимости, включающему введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества любого из соединений или любой из фармацевтических композиций, указанных выше.

Настоящее изобретение в одном из своих вариантов относится к способу, в соответствии с которым активность катепсина представляет собой активность катепсина К.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу ингибирования разрежения кости у млекопитающего, при наличии такой необходимости, включающему введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества любого из соединений или любой из фармацевтических композиций, указанных выше. Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу снижения разрежения кости у млекопитающего, при наличии такой необходимости, включающему введение млекопитающему терапевтически эффективного количества любого из соединений или любой из фармацевтических композиций, указанных выше. Еще один вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения аномально высокого метаболизма в костной ткани и переломов костей у млекопитающего, при наличии такой необходимости, включающему введение ему терапевтически эффективного количества любого из соединений или любой из фармацевтических композиций, указанных выше. Применение ингибиторов катепсина К при ингибировании резорбции кости описано в литературе (см. Stroup, G.B., Lark, M.W., Veber, D.F., Bhattacharrya, A., Blake, S., Dare, L.C., Erhard, K.F., Hoffman, S.J., James, I.E., Marquis, R.W., Ru, Y., Vasko-Moser, J.A., Smith, B.R., Tomaszek, T. and Gowen, M. Potent and selective inhibition of human cathepsin K leads to inhibition of bone resorption in vivo in a nonhuman primate. J. Bone Miner. Res., 16: 1739-1746; 2001; и Votta, B.J., Levy, M. A., Badger, A., Dodds, R.A., James, I.E., Thompson, S., Bossard, M.J., Carr, T., Connor, J.R., Tomaszek T.A., Szewczuk, L., Drake, F.H., Veber, D., and Gowen, M. Peptide aldehyde inhibitors of cathepsin K inhibit bone resorption in vivo and in vitro. J. Bone Miner. Res., 12: 1396-1406; 1997).

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения или профилактики остеопороза у млекопитающего, при наличии такой необходимости, включающему введение ему терапевтически эффективного количества любого из соединений или любой из фармацевтических композиций, указанных выше. Применение ингибиторов катепсина К при лечении или профилактике остеопороза, включая остеопороз, вызванный глюкокортикоидами, описано в литературе (см. Saftig, P., Hunziker, E., Wehmeyer, O., Jones, S., Boyde, A., Rommerskirch, W., Moritz, H.D., Schu, P., and Vonfigura, K. Impaired osteoclast bone resorption leads to osteoporosis in cathepsin K-deficient mice. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95: 13453-13458; 1998).

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения или профилактики болезни периодонта или выпадения зубов у млекопитающего, при наличии такой необходимости, включающему введение ему терапевтически эффективного количества любого из соединений или любой из фармацевтических композиций, указанных выше. Применение ингибитора катепсина К при лечении или профилактике болезни периодонта или выпадения зубов уже обсуждалось в литературе (см. Sasaki, T., «Differentiation and function of osteoclasts and osontoclasts in mineralized tissue resorption», Microsc. Res. Tech. 2003 Aug 15: 61(6): 483-95).

