Производное 6-(гетероциклзамещенный бензил)-4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора интегразы вич

Производное 6-(гетероциклзамещенный бензил)-4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора интегразы вич

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новому производному 4-оксохинолина, или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвату, который является пригодным в качестве анти-ВИЧ агента. Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей производное 4-оксохинолина, или его фармацевтически приемлемую соль, или его сольват и фармацевтически приемлемый носитель; анти-ВИЧ агенту и ингибитору интегразы ВИЧ и тому подобное, который содержит производное 4-оксохинолина, или его фармацевтически приемлемую соль, или его сольват в качестве активного ингредиента; анти-ВИЧ агенту, содержащему производное 4-оксохинолина, или его фармацевтически приемлемую соль, или его сольват в комбинации с одним или несколькими другими типами активных анти-ВИЧ веществ; и тому подобное.

Уровень техники

ВИЧ (вирус иммунодефицита человека (тип 1)), относящийся к ретровирусу, является вирусом, вызывающим СПИД (синдром приобретенного иммунодефицита человека).

ВИЧ поражает группы CD4-положительных клеток, таких как Т-клетка-хелпер, макрофаг и дендритная клетка, и разрушает эти иммунокомпетентные клетки, вызывая иммунодефицит.

Согласно этому фармацевтический агент, который уничтожает ВИЧ в живом организме или подавляет его рост, является эффективным для профилактики или лечения СПИДа.

ВИЧ имеет ген бимолекулярной РНК в капсуле, которая покрыта белковой оболочкой. РНК кодирует несколько ферментов (протеазу, обратную транскриптазу, интегразу), характерных для данного вируса, и тому подобное. Транслированные обратная транскриптаза и интеграза присутствуют в капсуле, и протеаза присутствует внутри и снаружи капсулы.

ВИЧ контактирует с клеткой-хозяином и внедряется в нее, вызывает удаление оболочки клетки и высвобождает комплекс РНК и интегразы и тому подобное в цитоплазму. Из РНК ДНК транскрибируется обратной транскриптазой, и продуцируется полноразмерная двухцепочечная ДНК. ДНК движется в ядро клетки-хозяина и включается интегразой в ДНК клетки-хозяина. Включенная ДНК превращается в мРНК полимеразой клетки-хозяина, из такой мРНК протеазой ВИЧ синтезируются различные белки, необходимые для образования вируса, и тому подобное, и, наконец, образуется вирусная частица, которая затем подвергается бадингу и высвобождению.

Считается, что эти специфичные для вируса ферменты являются существенными для роста ВИЧ. Эти ферменты привлекают внимание в качестве мишени при разработке противовирусных агентов, и было уже разработано несколько противовирусных агентов.

Например, зидовудин, диданозид, ламивудин и тому подобное были уже в продаже в качестве ингибиторов обратной транскриптазы и индинавир, нелфинавир и тому подобное в качестве ингибиторов протеазы.

Кроме того, применяли полилекарственную комбинированную терапию (часто называемую также HAART (высокоактивная противоретровирусная терапия)), одновременно использующую эти фармацевтические агенты. Например, клинически применяли комбинацию трех агентов из «двух ингибиторов обратной транскриптазы (зидовудина и ламивудина или тенофовира и эмтрицитабина)» и «ингибитора нуклеозид-ненаправленной транскриптазы (эфавиренза)» или «ингибитора протеазы (лопинавира, фозампренавира или атазанавира), комбинированного с ритонавиром». Такая полилекарственная комбинированная терапия становится основным направлением терапии СПИДа.

Однако известно, что некоторые из этих фармацевтических агентов вызывают побочные действия, такие как недостаточность функции печени, нарушения центральной нервной системы (например, головокружение) и тому подобное. Кроме того, вызывает проблему приобретение резистентности к фармацевтическому агенту. Еще худшим было известие о появлении ВИЧ, который обнаруживает полилекарственную резистентность при полилекарственной комбинированной терапии.

При таких обстоятельствах была желательна дальнейшая разработка нового фармацевтического средства, особенно разработка анти-ВИЧ агента на основе нового механизма, причем предполагается разработка анти-ВИЧ агента, обладающего ингибирующей интегразу активностью, поскольку интеграза, характерная для ретровируса, является существенным ферментом для роста ВИЧ.

