Усовершенствованный способ получения окисленных фосфолипидов

Усовершенствованный способ получения окисленных фосфолипидов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ И УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к области синтетической химии и более конкретно к новым синтетическим способам, применимым для получения окисленных фосфолипидов, их производных, аналогов и солей.

В области фармакологии модифицированные фосфолипиды известны во многих применениях. В патенте США №5985292 описаны композиции для чрескожного и трансмембранного применения, включающие фосфолипиды, переносящие растворимые в липидах активные соединения. В патентах США №6261597, 6017513 и 4614796 описаны фосфолипидные производные, введенные в липосомы, и биовекторы для доставки лекарственного средства. В патенте США №5660855 описаны изготовленные в липосомах липидные структуры аминоманнозных производных холестерина, подходящие для нацеливания на клетки или ткани гладких мышц. Эти препараты предназначены для уменьшения рестеноза в артериях при применении методов РТСА.

Применение липосом в лечении атеросклероза, кроме того, описано в патентной заявке РСТ, опубликованной как WO 95/23592. В ней описаны фармацевтические композиции одноламеллярных липосом, которые могут содержать фосфолипиды. Липосомы, описанные в WO 95/23592, предназначены для оптимизации оттока холестерина из атеросклеротической бляшки и обычно являются неокисленными фосфолипидами.

Известно, что модифицированные производные фосфолипида, имитирующие структуры фактора активации тромбоцитов (PAF), являются фармацевтически активными, воздействующими на такие функции, как сосудистая проницаемость, кровяное давление и снижение функции сердца. В патенте США №4778912 предполагают, что одна группа таких производных обладает противораковой активностью.

В патенте США №4329302 описаны синтетические соединения, простые 1-О-алкиловые эфиры или 1-О-(жирный ацил)фосфоглицериды, которые являются производными лизолецитина, применимыми при опосредовании активации тромбоцитов. В патенте США №4329302 описано, что ацилирование ацилом с короткой цепью лизолецитина привело к получению соединений со способностью активировать тромбоциты в противоположность соединениям, ацилированным ацилом с длинной цепью, и что простой 1-О-алкиловый эфир биологически превосходит соответствующие 1-О-(жирный ацил)производные в имитировании PAF.

Структурное влияние различных фосфолипидов на их биологическую активность исследовано Tokumura et.al. (Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. July 1981, Vol.219, No.1) и в патенте США №4837011 в отношении влияния их на гипертензию.

В патенте Швеции СН 642665 описаны модифицированные производные простых эфиров фисфолипидов, которые могут обладать некоторым физиологическим действием.

Davies et al. (J. Biol. Chem. 2001, 276:16015) описывают применение окисленных фосфолипидов как агонистов рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом.

В патенте США №6838452 и в WO 04/106486 (которые приведены здесь в качестве ссылки во всей их полноте), являющемся настоящим правоприемником данной заявки, описано получение хорошо охарактеризованных окисленных фосфолипидов, а также других синтетических компонентов окисленного LDL (липопротеина низкой плотности). Указано, что предложенные соединения являются высокоэффективными в лечении атеросклероза и аналогичных заболеваний, а также аутоиммунных заболеваний и воспалительных нарушений. Далее описано, что окисленный фосфолипид регулирует иммунную ответную реакцию на окисленный LDL. Кроме того, описано, что обычно превращенные в простые эфиры окисленные фосфолипиды превосходят как терапевтические агенты превращенные в сложные эфиры окисленные фосфолипиды.

Окисление фосфолипидов происходит in vivo через воздействие свободных радикалов и ферментативных реакций, распространенных в атеросклеротической бляшке. In vitro получение окисленных фосфолипидов обычно включает в себя простое химическое окисление нативного LDL или фосфолипидного компонента LDL. Исследователи, изучающие роль окисленного LDL, использовали, например, ионы железа(II) и аскорбиновую кислоту (Itabe, H., et al., J.Biol.Chem. 1996; 271:33208-217) и сульфат меди (George, J. et al., Atherosclerosis. 1998; 138:147-152; Ameli, S. et al., Arteriosclerosis Thromb Vasc Biol 1996; 16:1074-79) для получения окисленных или слабоокисленных фосфолипидных молекул, подобных молекулам, которые связаны с компонентами бляшки. Показано, что подобным образом полученные молекулы являются идентичными аутоантигенам, связанным с атерогенезом (Watson A.D. et al., J. Biol. Chem. 1997; 272:13597-607), и способны индуцировать защитную антиатерогенную иммунную толерантность у мышей (Патентная заявка США №09/806400, Shoenfeld et al., зарегистрированная 30 сентября 1999 г.). Подобным образом в патенте США №5561052 описан способ получения окисленных липидов и фосфолипидов с применением сульфата меди и супероксиддисмутазы для получения окисленной арахидоновой или линолевой кислот и окисленного LDL для диагностического применения.

