Фармацевтическая композиция на основе тилорона местного и наружного применения для лечения гнойно-деструктивных поражений слизистой и кожи, общесистемных заболеваний при иммунодефицитных состояниях

Фармацевтическая композиция на основе тилорона местного и наружного применения для лечения гнойно-деструктивных поражений слизистой и кожи, общесистемных заболеваний при иммунодефицитных состояниях

Реферат

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно, к фармацевтическим композициям местного (локального) и наружного применения для лечения при иммунодефицитных состояниях гнойно-деструктивных поражений слизистой и кожи, а также общесистемных заболеваний, и может быть использовано в медицине.

В клинической практике активно используются методы коррекции и стимуляции иммунитета. Нарушения иммунной системы могут проявляться в виде гипериммунных ответов, первичного или вторичного дефицита иммунитета в различных вариантах дисфункции системы.

Иммуномодуляторы (иммунокорректоры) - это лекарственные препараты, восстанавливающие при применении в терапевтических дозах функции иммунной системы (эффективную иммунную защиту) (Иммуномодуляторы. www.yromed.ru/immunomod.htm).

Иммуномодулирующие средства представляют собой препараты, активирующие клеточный и гуморальный иммунитет, фагоцитарную функцию макрофагов, синтез интерферонов, а также повышающие неспецифическую резистентность организма.

В настоящей заявке под обобщающим термином иммуномодуляторы понимаются индукторы интерферонов и иммуностимуляторы.

Индукторы интерферонов напрямую обеспечивают продукции эндогенных интерферонов, воздействуя на иммунокомпетентные клетки организма, при этом индукторы интерферонов могут также стимулировать другие звенья иммунной системы.

Иммуностимуляторы стимулируют иммунные реакции организма, прямо не влияя на увеличение продукции интерферонов иммунокомпетентными клетками организма.

Вырабатываемые под действием индукторов интерферонов эндогенные интерфероны защищают организм от инфицирования вирусами, бактериями и простейшими, ингибируют рост злокачественных клеток, потенцируют лимфотоксины. Действие эндогенных интерферонов осуществляется через систему клеточного синтеза нуклеиновых кислот с помощью ряда ферментов и ингибиторов, приводящих к деградации чужеродной генетической информации. Интерфероны стимулируют фагоцитоз, активность естественных киллерных клеток, экспрессию антигенов. С другой стороны, они могут угнетать образование антител, развитие анафилактического шока, воспаления, гиперчувствительности замедленного типа, что делает интерфероны истинными иммуномодуляторами, а систему интерферона - важнейшей в регуляции клеточного гомеостаза (//med.rehaexpo.ru/2005/participants/direct/production_4073.stm).

Известен один из самых мощных индукторов эндогенного интерферона - тилорон, его торговое название «Амиксин» или «Лавомакс» (www.amixin.ru. Инструкция на препарат http://www.regmed.ru/InstrShow2.asp?InstrLinkNx=41ba48ba44ba43b). Тилорон промышленно выпускается только в виде пероральных препаратов - таблеток «Амиксин» и «Лавомакс».

Пероральное применение данного препарата оказывает только резорбтивное действие, что уменьшает область его применения. Его применение в виде пероральной формы не всегда возможно, например, при нарушении проходимости пищевода, некоторых заболеваниях ЖКТ, печени, нарушении процессов глотания, всасывания, при бессознательном состоянии пациента, плохой переносимости таблетированных форм препаратов, тошноте, рвоте (например, при мигрени или после приема цитостатиков или облучении) и др. Кроме того, данный препарат имеет ограниченное действие из-за участия в иммунном ответе только тех звеньев иммунной системы, которые отвечают на воздействие тилорона как индуктора интерферона.

Известны таблетки для рассасывания, содержащие в своем составе рекомбинантные или природные человеческие интерфероны и индукторы интерферонов из ряда: ридостин, ларифан, полудан, циклоферон, амиксин (тилорон), неовир, кагоцел в количестве от 1/5 до 1/20 его разовой терапевтической дозы (патент RU 2277932, А61К 38/21, 2006.06.20). Для тилорона это может быть от 0,0125 до 0,05 г при терапевтической дозе 0,25 г.