Тем не менее, эффективный ингибитор интегразы не найден до сих пор.

Соединения, обладающие ингибирующей интегразу активностью, описаны в следующих публикациях.

В WO 2004/046115 (семейство патентов-аналогов: US 2005/239819) описано нижеследующее соединение [A] и тому подобное в качестве анти-ВИЧ агента, обладающего ингибирующей интегразу активностью (см. патентный документ 1).

где кольцо Су представляет собой необязательно замещенную С_3-10карбоциклическую группу или необязательно замещенную гетероциклическую группу; R¹ представляет собой необязательно замещенную С_1-10алкильную группу, необязательно замещенную С_3-10карбоциклическую группу или тому подобное; R² представляет собой атом водорода или тому подобное; R³¹ представляет собой атом водорода или тому подобное; Х представляет собой С-R³² или атом азота и Y представляет собой С-R³³ или атом азота (где R³² и R³³ независимо представляют собой атом водорода или тому подобное).

В WO 2004/046115 описано также нижеследующее соединение [В] и тому подобное в качестве анти-ВИЧ агента, обладающего ингибирующей интегразу активностью.

В WO 2005/087759 описано также нижеследующее соединение [C] и тому подобное в качестве анти-ВИЧ агента, обладающего ингибирующей ретровирусную интегразу активностью (см. патентный документ 2)

где R₁ представляет собой Н, С_1-6алкил или замещенный С_1-6алкил; Z представляет собой -С(О)OR₂ или -C(O)CH₂C(O)X; X представляет собой 5- или 6-членное ароматическое или гетероароматическое кольцо или -С(О)OR₂; R₂ представляет собой Н или С_1-6алкил; R₃, R₄, R₅ и R₆ представляют собой, каждый, Н, атом галогена, С_1-6алкилокси, -N(R₈)(R₉), -C(O)CH₃, -C(O)CH₂C(O)X, -S(O)_n-R₁₀, где n равно 0, 1 или 2, гетероалкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероциклоалкил, замещенный гетероциклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил; R₈ и R₉ представляет собой, каждый, Н или С_1-2алкил и R₁₀ представляет собой С_1-6алкил или тому подобное, при условии, что если Z представляет собой -С(О)OR₂, то по меньшей мере один из R₃, R₄, R₅ и R₆ представляет собой C(O)CH₂C(O)X.

Кроме этого, в WO 2005/113509 (семейство патентов-аналогов: US 2006/019906) описано нижеследующее соединение [D] и тому подобное в качестве анти-ВИЧ агента, обладающего ингибирующей интегразу активностью (см. патентный документ 3)

где кольцо Су представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из

R представляет собой атом водорода или тому подобное; R¹ представляет собой

где R¹¹ представляет собой -(C_mH_2m)-OR¹², -(C_mH_2m)-SR¹², -(C_mH_2m)-SO₂R¹² (где R¹² представляет собой C_1-4алкильную группу и m равно целому числу от 1 до 4), насыщенную гетероциклическую группу, изопропильную группу или трет-бутильную группу или тому подобное; R³² представляет собой атом водорода, этильную группу, метоксигруппу или тому подобное; R³³ представляет собой атом водорода или тому подобное и R⁷ представляет собой атом водорода или гидроксильную группу.

Однако в этих публикациях не описано соединение, имеющее бензильную группу, замещенную гетероциклической группой в 6-положении кольца 4-оксохинолина, или даже описание, перспективное для такого соединения.

Кроме этого, в WO 2006/033422 (семейство патентов-аналогов: US 2006/084665) описано нижеследующее соединение [Е] и тому подобное в качестве анти-ВИЧ агента, обладающего ингибирующей интегразу активностью (см. патентный документ 4)

где кольцо Су представляет собой необязательно замещенную С_3-10карбоциклическую группу или необязательно замещенную гетероциклическую группу; R¹ представляет собой атом водорода, необязательно замещенную С_1-10алкильную группу или тому подобное; R² представляет собой атом водорода или тому подобное; Z представляет собой C-R³¹ или атом азота, где R³¹ представляет собой атом водорода или тому подобное; Х представляет собой С-R³² или атом азота и Y представляет собой С-R³³ или атом азота, где R³² и R³³ представляют собой, каждый, атом водорода или тому подобное.

Однако эта публикация не включает производное 4-оксохинолина, описанное в настоящем описании, или даже описание, перспективное для такого соединения.