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения или профилактики ревматоидного артрита или состояния, связанного с ревматоидным артритом, у млекопитающего, при наличии такой необходимости, включающему введение ему терапевтически эффективного количества любого из соединений или любой из фармацевтических композиций, указанных выше. Из литературы известно, что прогрессирующая деструкция околосуставной кости представляет собой основную причину дисфункции суставов и инвалидизации у пациентов с ревматоидным артритом (РА) (см. Goldring SR, «Pathogenesis of bone erosions in rheumatoid arthritis» Curr. Opin. Rheumatol. 2002; 14: 406-10. Analysis of joint tissues from patients with RA have provided evidence that cathepsin K positive osteoclasts are the cell types that mediate the focal bone resorption associated with rheumatoid synovial lesion, см. Hou, W-S, Li, W, Keyszer, G, Weber, E, Levy, R, Klein, MJ, Gravallese, EM, Goldring, SR, Bromme, D, «Comparison of Cathepsin К and S expression within the Rheumatoid and Osteoarthritic Synovium», Arthritis Rheumatism 2002; 46: 663-74). Кроме того, общее разрежение кости представляет собой основную причину заболеваемости, связанную с тяжелыми случаями РА. Частота переломов бедра и позвоночника существенно повышается у пациентов с хроническим РА (см. Gould, A, Sambrook, P, Devlin, J et al., «Osteoclastic activation is the principal mechanism leading to secondary osteoporosis in rheumatoid arthritis», J. Rheumatol. 1998: 25: 1282-9). Применение ингибиторов катепсина К при лечении или профилактике резорбции подсуставной кости и при общем разрежении кости представляет собой рациональную стратегию фармакологического воздействия при прогрессировании ревматоидного артрита.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения или профилактики прогрессирования остеоартрита у млекопитающего, при наличии такой необходимости, включающему введение ему терапевтически эффективного количества любого из соединений или любой из фармацевтических композиций, указанных выше. Из литературы известно, что остеоартрит (ОА) сопровождается вполне определенными изменениями в суставах, включая эрозию поверхности суставного хряща, оссификацию/остеофитоз околосуставной эндохондральной ткани, и субхондральный костный склероз и образование цист (см. Oettmeier R, Abendroth, K, «Osteoarthtitis and bone: osteologic types of osteoarthritis of the hip», Skeletel Radiol. 1989; 18: 165-74). Недавно появилось сообщение, указывающее на возможность участия субхондрального костного склероза в инициации прогрессирования ОА. Слабоподвижная субхондральная кость, функционирующая как сустав в ответ на повторную импульсную нагрузку, в меньшей степени способна ослаблять и распределять усилия по суставу, и таким образом подвергает его большему механическому стрессу по всей поверхности суставного хряща. Это, в свою очередь, ускоряет изнашивание хряща и фибрилл (см. Radin, EL and Rose RM, «Role of subchondral bone in the initiation and progression of cartilage damage», Clin. Orthop. 1986; 213: 34-40). Ингибирование избыточного разрежения подсуставной кости антирезорбционным агентом, таким как ингибитор катепсина К, приведет, в свою очередь, к ингибированию метаболизма субхондральной кости, что может оказать ингибирующее воздействие на прогрессирование ОА.

В дополнение к указанному выше следует отметить, что недавно была идентифицирована экспрессия белка катепсина К в синовиальных фибробластах, макрофагально-подобных клетках и в хондроцитах из синовия и образцов суставного хряща, взятых от пациентов с ОА (см. Hou, W-S, Li, W, Keyszer, G, Weber, E, Levy, R, Klein, MJ, Gravallese, EM, Goldring, SR, Bromme, D, «Comparison of Cathepsin К and S expression within the Rheumatoid and Osteoarthritic Synovium», Arthritis Rheumatism 2002; 46: 663-74; и Dodds, RA., Connor, JR., Drake, FH., Gowen, M. «Expression of Cathepsin K messenger RNA in giant cells and their precursors in human osteoarthritis synovial tissues». Arthritis Rheumatism 1999; 42: 1588-93; и Konttinen, YT, Mandelin, J, Li, T-F, Salo, J, Lassus, J et al., «Acidic cysteine endoproteinase cathepsin K in the degeneration of the superficial articular hyaline cartilage in osteoarthritis», Arthritis Rheumatism 2002; 46: 953-60). Указанные выше исследования указывают на роль катепсина К в деструкции коллагена типа II в суставном хряще, связанной с прогрессированием остеоартрита. Применение ингибиторов катепсина К при лечении или профилактике остеоартирта в соответствии с настоящим описанием будет, таким образом, основываться на двух разных механизмах, один из которых представляет собой ингибирование остеокласт-зависимого метаболизма субхондральной кости, тогда как второй связан с непосредственным ингибированием дегенерации коллагена типа II в синовии и хряще у пациентов с ОА.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения остеолиза околопротезной ткани у млекопитающего, при наличии такой необходимости, включающему введение ему терапевтически эффективного количества любого из соединений или любой из фармацевтических композиций, указанных выше. Применение ингибиторов катепсина К для лечения остеолиза околопротезной ткани обсуждалось в литературе (см. Mandelin, J., et al., «Interface tissue fibroblasts from loose total hip replacement prosthesis produce receptor activator of nuclear factor-kappaB ligand, osteoprotegerin and cathepsin K», J. Rheumatol. 2005 Apr; 32(4): 713-20).

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения костного заболевания, такого как болезнь Педжета, несовершенный остеогенез и костные поражения при множественной миеломе у млекопитающего, при наличии такой необходимости, включающему введение ему терапевтически эффективного количества любого из соединений или любой из фармацевтических композиций, указанных выше. Применение ингибиторов катепсина К для лечения болезни Педжета, несовершенного остеогенеза и костных поражений при множественной миеломе обсуждалось в литературе (см. Lipton, A., «New therapeutic agents for the treatment of bone diseases», Expert Opin Biol Ther. 2005 Jun; 5(6): 817-32).