Надлингвальное действие предлагаемых таблеток обеспечивает полноценное распределение в различных участках слизистой полости рта как низкой, так и высокой дозы активных веществ, обеспечивая их быстрое всасывание в кровь через слизистую рта. При этом совместное применение рекомбинантных человеческих генно-инженерных интерферонов и индуктора интерферона в одной композиции обеспечивает эффект супериндукции (прайминга).

Недостатки известного решения следующие. Применение таблеток для рассасывания не всегда возможно, например, при нарушении процессов всасывания, при бессознательном состоянии пациента, тошноте, рвоте (например, при мигрени или после приема цитостатиков или облучении) и др.

Известная композиция имеет ограниченное действие из-за участия в иммунном ответе только тех звеньев иммунной системы, которые отвечают на воздействие индукторов интерферона, в том числе рекомбинантных или природных интерферонов. Применение в данной композиции рекомбинантных или природных интерферонов вместе с высокомолекулярными индукторами интерферонов, типа полудан, могут вызвать аллергические, пирогенные реакции и аутоиммунные реакции у пациента. Кроме того, такая композиция требует многократного введения препарата в течение суток. Таблетки для рассасывания с тилороном из-за его органолептических свойств обладают горьким вкусом, что снижает мотивацию пациента к лечению этими таблетками.

Известны вагинальные суппозитории, содержащие в своем составе рекомбинантные или природные интерфероны и индуктор интерферона из ряда: полудан, амиксин (тилорон), циклоферон, неовир, ридостин, ларифан, а также следующие препараты из ряда: дибазол, папаверин, кофеин, дипиридамол, у которых показано наличие интерферон-индуцирующей и противовирусной активности (патент RU 2147873, А61К 0/02, 2000.04.27). В качестве рекомбинантного интерферона в известном решении выбран реаферон-рекомбинантный интерферон альфа-2а.

В данном патенте показано, что применение рекомбинантного интерферона в одной композиции с индуктором интерферона - полуданом дает синергический эффект - эффект супериндукции (прайминга) эндогенных интерферонов, в том числе эндогенного β-интерферона, который обладает более выраженным локальным противовирусным действием. Таким образом, местное профилактическое применение индуктора интерферона в сочетании с рекомбинантными или природными интерферонами в виде вагинальных суппозиториев создает локальный неспецифический интерфероновый барьер, препятствующий репликации различных вирусов. Причем использование вагинальных суппозиториев не исключает и системного воздействия смеси индуцированных интерферонов и цитокинов, что создает дополнительное преимущество их противовирусного и иммуномодулирующего воздействия на организм в целом.

Недостатки данного решения - следующее. Вагинальные суппозитории предназначены для лечения женщин, что ограничивает область их применения. Резорбтивное действие данного препарата меньше в сравнении с инъекционным или ректальным применением из-за места его применения, а также липофильной основы, плохо проводящей активные вещества через слизистую оболочку в системный кровоток.

Кроме того, данная композиция имеет ограниченное действие из-за участия в иммунном ответе только тех звеньев иммунной системы, которые отвечают на воздействие индукторов интерферона. Применение в данной композиции рекомбинантных или природных интерферонов вместе с высокомолекулярными индукторами интерферонов, типа полудан, может вызвать аллергические, пирогенные реакции и аутоиммунные реакции у пациента. Кроме того, такая композиция требует многократного введения препарата в течение суток.

Известна фармацевтическая композиция для лечения гнойно-деструктивных поражений кожи и слизистых оболочек при наружном и местном применении, содержащая тилорон и целевые добавки, выбранные из группы: вещество, обладающее антибактериальной активностью в отношении грамположительных и/или грамотрицательных бактерий, антимикотик, местноанестезирующее вещество, стимулятор репаративных процессов, гипооксидант, биогенные элементы и основу, или их смесь (заявка на изобретение RU №2007132785/15 от 31.08.2007 г.).