Патентный документ 1: WO 2004/046115 (стр.133, примеры 1-88).

Патентный документ 2: WO 2005/087759.

Патентный документ 3: WO 2005/113509.

Патентный документ 4: WO 2006/033422.

Описание изобретения

Проблемы, которые разрешаются изобретением

На основании данных, полученных до сих пор на основании фармакологических исследований и клинических результатов, установлено, что анти-ВИЧ агент является эффективным для профилактики или лечения СПИДа и особенно, что соединение, обладающее ингибирующей интегразу активностью, может быть эффективным анти-ВИЧ агентом.

Следовательно, настоящее изобретение имеет целью предоставление соединения, обладающего активностью против ВИЧ, особенно соединения, обладающего ингибирующей интегразу активностью.

Способ преодоления проблем

Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования при попытке нахождения соединения, обладающего активностью против ВИЧ, особенно соединения, обладающего ингибирующей интегразу активностью, и завершили настоящее изобретение.

То есть, настоящее изобретение относится к соединению, представленному нижеследующей формулой [1], обладающему ингибирующей интегразу активностью (иногда сокращенно называемому в настоящем описании соединением [1]), его фармацевтически приемлемой соли, его сольвату и их применению.

[1] Соединение, представленное нижеследующей формулой [1], или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват

где

кольцо А представляет собой моноциклическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, выбранными из нижеследующей группы А, где моноциклическая гетероциклическая группа содержит, помимо атома углерода, по меньшей мере один гетероатом, выбранный из атома азота, атома кислорода и атома серы;

группа А представляет собой группу, состоящую из атома галогена, C_1-4алкильной группы, -(CH₂)_n-OR^a1, -NR^a3R^a4, -COR^a2 и -CONR^a3R^a4, где R^a1, R^a2, R^a3 и R^a4 являются одинаковыми или разными и каждый из них представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу и n равно 0 или целому числу от 1 до 4;

R¹ представляет собой атом водорода, С_1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из нижеследующей группы В, С_3-10карбоциклическую группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, или гетероциклическую группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, где гетероциклическая группа содержит, помимо атома углерода, по меньшей мере один гетероатом, выбранный из атома азота, атома кислорода и атома серы;

группа В представляет собой группу, состоящую из С_3-10карбоциклической группы, необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, гетероциклической группы, необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, где гетероциклическая группа имеет указанные выше значения, атома галогена, цианогруппы, -OR^b1, -SR^b1, -NR^b2R^b3, -CONR^b2R^b3, -SO₂NR^b2R^b3, -COR^b1, -NR^b2COR^b1, -SO₂R^b1, -NR^b2SO₂R^b1, -COOR^b1, -NR^b2COOR^b1 и -NR^b4CO-NR^b2R^b3, где R^b1, R^b2, R^b3 и R^b4 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом водорода, С_1-4алкильную группу, С_3-10карбоциклическую группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, или гетероциклическую группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, где гетероциклическая группа имеет значения, указанные выше;

R² представляет собой атом водорода, С_1-4алкильную группу или -OR¹¹, где R¹¹ представляет собой атом водорода или С_1-4алкильную группу;

R³ и R⁴ являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом водорода, атом галогена, С_1-4алкильную группу или -OR¹², где R¹² представляет собой атом водорода или С_1-4алкильную группу;

каждый R⁵ независимо представляет собой атом галогена, С_1-4алкильную группу или -OR¹³, где R¹³ представляет собой атом водорода или С_1-4алкильную группу;

m равно 0, 1 или 2 и

R⁶ представляет собой атом водорода или R¹ и R⁶ образуют вместе с атомами углерода, связанными с ними, С_3-10циклоалкильную группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А.

[2] Соединение вышеуказанного п.[1], где кольцо А является моноциклической гетероциклической группой, содержащей по меньшей мере один атом азота, причем указанная моноциклическая гетероциклическая группа необязательно замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы А, и связана через атом азота с кольцом бензола, или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.