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения рака у млекопитающего, при наличии такой необходимости, включающему введение ему терапевтически эффективного количества любого из соединений или любой из фармацевтических композиций, указанных выше. Из литературы известно, что катепсин К экспрессируется при карциноме молочной железы человека, раке предстательной железы и хордоме и обладает способностью разрушать костный матрикс (см. Littlewood-Evans AJ, Bilbe G, Bowler WB, Farley D, Wlodarski B, Kokubo T, Inaoka T, Sloane J, Evans DB, Gallagher JA, «The osteoclast-associated protease cathepsin K is expressed in human breast carcinoma», Cancer Res 1997 Dec 1: 57(23): 5386-90; Brubaker KD, Vessella RL, True LD, Thomas R, Corey E, «Cathepsin K mRNA and protein expression in prostate cancer progression», J Bone Miner Res 2003 18, 222-30. Haeckel C, Krueger S, Kuester D, Ostertag H, Samii M, Buehling F, Broemme D, D, Czerniak B, Roessner A, «Expression of cathepsin K in chordoma», Hum Pathol 2000 Jul; 31(7): 834-40).

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения атеросклероза у млекопитающего, при наличии такой необходимости, включающему введение ему терапевтически эффективного количества любого из соединений или любой из фармацевтических композиций, указанных выше. Из литературы известно, что катепсин К экспрессируется в атероме человека и обладает выраженной эластазной активностью (см. Sukhova GK, Shi GP, Simon DI, Chapman HA, Libby P, «Expression of the elastolytic cathepsin S and K in himan atheroma and regulation of their production in smooth muscle cells», J Clin Invest 1998 Aug 102, 576-83).

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения ожирения у млекопитающего, при наличии такой необходимости, включающему введение ему терапевтически эффективного количества любого из соединений или любой из фармацевтических композиций, указанных выше. Из литературы известно, что мРНК катепсина К повышается в жировой ткани, по результатам оценки на моделях мышей с ожирением, а также в жировой ткани у мужчин с ожирением (см. Chiellini C, Costa M, Novelli SE, Amri EZ, Benzi L, Bertacca A, Cohen P, Del Prato S, Friedman JM, Maffei M, «Identification of cathepsin K as a novel marker of adiposity in white adipose tissue», J Cell Physiol 2003, 195, 309-21).

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения глаукомы у млекопитающего, при наличии такой необходимости, включающему введение ему терапевтически эффективного количества любого из соединений или любой из фармацевтических композиций, указанных выше. Катепсин К экспрессируется на высоком уровне в радужной оболочке, в ресничном теле и пигменте эпителия в сетчатке и в этой связи может использоваться при лечении глаукомы (см. Ortega, J., et al., «Gene Expression of Proteases and Protease Inhibitors in the Human Ciliary Epithelium and ODM-2 cells», Exp. Eye Res (1997) 65, 289-299; Международная публикация WO 2004/058238 (Alcon, Inc.)).

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения хронической обструктивной болезни легкого у млекопитающего, при наличии такой необходимости, включающему введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества любого из соединений или любой из фармацевтических композиций, указанных выше. Из литературы известно, что катепсин К играет определенную роль в развитии фиброза легкого (см. Buhling, F., et al., «Pivotal role of cathepsin K in lung fibrosis», Am J Pathol. 2004 Jun; 164(6): 2203-16).

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения паразитарных инфекций у млекопитающего, при наличии такой необходимости, включающему введение ему терапевтически эффективного количества любого из соединений или любой из фармацевтических композиций, указанных выше. Из литературы известно, что катепсины млекопитающих близки к цистеиновым протеазам папаинового типа, которые играют важную роль в жизненном цикле таких паразитов. Указанные паразиты вовлекаются в патологию таких заболеваний, как малярия, американский трипаносомоз, африканский трипаносомоз, лейшманиоз, лямблиоз, трихомоноз, амебиаз, шистосомоз, фасциолез, парагонимоз и инвазия кишечными аскаридами (см. Lecaille F, Kaleta J, Bromme D., Human and parasitic papain-like cysteine proteases: their role in physiology and pathology and recent developments in inhibitor design. Chem Rev 2002 102, 4459-88).