Методики окисления, описанные выше для получения окисленных фосфолипидов, включают в себя реакции, которые являются неспецифическими, и приводят к получению смеси окисленных продуктов. Неспецифичность реакций уменьшает выход, требует дополнительной стадии разделения и повышает возможность нежелательных побочных действий, когда продукты вводят в фармацевтические композиции.

1-Пальмитоил-2-(5-оксовалероил)-sn-глицеро-3-фосфохолин (POVPC) и его производные, такие как 1-пальмитоил-2-глутароил-sn-глицеро-3-фосфохолин (PGPC), являются репрезентативными примерами слабоокисленных превращенных в сложные эфиры фосфолипидов, которые изучены в отношении к атерогенезу (см., например, Boullier et al., J. Biol. Chem., 2000, 275:9163; Subbanagounder et al., Circulation Research, 1999, pp.311). Также изучено действие различных структурных аналогов, которые относятся к этому классу окисленных фосфолипидов (см., например, Subbanagounder et al., Arterioscler. Thromb. Nasc. Biol. 2000, pp.2248; Leitinger et al., Proc. Nat. Ac. Sci. 1999, 96:12010).

POVPC обычно получают обеспечением фосфатидилхолина, имеющего ненасыщенную жирную кислоту, и окислением ненасыщенной связи жирной кислоты, например озонолизом (окислительное расщепление) или с применением периодата в качестве окисляющего агента. Такой синтетический путь обычно включает в себя многостадийный синтез и требует отделения большинства образовавшихся промежуточных продуктов посредством колоночной хроматографии.

Как описано в патенте США №6838452, цитированном выше, превращенные в простые эфиры окисленные фосфолипиды подобным образом получали окислением ненасыщенной связи жирной кислоты, присоединенной к основной цепи фосфолипида. Более конкретно превращенные в простые эфиры окисленные фосфолипиды получали в соответствии с методическими указаниями этого патента, введением ненасыщенной жирной кислоты с короткой цепью в глицеролипид, введением фосфатной части для получения промежуточного продукта и окислением ненасыщенной связи в цепи жирной кислоты при помощи (i) пероксида водорода и муравьиной кислоты так, чтобы получить диол, с последующим окислением периодатом калия так, чтобы получить альдегид; или (ii) озонолиза. В то время как окислительное расщепление ненасыщенной связи приводит к образованию альдегидной группы, другие окисленные группы (например, карбоновой кислоты, ацеталя и т.д.) получали дальнейшим окислением альдегидной группы. Такой многостадийный синтетический путь часто характеризуется относительно низкими общими выходами и снова требует отделения большинства образовавшихся промежуточных продуктов колоночной хроматографией.

Обнаружено, что применения in vivo превращенных в сложные эфиры окисленных фосфолипидов, полученных как описано выше, имеют недостаток чувствительности, относящийся к распознаванию, связыванию и метаболизму активного компонента в организме, придавая важное значение дозированию и стабильности после введения. Превращенные в простые эфиры окисленные фосфолипиды, такие, как описанные в патенте США №6838452 и в WO 04/106486, проявляют более высокую биостабильность и высокую терапевтическую активность.

Таким образом, в настоящее время известные способы получения превращенных в простые и сложные эфиры окисленных фосфолипидов включают в себя комплекс многостадийных методов, подходящих для лабораторного получения, однако, воспроизведение получения в промышленном масштабе является неэффективным и сложным. В особенности эти многостадийные методы требуют неприемлемых в промышленности таких методик разделения, как колоночная хроматография, на различных стадиях синтеза.