Указанная композиция может быть выполнена в виде жидкой формы: раствор для наружного и местного применения, эмульсия, суспензия, линимент, или в виде мягкой формы: мазь, крем, гель, или в виде мягкой формируемой формы: суппозиторий или капсула для ректального и вагинального применения. Применение известной композиции в виде суппозиториев или капсул для ректального применения обеспечивает также ее резорбтивное (общесистемное) действие за счет попадания активных веществ, в том числе тилорона, в общее кровообращение через венозную и лимфатическую системы малого таза, минуя печень.

Важной особенностью тилорона является длительная циркуляция (до 8 недель) терапевтической концентрации интерферона после курсового приема препарата (Шилов С.Д. «Современные иммуномодуляторы» http://referatcollection.ru/42300.html). После однократного перорального введения максимум индуцированных интерферонов в кишечнике достигается через 4 часа, в крови через 24 часа и определяется в сыворотке через 48-72 часа. После курса приема препарата наблюдается длительная (до 8 недель) циркуляция терапевтической концентрации интерферонов. Однако через небольшой промежуток времени после введения препарата уровень индуцированных интерферонов может быть недостаточен, чтобы началось эффективное подавление острой вирусной инфекции, то есть тилорон обладает достаточно длительным латентным периодом действия, что является недостатком известной композиции.

Задачей предлагаемого изобретения является создание фармацевтической композиции на основе тилорона для лечения гнойно-деструктивных поражений слизистой и кожи, а также общесистемных заболеваний при иммунодефицитных состояниях.

Технические результаты, которые могут быть получены при использовании предлагаемого изобретения: сокращение латентного периода действия композиции, расширение области применения тилорона, повышение эффективности действия препаратов на основе предлагаемой фармацевтической композиции, удобство их применения, усиление мотивации больного к лечению.

Для решения поставленной задачи в настоящем изобретении предлагается фармацевтическая композиция наружного и местного (локального) применения для лечения гнойно-деструктивных поражений слизистой и кожи, а также общесистемных заболеваний при иммунодефицитных состояниях, содержащая тилорон и, по крайней мере, одну целевую добавку из ряда: вещество, обладающее антибактериальной активностью в отношении грамположительных и/или грамотрицательных бактерий, антимикотик, анестетик, стимулятор репаративных процессов, антиоксидант, биогенные элементы, иммуномодулятор, анальгетик, витамины, цитостатик, консервант, стабилизатор, неионогенный детергент, солюбилизатор или их физиологически приемлемую смесь и основу при следующем содержании компонентов (мас.%):

тилорон	0,005-25,00
вещество, обладающее антибактериальной
активностью в отношении
грамположительных и грамотрицательных
бактерий	0,01-25,00
антимикотик	0,50-3,00
анестетик	0,50-4,00
стимулятор репаративных процессов	0,50-4,00
антиоксидант	0,001-1,00
биогенные элементы	0,000001-5,50
иммуномодулятор	0,000005-25,0
анальгетик	0,10-30,00
витамины	0,30-5,00
цитостатик	0,005-0,50
консервант	0,05-5,00
стабилизатор	0,001-2,00
неионогенный детергент	0,001-0,10
солюбилизатор	0,001-2,0
основа	остальное

В качестве иммуномодулятора она содержит вещества, выбранные из ряда: циклоферон, криданимод, трекрезан, полиоксидоний, глутоксим, галавит, иммунофан, рекомбинантные α-, β- и γ-интерфероны или их природные аналоги, рекомбинантный интерлейкин-1b, рекомбинантный интерлейкин-2, миелопид, лизоцим.

Анальгетик выбран из ряда: диклофенак, трамадол, индометацин, смесь диклофенака, глюкозамина гидрохлорида и лецитина, смесь напроксена, кофеина и салициламида.

В качестве витамина фармацевтическая композиция содержит аскорбиновую кислоту или токоферола ацетат или их смесь. Выбранные витамины усиливают активность индуцированного интерферона.

В качестве цитостатика в ней используют вещества из ряда: тиофосфамид, сарколизин, демекольцин, или смесь демекольцина с сарколизином.