[3] Соединение вышеуказанного п.[2], где кольцо А является гетероциклической группой, выбранной из 1-пирролидинильной группы, 2-оксопирролидин-1-ильной группы, пиперидиногруппы, 2-оксопиперидин-1-ильной группы, 1-пиперазинильной группы, морфолиногруппы, тиоморфолиногруппы, 3-оксоморфолин-4-ильной группы, 1,1-диоксоизотиазолидин-2-ильной группы, 2-оксооксазолидин-3-ильной группы и 3-оксопиразолидин-1-ильной группы, где гетероциклическая группа необязательно замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы А, или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.

[4] Соединение вышеуказанного п.[1], где R¹ представляет собой С_1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы В, и R⁶ представляет собой атом водорода, или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.

[5] Соединение вышеуказанного п.[1], где R² представляет собой С_1-4алкильную группу или -OR¹¹, где R¹¹ представляет собой атом водорода или С_1-4алкильную группу, или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.

[6] Соединение вышеуказанного п.[1], где R² представляет собой атом водорода, или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.

[7] Соединение вышеуказанного п.[1], где R³ и R⁴ являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом галогена, или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.

[8] Соединение вышеуказанного п.[1], где m равно 1 и R⁵ представляет собой атом галогена, или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.

[9] Соединение вышеуказанного п.[1], где m равно 0, или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.

[10] Соединение вышеуказанного п.[1], которое выбрано из группы, состоящей из

6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-1-((R)-1-этоксиметил-2-гидроксиэтил)-7-этил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 1),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 2),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(пирролидин-1-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 3),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(2-оксооксазолидин-3-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 4),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 5),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(пиперидин-1-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 6),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(2-оксопиперидин-1-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 7),

6-[3-хлор-2-фтор-5-((R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 8),

6-[3-хлор-2-фтор-5-((S)-3-гидроксипирролидин-1-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 9),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(2-метил-3-оксопиразолидин-1-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 10),

6-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-3-хлор-2-фторбензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 11),

6-[3-хлор-5-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-фторбензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 12),

6-[3-хлор-2-фтор-5-((R)-3-фторпирролидин-1-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 13),

6-[3-хлор-2-фтор-5-((S)-3-фторпирролидин-1-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 14),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-1-((1R,2R)-1-гидроксиметил-2-метоксипропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 15),

6-[3-хлор-2,4-дифтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 16),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 17),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-7-этил-1-((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 18),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-1-((R)-1-этоксиметил-2-гидроксиэтил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 19),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-7-этил-1-[(R)-2-гидрокси-1-(метоксиметил)этил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 20),

6-[3-хлор-5-(1,1-диоксоизотиазолидин-2-ил)-2-фторбензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 21),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-1-[(R)-2-гидрокси-1-(метоксиметил)этил]-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 22),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-7-этил-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 23),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-7-этил-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 24),

6-[3-хлор-2,4-дифтор-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 25),

6-[3-хлор-2,4-дифтор-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-7-этил-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 26),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(тиоморфолин-4-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 27),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-1-((1R,2S)-1-гидроксиметил-2-метоксипропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 28),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-3-метоксипропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 29),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(4-гидроксипиперидин-1-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 32),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-7-этил-1-((1R,2R)-1-гидроксиметил-2-метоксипропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 34),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-7-этил-1-((1R,2S)-1-гидроксиметил-2-метоксипропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 35),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(пиридин-2-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 36),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(тиазол-2-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 37),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-1-[(1R,2R)-2-этокси-1-(гидроксиметил)пропил]-7-этил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 38),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-1-((R)-1-этоксиметил-2-гидроксиэтил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 39),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-1-[(1R,2R)-2-этокси-1-(гидроксиметил)пропил]-7-этил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 40),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-7-этил-1- ((1R,2R)-1-гидроксиметил-2-метоксипропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 41),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-1-((R)-1-гидроксиметил-2-метокси-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 42),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-7-этил-1-((R)-1-гидроксиметил-2-метокси-2-метилпропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 43),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-7-этил-1-((S)-1-гидроксиметил-3-метоксипропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 44),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 45),

6-[3-хлор-2,4-дифтор-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 46),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-3-метоксипропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 47),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-1-((1R,2R)-1-гидроксиметил-2-метоксипропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 48),

6-[3-хлор-2,4-дифтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 49),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-1-[(1R,2R)-2-этокси-1-(гидроксиметил)пропил]-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 50),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 51),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-7-этил-1-((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 52),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 53),

6-[3-хлор-2,4-дифтор-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 54),

6-[3-хлор-2,4-дифтор-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-7-этил-1-((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 55),

6-[3-хлор-2,4-дифтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 56),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 57),

6-[3-хлор-2,4-дифтор-5-(3-оксоморфолин-4-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 58) и

6-[3-хлор-2,4-дифтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-1-((R)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 59)

или его фармацевтически приемлемой соли, или его сольвата.