Ввиду полезной терапевтической активности окисленных фосфолипидов, вообще, и превращенных в простые эфиры окисленных фосфолипидов, в частности, имеется широко признаваемая потребность в усовершенствованном способе получения превращенных в простые эфиры окисленных фосфолипидов, лишенном по меньшей мере некоторых из недостатков способов, известных в технике, и такой усовершенствованный способ может быть очень подходящим.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Согласно одному аспекту настоящего изобретения предложен способ получения соединения, имеющего глицериновую основную цепь и по меньшей мере один, содержащий окисленную группу, остаток, присоединенный к глицериновой основной цепи через простую эфирную связь, который включает в себя обеспечение первого соединения, имеющего глицериновую основную цепь и по меньшей мере одну свободную гидроксильную группу; обеспечение второго соединения, имеющего по меньшей мере одну ненасыщенную связь и по меньшей мере одну реакционноспособную группу, способную образовывать простую эфирную связь со свободной гидроксильной группой; взаимодействие первого соединения и второго соединения для получения тем самым третьего соединения, причем третье соединение имеет глицериновую основную цепь и содержащий ненасыщенную связь остаток, присоединенный к глицериновой основной цепи через простую эфирную связь; выделение третьего соединения для получения тем самым его в очищенной форме; взаимодействие очищенного третьего соединения с окисляющим агентом для получения тем самым четвертого соединения, причем четвертое соединение имеет глицериновую основную цепь и содержащий окисленную группу остаток, присоединенный к глицериновой основной цепи через простую эфирную связь; и выделение четвертого соединения для получения тем самым очищенного четвертого соединения, получая при этом соединение, имеющее глицериновую основную цепь и по меньшей мере один содержащий окисленную группу осадок, присоединенный к глицериновой основной цепи через простую эфирную связь, причем способ позволяет избегать колоночной хроматографии.

Согласно следующим характерным признакам в предпочтительных вариантах осуществления изобретения, описанного ниже, взаимодействие первого соединения и второго соединения проводят в присутствии основания.

Согласно следующим характерным признакам в описанных предпочтительных вариантах осуществления основание выбрано из группы, состоящей из гидроксида натрия, гидроксида лития, гидроксида кальция, гидроксида бария и гидроксида калия.

Согласно следующим характерным признакам в описанных предпочтительных вариантах осуществления реакционноспособная группа представляет собой галогенид.

Согласно следующим характерным признакам в описанных предпочтительных вариантах осуществления выделение третьего соединения включает в себя сбор третьего соединения; получение раствора третьего соединения в растворителе, причем растворитель выбирают так, чтобы третье соединение было растворимо в нем, а примеси, образовавшиеся во время реакции, были нерастворимы в нем, чтобы тем самым получить смесь, включающую в себя раствор третьего соединения в растворителе и нерастворимые примеси; удаление нерастворимых примесей; и удаление растворителя, получая тем самым очищенное третье соединение.

Согласно следующим характерным признакам в описанных предпочтительных вариантах осуществления растворитель выбран из группы, состоящей из петролейного эфира, гексана и бензола.

Согласно следующим характерным признакам в описанных предпочтительных вариантах осуществления окислительный агент выбран из группы, состоящей из муравьиной кислоты, пероксида водорода, периодата, перхлората, висмутата, перманганата, хлорита, озона, оксида серебра, тетраоксида осмия и любой их комбинации.

Согласно следующим характерным признакам в описанных предпочтительных вариантах осуществления окисленная группа выбрана из группы, состоящей из карбоновой кислоты, сложного эфира, альдегида, ацеталя, кеталя и диола.

Согласно следующим характерным признакам в описанных предпочтительных вариантах осуществления окисленная группа представляет собой альдегид и взаимодействие очищенного третьего соединения с окисляющим агентом включает в себя превращение очищенного третьего соединения в соединение, имеющее глицериновую основную цепь и диолсодержащий остаток, присоединенный в глицериновой основной цепи через простую эфирную связь; и окисление соединения, имеющего глицериновую основную цепь и диолсодержащий остаток, присоединенный к глицериновой основной цепи, для получения посредством этого четвертого соединения, имеющего глицериновую основную цепь и альдегидсодержащий остаток, присоединенный к глицериновой основной цепи через простую эфирную связь.