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения тяжелого острого респираторного синдрома (SARS) у млекопитающего, при наличии такой необходимости, включающему введение ему терапевтически эффективного количества любого из соединений или любой из фармацевтических композиций, указанных выше.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения метастаза кости у млекопитающего, при наличии такой необходимости, включающему введение ему терапевтически эффективного количества любого из соединений или любой из фармацевтических композиций, указанных выше. Из литературы известно, что остеокласты отвечают за резорбцию кости и что деструкция кости и гиперкальциемия индуцируются метастазирующими опухолями и осуществляются остеокластами. Соответственно, ингибирование остеокластов может препятствовать деструкции костей и метастазированию опухоли (см. Miyamoto, T. and Suda, T., «Defferentiation and function of osteoclasts», Keio J Med 2003 Mar; 52(1): 1-7).

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к введению млекопитающему терапевтически эффективного количества любого из соединений или любой из фармацевтических композиций, указанных выше, для лечения болезней у млекопитающих, связанных с катепсином S, включающих болезнь Альцгеймера, атеросклероз, хроническую обструктивную болезнь легких, рак и некоторые аутоиммунные расстройства, включающие, без ограничения, ювенильный диабет, рассеянный склероз, пузырчатку обыкновенную, болезнь Грейвса, тяжелую псевдопаралитическую миастению, системную красную волчанку, ревматоидный артрит и тиреоидит Хашимото; аллергические расстройства, включающие, без ограничения, астму; и аллогенные иммунные реакции, включающие, без ограничения, реакцию отторжения трансплантатов органов или трансплантатов ткани. Из литературы известно, что активность катепсина S связана с указанными выше болезненными состояниями (см. Munger JS, Haass C, Lemere CA, Shi GP, Wong WS, Teplow DB, Selkoe DJ, Chapman HA, «Lysosomal processing of amyloid precursor protein to A beta peptides: a distinct role for cathepsin S», Biochem J 1995, 311, 299-305; Sukhova GK, Zhang Y, Pan JH, Wada Y, Yamamoto T, Naito M, Kodama T, Tsimikas S, Witztum JL, Lu ML, Sakara Y, Chin MT, Libby P, Shi GP, «Deficiency of cathepsin S reduced atherosclerosis in LDL receptor-deficient mice», J Clin Invest 2003 111, 897-906; Zheng T, Zhu Z, Wang Z, Homer RJ, Ma B, Riese RJ Jr, Chapman HA Jr, Shapiro SD, Elias JA, «Inducible targeting of IL-13 to the adult lung causes matrix metalloproteinase- and cathepsin-dependent emphysema», J. Clin Invest 2000 106, 1081-93; Shi GP, Sukhova GK, Kuzuya M, Ye Q, Du J, Zhang Y, Pan JH, Lu ML, Cheng XW, Iguchi A, Perrey S, Lee AM, Chapman HA, Libby P, «Deficiency of the cysteine protease cathepsin S impairs microvessel growth», Circ Res 2003 92, 493-500; Nakagawa TY, Brissette WH, Lira PD, Griffiths RJ, Petrushova N, Stock J, McNeish JD, Eastman SE, Howard ED, Clarke SR, Rosloniec EF, Elliott EA, Rudensky AY, «Impaired invariant chain degradation and antigen presentation and diminished collagen-induced arthritis in cathepsin S null mice», Immunity 1999 10, 207-17).

Примерами осуществления настоящего изобретения является использование любого из указанных выше соединений при получении лекарственного средства для лечения и/или профилактики остеопороза у млекопитающего, при наличии такой необходимости. Еще одним примером осуществления настоящего изобретения является использование любого из указанных выше соединений при получении лекарственного средства для лечения и/или профилактики разрежения кости, резорбции кости, переломов кости, метастаза в кости и/или расстройств, связанных с функционированием катепсина.

Еще одним примером осуществления настоящего изобретения является использование ингибитора катепсина К согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или N-оксидного производного при производстве лекарственного средства в виде пероральной дозированной формы для лечения расстройства, выбранного из остеопороза, остеопороза, индуцированного глюкокортикоидами, болезни Педжета, аномально высокого метаболизма в костной ткани, болезни периодонта, выпадения зубов, переломов костей, ревматоидного артрита, остеоартрита, остеолита околопротезной ткани, несовершенного остеогенеза, атеросклероза, ожирения, глаукомы, хронической обструктивной болезни легких, метастаза кости, гиперкальциемии при злокачественных новообразованиях или множественной миеломы, у млекопитающего, при необходимости, постоянного лечения с интервалом дозирования, таким как прием дозы один раз в неделю, два раза в неделю, два раза в месяц или один раз в месяц. Примером осуществления настоящего изобретения также является способ лечения расстройства, выбранного из остеопороза, остеопороза, индуцированного глюкокортикоидами, болезни Педжета, аномально высокого метаболизма в костной ткани, болезни периодонта, выпадения зубов, переломов костей, ревматоидного артрита, остеоартрита, остеолита околопротезной ткани, несовершенного остеогенеза, атеросклероза, ожирения, глаукомы, хронической обструктивной болезни легких, метастаза костей, гиперкальциемии при злокачественных новообразованиях или множественной миеломы, путем введения ингибитора катепсина К согласно настоящему изобретению млекопитающему, при наличии такой необходимости, постоянного введения со следующим интервалом во введении доз: введение один раз в неделю, один раз в две недели, два раза месяц или один раз в месяц.