[11] Фармацевтическая композиция, содержащая соединение любого из вышеуказанных пунктов от [1] до [10], или его фармацевтически приемлемую соль, или его сольват и фармацевтически приемлемый носитель.

[12] Анти-ВИЧ агент, содержащий соединение любого из вышеуказанных пунктов от [1] до [10], или его фармацевтически приемлемую соль, или его сольват в качестве активного ингредиента.

[13] Ингибитор интегразы ВИЧ, содержащий соединение любого из вышеуказанных пунктов от [1] до [10], или его фармацевтически приемлемую соль, или его сольват в качестве активного ингредиента.

[14] Анти-ВИЧ агент, содержащий соединение любого из вышеуказанных пунктов от [1] до [10], или его фармацевтически приемлемую соль, или его сольват в комбинации с одним или несколькими другими типами веществ, активных против ВИЧ.

[15] Применение соединения любого из вышеуказанных пунктов от [1] до [10], или его фармацевтически приемлемой соли, или его сольвата для получения анти-ВИЧ агента.

[16] Применение соединения любого из вышеуказанных пунктов от [1] до [10], или его фармацевтически приемлемой соли, или его сольвата для получения ингибитора интегразы ВИЧ.

[17] Способ профилактики или лечения вызванного ВИЧ инфекционного заболевания у млекопитающего, который включает введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения любого из вышеуказанных пунктов от [1] до [10], или его фармацевтически приемлемой соли, или его сольвата.

[18] Способ вышеуказанного пункта [17], который дополнительно включает введение млекопитающему эффективного количества одного или нескольких других типов веществ, активных против ВИЧ.

[19] Способ ингибирования интегразы ВИЧ у млекопитающего, который включает введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения любого из вышеуказанных пунктов от [1] до [10], или его фармацевтически приемлемой соли, или его сольвата.

[20] Композиция против ВИЧ, содержащая соединение любого из вышеуказанных пунктов от [1] до [10], или его фармацевтически приемлемую соль, или его сольват и фармацевтически приемлемый носитель.

[21] Фармацевтическая композиция для ингибирования интегразы ВИЧ, содержащая соединение любого из вышеуказанных пунктов от [1] до [10], или его фармацевтически приемлемую соль, или его сольват и фармацевтически приемлемый носитель.

Соединения настоящего изобретения проявляют высокую ингибирующую активность против интегразы ВИЧ.

Следовательно, указанные соединения могут быть фармацевтическими агентами, эффективными, например, для профилактики или лечения СПИДа, в качестве ингибиторов интегразы, противовирусных агентов, анти-ВИЧ агентов и тому подобное, обладающими ингибирующей интегразу ВИЧ активностью. Кроме того, при комбинированном применении с другим анти-ВИЧ агентом(ами), такими как ингибитор протеазы, ингибитор обратной транскриптазы и тому подобное, они могут быть более эффективными анти-ВИЧ агентами. Кроме того, обладая высокой ингибирующей активностью, специфичной для интегразы, они могут быть фармацевтическими агентами, безопасными для организма человека и обладающими более слабыми побочными действиями.

Лучший способ осуществления изобретения

Определения соответствующих заместителей, соответствующих символов и соответствующих частей, применяемых в настоящем описании, являются следующими.

“Атом галогена” представляет собой атом фтора, атом хлора, атом брома или атом иода, предпочтительно атом фтора, атом хлора или атом брома.

“С_1-4алкильная группа” представляет собой алкильную группу с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащую 1-4 атома углерода, особенно можно указать метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу и трет-бутильную группу.

“С_1-6алкильная группа” представляет собой алкильную группу с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащую 1-6 атома углерода, особенно можно указать метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, пентильную группу, изопентильную группу, 1-метилбутильную группу, 1-этилпропильную группу, 2-этилпропильную группу, 2,2-диметилпропильную группу, 1,2-диметилпропильную группу, трет-пентильную группу, гексильную группу, изогексильную группу, 1-метилпентильную группу, 1,1-диметилбутильную группу, 1,2-диметилбутильную группу, 1,3-диметилбутильную группу, 1-этилбутильную группу, 1-этил-1-метилпропильную группу, 1-этил-2-метилпропильную группу, 1,1,2-триметилпропильную группу, 1,2,2-триметилпропильную группу и тому подобное.