Согласно следующим характерным признакам в описанных предпочтительных вариантах осуществления превращение осуществляют взаимодействием очищенного третьего соединения с первым окисляющим агентом, выбранным из группы, состоящей из пероксида, висмутата, периодата, перманганата и любой их комбинации.

Согласно следующим характерным признакам в описанных предпочтительных вариантах осуществления окисление осуществляют взаимодействием соединения, имеющего глицериновую основную цепь и диолсодержащий остаток, присоединенный к глицериновой основной цепи, со вторым окисляющим агентом, выбранным из группы, состоящей из периодата, висмутата, перманганата и хлорита.

Согласно следующим характерным признакам в описанных предпочтительных вариантах осуществления выделение четвертого соединения включает в себя: сбор четвертого соединения; получение водорастворимого аддукта четвертого соединения; превращение водорастворимого аддукта в двухфазную систему для получения посредством этого водной фазы, содержащей аддукт, и органической фазы, содержащей нерастворимые в воде примеси, образовавшиеся во время взаимодействия с окисляющим агентом; сбор водной фазы; разложение аддукта; и сбор четвертого соединения для получения тем самым очищенного четвертого соединения.

Согласно следующим характерным признакам в описанных предпочтительных вариантах осуществления получение водорастворимого аддукта включает в себя взаимодействие четвертого соединения с реактивом Жерара.

Согласно следующим характерным признакам в описанных предпочтительных вариантах осуществления окисленная группа представляет собой карбоновую кислоту и взаимодействие очищенного третьего соединения с окисляющим агентом и включает в себя превращение очищенного третьего соединения в соединение, имеющее глицериновую основную цепь и альдегидсодержащий остаток, присоединенный к глицериновой основной цепи через простую эфирную связь; и окисление соединения, имеющего глицериновую основную цепь и альдегидсодержащий остаток, присоединенный к глицериновой основной цепи, для получения тем самым соединения, имеющего глицериновую основную цепь и содержащий карбоновую кислоту остаток, присоединенный к глицериновой основной цепи через простую эфирную связь.

Согласно следующим характерным признакам в описанных предпочтительных вариантах осуществления превращение очищенного третьего соединения в соединение, имеющее глицериновую основную цепь и альдегидсодержащий остаток, присоединенный к глицериновой основной цепи через простую эфирную связь, включает в себя превращение очищенного третьего соединения в соединение, имеющее глицериновую основную цепь и диолсодержащий остаток, присоединенный к глицериновой основной цепи через простую эфирную связь; и окисление соединения, имеющего глицериновую основную цепь и диолсодержащий остаток, присоединенный к глицериновой основной цепи, для получения тем самым соединения, имеющего глицериновую основную цепь и альдегидсодержащий остаток, присоединенный к глицериновой основной цепи через простую эфирную связь.

Согласно следующим характерным признакам в описанных предпочтительных вариантах осуществления способ дополнительно включает в себя выделение соединения, имеющего глицериновую основную цепь и альдегидсодержащий остаток, присоединенный к глицериновой основной цепи через простую эфирную связь, для получения тем самым очищенного соединения, имеющего глицериновую основную цепь и альдегидсодержащий остаток, присоединенный к глицериновой основной цепи через простую эфирную связь.

Согласно следующим характерным признакам в описанных предпочтительных вариантах осуществления выделение включает в себя сбор соединения, имеющего глицериновую основную цепь и альдегидсодержащий остаток, присоединенный к глицериновой основной цепи через простую эфирную связь; получение водорастворимого аддукта соединения, имеющего глицериновую основную цепь и альдегидсодержащий остаток, присоединенный к глицериновой основной цепи через простую эфирную связь, как описано выше по тексту; превращение водорастворимого аддукта в двухфазную систему для получения тем самым водной фазы, содержащей комплекс, и органической фазы, содержащей нерастворимые в воде примеси, образовавшиеся во время превращения и/или окисления; сбор водной фазы; разложение аддукта; и сбор соединения, имеющего глицериновую основную цепь и альдегидсодержащий остаток, присоединенный к глицериновой основной цепи через простую эфирную связь, для получения тем самым очищенного соединения, имеющего глицериновую основную цепь и альдегидсодержащий остаток, присоединенный к глицериновой основной цепи через простую эфирную связь.