Соединение согласно настоящему изобретению может вводиться млекопитающим, предпочтительно людям, либо само по себе, либо, что предпочтительно, в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями, необязательно вместе с известными вспомогательными компонентами, такими как квасцы, в составе фармацевтической композиции в соответствии со стандартной фармацевтической практикой. Соединения могут вводиться перорально или парентерально, и способы введения включают внутривенное, внутримышечное, внутрибрюшинное, подкожное, ректальное и местное введение.

В случае таблеток для перорального употребления чаще всего добавляют обычно используемые носители, такие как лактоза и кукурузный крахмал, и лубриканты, такие как стеарат магния. Для перорального введения капсул используемый при этом разбавитель включает лактозу и высушенный кукурузный крахмал. Для перорального применения терапевтической композиции согласно настоящему изобретению выбранное соединение может вводиться, например, в виде таблеток или капсул или в виде водного раствора или водной суспензии. Для перорального введения в виде таблетки или капсулы активный лекарственный компонент может быть объединен с принимаемым перорально нетоксичным фармацевтически приемлемым носителем, таким как лактоза, крахмал, сахароза, глюкоза, метилцеллюлоза, стеарат магния, фосфат дикальция, сульфат кальция, маннит, сорбит и т.п.; для перорального введения в жидкой форме перорально принимаемые лекарственные компоненты могут быть объединены с любым перорально принимаемым нетоксичным фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как этанол, глицерин, вода и т.п. Кроме того, в случае желательности или необходимости, в смесь могут быть включены подходящие связующие вещества, лубриканты, средства, способствующие разложению, и красители. Подходящие связующие вещества включают крахмал, желатин, природные сахара, такие как глюкоза или бета-лактоза, кукурузные подсластители, натуральные и синтетические камеди, такие как аравийская камедь, трагакант или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, воски и т.п. Лубриканты, используемые в указанных дозированных формах, включают олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и т.п. Средства, способствующие разложению, включают, без ограничения, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и т.п. В том случае, когда для перорального применения требуются водные суспензии, активный ингредиент объединяют с эмульгатором и средством, способствующим суспендированию. При необходимости могут быть добавлены подсластители и/или вкусовые вещества. Для внутримышечного, внутрибрюшинного, подкожного и внутривенного использования обычно готовят стерильные растворы активного ингредиента и соответствующим образом корректируют pH данных растворов и забуферивают их. Для внутривенного использования общая концентрация растворимых веществ должна контролироваться, с тем, чтобы получаемый препарат был изотоничным.

Соединения согласно настоящему изобретению могут быть также введены в составе систем для липосомальной доставки, такие как небольшие однослойные везикулы, крупные однослойные везикулы и многослойные везикулы. Липосомы могут быть образованы на основе большого числа фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины.

Соединения согласно настоящему изобретению могут также доставляться с использованием моноклональных антител в качестве индивидуальных носителей, с которыми связывают молекулы данного соединения. Соединения согласно настоящему изобретению могут быть также связаны с растворимыми полимерами, используемыми в качестве направляющих носителей для лекарственных компонентов. Такие полимеры могут включать поливинилпирролидон, сополимер пирана, полигидроксипропилметакриламид-фенол, полигидроксиэтиласпартамид-фенол или полиэтиленоксид-полилизин, замещенный пальмитоильными остатками. Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению могут быть связаны с полимерами из класса биодеградируемых полимеров, используемых для достижения контролируемого высвобождения лекарственного компонента, например, с полимолочной кислотой, полигликолевой кислотой, сополимерами полимолочной и полигликолевой кислот, полиэпсилон-капролактоном, полигидроксимасляной кислотой, полиортоэфирами, полиацеталями,