“С_3-10циклоалкильная группа” представляет собой циклоалкильную группу, имеющую 3-10 атомов углерода, предпочтительно 3-6, и в качестве такой группы особенно можно указать циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу, циклогептильную группу, циклооктильную группу, циклононильную группу и циклодецильную группу.

“С_3-10карбоциклическая группа” представляет собой насыщенную или ненасыщенную циклическую углеводородную группу, имеющую 3-10 атомов углерода, и означает арильную группу, циклоалкильную группу, циклоалкенильную группу или группу с конденсированными кольцами.

В качестве “арильной группы”, в частности, можно указать фенильную группу, нафтильную группу, пенталенильную группу, азуленильную группу и тому подобное, предпочтительно фенильную группу и нафтильную группу, особенно предпочтительно фенильную группу.

В качестве “циклоалкильной группы” особенно можно указать циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу, циклогептильную группу, циклооктильную группу, адамантильную группу, норборнанильную группу и тому подобное, предпочтительно циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу и циклогексильную группу.

“Циклоалкенильная группа” содержит по меньшей мере одну, предпочтительно 1 или 2, двойные связи, и в качестве такой группы особенно можно указать циклопропенильную группу, циклобутенильную группу, циклопентенильную группу, циклопентадиенильную группу, циклогексенильную группу, циклогексадиенильную группу, (2,4-циклогексадиен-1-ильную группу, 2,5-циклогексадиен-1-ильную группу и тому подобное), циклогептенильную группу, циклооктенильную группу и тому подобное.

В качестве такой “арильной группы”, “циклоалкильной группы” или “циклоалкенильной группы» с конденсированными кольцами особенно можно указать инденильную группу, инданильную группу, 1,4-дигидронафтильную группу, 1,2,3,4-тетрагидронафтильную группу (1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтильную группу, 5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтильную группу и т.д.), пергидронафтильную группу и тому подобное. Предпочтительной является группа с конденсированными кольцами из кольца фенильной группы и другого кольца, более предпочтительно инденильная группа, инданильная группа, 1,4-дигидронафтильная группа, 1,2,3,4-тетрагидронафтильная группа и тому подобное, особенно предпочтительно инданильная группа.

“C_3-10карбоциклической группой, необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из группы А”, является вышеуказанная “C_3-10карбоциклическая группа”, необязательно замещенная 1-5, предпочтительно 1-3, заместителями, выбранными из нижеуказанной “группы А”, и такая группа включает незамещенную “C_3-10карбоциклическую группу”.

“Группа А” представляет собой группу, состоящую из вышеуказанного “атома галогена”, “C_1-4алкильной группы”, значения которой указываются выше, -(CH₂)_n-OR^a1, -NR^a3R^a4, -COR^a2 и -CONR^a3R^a4, где R^a1, R^a2, R^a3 и R^a4 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом водорода или “C_1-4алкильную группу”, которая имеет значения, указанные выше, и n равно 0 или целому числу 1-4.

В качестве “-(CH₂)_n-OR^a1”, в частности, можно указать гидроксигруппу, метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, изопропоксигруппу, трет-бутоксигруппу, гидроксиметильную группу, метоксиметильную группу, 2-(метокси)этильную группу и тому подобное.

В качестве “-NR^a3R^a4”, в частности, можно указать аминогруппу, метиламиногруппу, этиламиногруппу, пропиламиногруппу, изопропиламиногруппу, трет-бутиламиногруппу, диметиламиногруппу, диэтиламиногруппу, N-этил-N-метиламиногруппу, N-метил-N-пропиламиногруппу, N-изопропил-N-метиламиногруппу и тому подобное.

В качестве “-COR^a2”, в частности, можно указать формильную группу, ацетильную группу, пропионильную группу, бутирильную группу, изобутирильную группу, 2,2-диметилпропионильную группу и тому подобное.