Согласно следующим характерным признакам в описанных предпочтительных вариантах осуществления окисленная группа представляет собой карбоновую кислоту и взаимодействие очищенного третьего соединения с окисляющим агентом включает в себя превращение очищенного третьего соединения в соединение, имеющее глицериновую основную цепь и эпоксидсодержащий остаток, присоединенный к глицериновой основной цепи через простую эфирную связь; и окисление соединения, имеющего глицериновую основную цепь и эпоксидсодержащий остаток, присоединенный к глицериновой основной цепи, для получения тем самым соединения, имеющего глицериновую основную цепь и содержащий карбоновую кислоту остаток, присоединенный к глицериновой основной цепи через простую эфирную связь.

Согласно следующим характерным признакам в описанных предпочтительных вариантах осуществления превращение включает в себя взаимодействие третьего соединения с пероксидом.

Согласно следующим характерным признакам в описанных предпочтительных вариантах осуществления первое соединение имеет по меньшей мере две свободные гидроксильные группы, способ дополнительно включает в себя до взаимодействия первого соединения и второго соединения защиту по меньшей мере одной из по меньшей мере двух групп защитной группой.

Согласно следующим характерным признакам в описанных предпочтительных вариантах осуществления защитной группой является тритил.

Согласно следующим характерным признакам в описанных предпочтительных вариантах осуществления первое соединение имеет по меньшей мере две свободные гидроксильные группы, способ дополнительно включает в себя до взаимодействия первого соединения и второго соединения защиту по меньшей мере одной из по меньшей мере двух групп защитной группой, предпочтительно тритильной группой.

Согласно следующим характерным признакам в описанных предпочтительных вариантах осуществления, когда способ включает в себя образование эпоксидсодержащего соединения, как описано выше по тексту, способ дополнительно включает в себя до взаимодействия третьего соединения и окисляющего агента замену тритила защитной группой, выбранной из группы, состоящей из ацетата, пивалоата или бензоата.

Согласно следующим характерным признакам в описанных предпочтительных вариантах осуществления соединение, имеющее глицериновую основную цепь и по меньшей мере один, содержащий окисленную группу, остаток, присоединенный к глицериновой основной цепи, дополнительно включает в себя фосфорсодержащую часть, присоединенную к глицериновой основной цепи, и способ дополнительно включает в себя до взаимодействия первого соединения и второго соединения, до выделения третьего соединения, до взаимодействия третьего соединения с окисляющим агентом, до выделения четвертого соединения или после выделения четвертого соединения:

взаимодействие первого соединения, третьего соединения, очищенного третьего соединения, четвертого соединения или очищенного четвертого соединения с фосфорсодержащей частью для получения тем самым, соединения, имеющего глицериновую основную цепь и по меньшей мере один содержащий окисленную группу остаток, присоединенный к глицериновой основной цепи, и дополнительно имеющий фосфорсодержащую часть, присоединенную к глицериновой основной цепи.

Согласно следующим характерным признакам в описанных предпочтительных вариантах осуществления по меньшей мере одна фосфорсодержащая часть представляет собой фосфатную группу, которая присоединена к глицериновой основной цепи через фосфодиэфирную связь.

Согласно следующим характерным признакам в описанных предпочтительных вариантах осуществления по меньшей мере одна часть, включающая фосфорсодержащую группу, выбрана из группы, состоящей из фосфорной кислоты, фосфорилхолина, фосфорилэтаноламина, фосфорилсерина, фосфорилкардиолипина, фосфорилинозита, этилфосфохолина, фосфорилметанола, фосфорилэтанола, фосфорилпропанола, фосфорилбутанола, фосфорилэтаноламин-N-лактозы, фосфоэтаноламин-N-[метокси(пропиленгликоля)], фосфоинозит-4-фосфата, фосфоинозит-4,5-бифосфоната, пирофосфата, фосфоэтаноламиндиэтилентриаминпентаацетата, динитрофенилфосфоэтаноламина и фосфоглицерина.

Согласно следующим характерным признакам в описанных предпочтительных вариантах осуществления фосфорсодержащая часть присоединена в sn-3-положении глицериновой основной цепи соединения.

Согласно следующим характерным признакам в описанных предпочтительных вариантах осуществления взаимодействие первого соединения, третьего соединения, очищенного третьего соединения, четвертого соединения или очищенного четвертого соединения с частью, включающей фосфорсодержащую группу, включает в себя получение первого соединения, третьего соединения, очищенного третьего соединения, четвертого соединения или очищенного четвертого соединения, имеющего свободную гидроксильную группу; взаимодействие первого соединения, третьего соединения, очищенного третьего соединения, четвертого соединения или очищенного четвертого соединения с реакционноспособным соединением, имеющим фосфорсодержащую группу, имеющим вторую реакционноспособную группу и третью реакционноспособную группу, причем вторая реакционноспособная группа способна взаимодействовать со свободной гидроксильной группой и второй реакционноспособной группой для получения тем самым первого соединения, третьего соединения, очищенного третьего соединения, четвертого соединения или очищенного четвертого соединения, имеющего группу, реакционноспособную фосфорсодержащую группу, присоединенную к глицериновой основной цепи; и превращение группы, реакционноспособной фосфорсодержащей группы в фосфорсодержащую часть.

Согласно следующим характерным признакам в описанных предпочтительных вариантах осуществления соединение, имеющее реакционноспособную фосфорсодержащую группу, представляет собой фосфористый оксихлорид (POCl₃).

Согласно следующим характерным признакам в описанных предпочтительных вариантах осуществления взаимодействие проводят в присутствии основания.

Согласно следующим характерным признакам в описанных предпочтительных вариантах осуществления часть, имеющая фосфорсодержащую группу, представляет собой фосфорную кислоту, и превращение включает в себя гидролиз части, включающей реакционноспособную фосфорсодержащую группу.

Согласно следующим характерным признакам в описанных предпочтительных вариантах осуществления часть, имеющая форсфорсодержащую группу, включает в себя аминоалкильную группу, и превращение включает в себя взаимодействие группы, имеющей фосфорсодержащую группу, с производным аминоалкильной группы, причем выбранное производное способно взаимодействовать с третьей реакционной группой.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложен другой способ получения соединения, имеющего глицериновую основную цепь и по меньшей мере один остаток, содержащий окисленную группу, присоединенный к глицериновой основной цепи через простую эфирную связь, причем способ включает в себя получение первого соединения, имеющего глицериновую основную цепь и по меньшей мере одну свободную гидроксильную группу; получение пятого соединения, имеющего по меньшей мере одну окисленную группу и по меньшей мере одну четвертую реакционноспособную группу; взаимодействие первого соединения и пятого соединения с получением посредством этого реакционной смеси, содержащей шестое соединение, причем шестое соединение имеет глицериновую основную цепь и по меньшей мере один остаток, содержащий окисленную группу, присоединенный к глицериновой основной цепи через простую эфирную связь; и выделение соединения, имеющего глицериновую основную цепь и по меньшей мере один остаток, содержащий окисленную группу, присоединенный к глицериновой основной цепи через простую эфирную связь.

Согласно следующим характерным чертам в предпочтительных вариантах осуществления изобретения, описанных ниже, взаимодействие первого соединения и пятого соединения выполняют в присутствии основания.

Согласно следующим характерным признакам в описанных предпочтительных вариантах осуществления основание выбрано из группы, состоящей из гидрида натрия, литийалюминийгидрида, амида натрия, гидроксида натрия и любой их смеси.

Согласно следующим характерным признакам в описанных предпочтительных вариантах осуществления четвертой реакционноспособной группой является галогенид.

Согласно следующим характерным признакам в описанных предпочтительных вариантах осуществления окисленная группа выбрана из группы, состоящей из карбоновой кислоты, сложного эфира, ацилгалогенида, альдегида, ацеталя, кеталя и диола.

Согласно следующим характерным признакам в описанных предпочтительных вариантах осуществления пятое соединение содержит менее 4 атомов углерода.

Согласно следующим характерным признакам в описанных предпочтительных вариантах осуществления пятое соединение содержит более 5 атомов углерода.

Согласно следующим характерным признакам в описанных предпочтительных вариантах осуществления пятое соединение имеет по меньшей мере две свободные гидроксильные группы, причем способ дополнительно включает в себя до взаимодействия первого соединения и пятого соединения защиту по меньшей мере одной из по меньшей мере двух групп защитной группой.