В качестве “-CONR^a3R^a4”, в частности, можно указать карбамоильную группу, метилкарбамоильную группу, этилкарбамоильную группу, пропилкарбамоильную группу, изопропилкарбамоильную группу, трет-бутилкарбамоильную группу, диметилкарбамоильную группу, диэтилкарбамоильную группу, N-этил-N-метилкарбамоильную группу и тому подобное.

В качестве “C_3-10 карбоциклической группы, необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из группы A”, в частности, можно указать фенильную группу, нафтильную группу, 2-фторфенильную группу, 2-хлорфенильную группу, 2-бромфенильную группу, 3-фторфенильную группу, 3-хлорфенильную группу, 3-бромфенильную группу, 4-фторфенильную группу, 2-метилфенильную группу, 3-метилфенильную группу, 4-метилфенильную группу, 2-этилфенильную группу, 3-этилфенильную группу, 2-изопропилфенильную группу, 3-изопропилфенильную группу, 2-гидроксифенильную группу, 3-гидроксифенильную группу, 4-гидроксифенильную группу, 2-метоксифенильную группу, 3-метоксифенильную группу, 2-этоксифенильную группу, 3-этоксифенильную группу, 2-пропоксифенильную группу, 3-пропоксифенильную группу, 2-аминофенильную группу, 3-аминофенильную группу, 2-(метиламино)фенильную группу, 3-(метиламино)фенильную группу, 2-(диметиламино)фенильную группу, 3-(диметиламино)фенильную группу, 2-(диэтиламино)фенильную группу, 2-(N-этил-N-метиламино)фенильную группу, 2-(N-изопропил-N-метиламино)фенильную группу, 2-ацетилфенильную группу, 3-ацетилфенильную группу, 2-(карбамоил)фенильную группу, 3-(карбамоил)фенильную группу, 2-(метилкарбамоил)фенильную группу, 3-(метилкарбамоил)фенильную группу, 2-(диметилкарбамоил)фенильную группу, 3-(диметилкарбамоил)фенильную группу, 2,3-дифторфенильную группу, 2,3-дихлорфенильную группу, 3,4-дихлорфенильную группу, 2,3-дибромфенильную группу, 2,4-дифторфенильную группу, 2,4-дихлорфенильную группу, 2,5-дихлорфенильную группу, 2,6-дихлорфенильную группу, 2-хлор-3-фторфенильную группу, 2-хлор-4-фторфенильную группу, 2-хлор-5-фторфенильную группу, 2-хлор-6-фторфенильную группу, 3-хлор-2-фторфенильную группу, 5-хлор-2-фторфенильную группу, 5-бром-2-хлорфенильную группу, 2-хлор-3-метилфенильную группу, 2-хлор-5-метилфенильную группу, 3-хлор-2-метилфенильную группу, 2-хлор-3-гидроксифенильную группу, 2-хлор-5-гидроксифенильную группу, 2-хлор-3-метоксифенильную группу, 2-хлор-5-метоксифенильную группу, 3-хлор-2-метоксифенильную группу, 2-хлор-3-аминофенильную группу, 2-хлор-5-аминофенильную группу, 2-хлор-3-(метиламино)фенильную группу, 2-хлор-5-(метиламино)фенильную группу, 2-хлор-3-(диметиламино)фенильную группу, 2-хлор-5-(диметиламино)фенильную группу, 2,3,4-трифторфенильную группу, 2-хлор-3,4-дифторфенильную группу, 2-хлор-3,5-дифторфенильную группу, 2-хлор-3,6-дифторфенильную группу, 2-хлор-4,5-дифторфенильную группу, 2-хлор-4,6-дифторфенильную группу, 3-хлор-2,4-дифторфенильную группу, 3-хлор-2,5-дифторфенильную группу, 3-хлор-2,6-дифторфенильную группу, 2,3-дихлор-4-фторфенильную группу, 2-хлор-3,5,6-трифторфенильную группу, 3-хлор-2,4,5-трифторфенильную группу, 3-хлор-2,4,6-трифторфенильную группу, 2,3-дихлор-4,5,6-трифторфенильную группу, 3,5-дихлор-3,4,6-трифторфенильную группу, 2,6-дихлор-3,4,5-трифторфенильную группу, перфторфенильную группу, циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу, 2-гидроксициклопропильную группу, 2-гидроксициклобутильную группу, 3-гидроксициклобутильную группу, 2-гидроксициклопентильную г