Согласно следующим характерным признакам в описанных предпочтительных вариантах осуществления защитной группой является тритил.

Согласно следующим характерным признакам в описанных предпочтительных вариантах осуществления соединение, имеющее глицериновую основную цепь и по меньшей мере один, содержащий окисленную группу остаток, присоединенный к глицериновой основной цепи, дополнительно включает имеющую фосфорсодержащую группу часть, присоединенную к глицериновой основной цепи, причем способ дополнительно включает в себя до или после взаимодействия первого соединения и пятого соединения, или после выделения шестого соединения взаимодействие первого соединения или шестого соединения с частью, включающей фосфорсодержащую группу, с получением тем самым соединения, имеющего глицериновую основную цепь и по меньшей мере один, содержащий окисленную группу остаток, присоединеный к глицериновой основной цепи, и дополнительно имеющего фосфорсодержащую часть, присоединенную к глицериновой основной цепи, как описано выше по тексту.

Согласно следующим характерным признакам в предпочтительных вариантах осуществления изобретения, описанных ниже, в любом из способов, описанных здесь, первое соединение дополнительно содержит по меньшей мере одну алкиленовую цепь, имеющую 1-30 атомов углерода.

Согласно следующим характерным признакам в описанных предпочтительных вариантах осуществления алкиленовая цепь присоединена к глицериновой основной цепи через простую эфирную связь.

Согласно следующим характерным признакам в описанных предпочтительных вариантах осуществления алкиленовая цепь присоединена в sn-1-положении глицериновой основной цепи первого соединения.

Согласно следующим характерным признакам в описанных предпочтительных вариантах осуществления остаток, содержащий окисленную группу, присоединен в sn-2-положении соединения и, кроме того, где по меньшей мере одна из по меньшей мере одной свободной гидроксильной группы глицериновой основной цепи находится в sn-2-положении первого соединения.

Согласно следующим характерным признакам в описанных предпочтительных вариантах осуществления первое соединение имеет общую формулу I:

Формула I

в которой:

А отсутствует или выбран из группы, состоящей из СН₂, СН=СН и С=О;

R₁ выбран из группы, состоящей из Н и углеводородной цепи, имеющей 1-30 атомов углерода; и

R₃ выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, арила, фосфорной кислоты, фосфорилхолина, фосфорилэтаноламина, фосфорилсерина, фосфатидилхолина, фосфатидилэтаноламина, фосфатидилсерина, фосфатидилкардиолипина, фосфатидилинозита, фосфорилкардиолипина, фосфорилинозита, этилфосфохолина, фосфорилметанола, фосфорилэтанола, фосфорилпропанола, фосфорилбутанола, фосфорилэтаноламин-N-лактозы, фосфоэтаноламин-N-[метокси(пропиленгликоля)], фосфоинозит-4-фосфата, фосфоинозит-4,5-бифосфоната, пирофосфата, фосфоэтаноламиндиэтилентриаминпентаацетата, динитрофенилфосфоэтаноламина, фосфоглицерина.

Согласно следующим характерным признакам в описанных предпочтительных вариантах осуществления соединение, имеющее глицериновую часть и по меньшей мере одну окисленную группу, присоединенную к глицериновой основной цепи через простую эфирную связь, имеет общую формулу II:

Формула II

в которой:

А₁ выбран из группы, состоящей из СН₂, СН=СН и С=О;

А₂ представляет собой СН₂;

R₁ представляет собой алкил, имеющий 1-30 атомов углерода;

R₂ представляет собой

где Х представляет собой алкильную цепь, имеющую 1-24 атома углерода;

Y выбран из группы, состоящей из водорода, гидрокси, алкила, алкокси, галогенида, ацетокси и ароматической функциональной группы; и

Z выбран из группы, состоящей из:

причем R₄ является алкилом или арилом; и

R₃ выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, арила, фосфорной кислоты, фосфорилхолина, фосфорилэтаноламина, фосфорилсерина, фосфатидилхолина, фосфатидилэтаноламина, фосфатидилсерина, фосфатидилкардиолипина, фосфатидилинозита, фосфорилкардиолипина, фосфорилинозита, этилфосфохолина, фосфорилметанола, фосфорилэтанола, фосфорилпропанола, фосфорилбутанола, фосфорилэтаноламин-N-лактозы, фосфоэтаноламин-N-[метокси(пропиленгликоля)], фосфоинозит-4-фосфата, фосфоинозит-4,5-бифосфоната, пирофосфата, фосфоэтаноламиндиэтилентриаминпентаацетата, динитрофенилфосфоэтаноламина, фосфоглицерина.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложен способ введения фосфатной части в соединение, имеющее глицериновую основную цепь и имеющее остаток, содержащий окисленную группу или предварительно окисленную группу, присоединенный к ней через простую эфирную связь, который включает в себя получение соединения, имеющего глицериновую основную цепь и остаток, содержащий окисленную группу или предварительно окисленную группу, присоединенный к глицериновой основной цепи через простую эфирную связь, и по меньшей мере одну свободную гидроксильную группу; взаимодействие соединения, включающего фосфорсодержащую группу, имеющего вторую реакционноспособную группу и третью реакционноспособную группу, причем вторая реакционноспособная группа способна взаимодействовать со свободной гидроксильной группой с получением тем самым соединения, имеющего остаток, содержащий окисленную группу или предварительно окисленную группу, и реакционноспособную группу, включающую фосфорсодержащую группу; и превращение реакционноспособной группы, включающей фосфорсодержащую группу, в фосфатную часть, вводя тем самым фосфатную часть в соединение.

Согласно следующим характерным признакам в предпочтительных вариантах осуществления изобретения, описанных ниже, соединение, имеющее глицериновую основную цепь, содержит по меньшей мере одну алкиленовую цепь, имеющую 1-30 атомов углерода.

Согласно следующим характерным признакам в описанных предпочтительных вариантах осуществления алкиленовая цепь присоединена к глицериновой основной цепи через простую эфирную связь.

Согласно следующим характерным признакам в описанных предпочтительных вариантах осуществления алкиленовая цепь присоединена в sn-1-положении глицериновой основной цепи соединения.

Согласно следующим характерным признакам в описанных предпочтительных вариантах осуществления окисленная группа выбрана из группы, состоящей из карбоновой кислоты, сложного эфира, ацилгалогенида, альдегида, ацеталя, диола и кеталя.

Согласно следующим характерным признакам в описанных предпочтительных вариантах осуществления предварительно окисленная группа представляет собой ненасыщенную группу.

Согласно следующим характерным признакам в описанных предпочтительных вариантах осуществления соединением, включающим фосфорсодержащую группу, является POCl₃.

Согласно следующим характерным признакам в описанных предпочтительных вариантах осуществления взаимодействие производят в присутствии основания.

Согласно следующим характерным признакам в описанных предпочтительных вариантах осуществления основанием является третичный амин.

Согласно следующим характерным признакам в описанных предпочтительных вариантах осуществления соединением, имеющим фосфорсодержащую группу является POCl₃ и группой, включающей реакционноспособную фосфорсодержащую группу, является дихлорфосфатная группа.

Согласно следующим характерным признакам в описанных предпочтительных вариантах осуществления соединение, имеющее глицериновую основную цепь, имеет остаток, содержащий предварительно окисленную группу, присоединенный к ней через простую эфирную связь.

Согласно следующим характерным признакам в описанных предпочтительных вариантах осуществления фосфатная часть выбрана из группы, состоящей из фосфорной кислоты, фосфорилхолина, фосфорилэтаноламина, фосфорилсерина, фосфорилкардиолипина, фосфорилинозита, фосфорилкардиолипина, этилфосфохолина, фосфорилметанола, фосфорилэтанола, фосфорилпропанола, фосфорилбутанола, фосфорилэтаноламин-N-лактозы, фосфоэтаноламин-N-[метокси(пропиленгликоля)], фосфоинозит-4-фосфата, фосфоинозит-4,5-бифосфоната, пирофосфата, фосфоэтаноламиндиэтилентриаминпентаацетата, динитрофенилфосфоэтаноламина, фосфоглицерина.

Согласно следующим характерным признакам в описанных предпочтительных вариантах осуществления фосфатной частью являет