В качестве консерванта она содержит нипагин или нипазол или их смесь. Смесь может содержать нипагин и нипазол, в частности, в соотношении 1:3.

Предлагаемая фармацевтическая композиции в качестве неионогенного детергента содержит твин-80 или твин-20.

Предлагаемая фармацевтическая композиции в качестве стабилизатора содержит вещества, выбранные из группы: этоний, окисленный глутатион, лимонная кислота, D-маннит.

В качестве солюбилизатора в предлагаемой фармацевтической композиции используются твин-80 или додецил сульфат натрия.

Основа предлагаемой фармацевтической композиции может быть гидрофильная, липофильная и дифильная.

Предлагаемая фармацевтическая композиция выполнена в виде суппозиториев или капсул для ректального и/или вагинального применения.

Суппозитории могут быть выполнены двухслойными в виде стержня, окруженного оболочкой, при этом тилорон содержится или в стержне, или в оболочке в зависимости от используемых целевых добавок.

Стержень и оболочка суппозитория могут быть выполнены из гидрофильных основ.

Стержень и оболочка суппозитория могут быть выполнены из липофильных основ.

Стержень суппозитория может быть выполнен из гидрофильной основы, а оболочка - из липофильной основы.

Стержень суппозитория может быть выполнен из липофильный основы, а оболочка - из гидрофильной основы.

При выполнении стержня и/или оболочки из липофильной основы температура плавления оболочки суппозитория находится в диапазоне от +31°С до +36°С, а температура плавления стержня - в диапазоне от +36°С до +40°С.

Предлагаемая фармацевтическая композиция может быть изготовлена в виде мягкой лекарственной формы: мазь, крем, гель.

Предлагаемая фармацевтическая композиция может быть изготовлена в виде жидкой лекарственной формы: раствор для наружного и местного применения, суспензия, эмульсия, линимент.

Тилорон является низкомолекулярным синтетическим индуктором интерферона, стимулирующим образование в организме α-, β- и γ-интерферонов. Основными продуцентами интерферона в ответ на пероральное введение тилорона являются клетки эпителия кишечника, гепатоциты, Т-лимфоциты, нейтрофилы и гранулоциты. Он также стимулирует гуморальный иммунный ответ, увеличивая продукцию иммуноглобулинов IgM и IgG, стимулирует активацию макрофагов. После перорального приема внутрь максимум продукции интерферонов определяется в последовательности кишечник - печень - кровь через 4-24 часа. Тилорон в лейкоцитах человека индуцирует синтез интерферона, уровень которого составляет 250 Ед/мл (в отсутствии стимуляции синтеза эта величина составляет 4 Ед/мл), стимулирует стволовые клетки костного мозга, в зависимости от дозы усиливает антителообразование, уменьшает степень иммунодепрессии, восстанавливает соотношение Т-супрессоров и Т-хелперов. Механизм его противовирусного действия связан с ингибированием трансляции вирус-специфических белков в инфицированных клетках, в результате чего подавляется репродукция вирусов. Он эффективен в отношении возбудителей вирусного гепатита, герпесвирусов, в том числе цитомегаловирусов (Инструкция на препарат (http://www.regmed.ruInstrShow2.asp?InstrLinkNx=a41ba48ba44ba43b).

В культуре лимфоцитов периферической крови человека тилорон активирует синтез α- и β-интерферонов в соотношении 3:1. Тилорон также индуцирует синтез γ-интерферона Т-лимфоцитами и NK-клетками. При приеме одной таблетки (0,125 г) один раз в неделю через сутки после первого приема уровень интерферона в крови возрастает более чем в три раза, а через три недели - примерно в 10 раз. (Т.О.Филиппова, Н.Я.Головенко. «ТИЛОРОН: ПРОФИЛЬ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ I. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА http://magazme.odmu.od.ua/antropo/2006/1/18.pdf). После перорального приема тилорон быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). При этом его биодоступность составляет 60%. Тилорон быстро проникает в кровь и распределяется в органах, тканях и биологических жидкостях организма. Около 80% тилорона связывается с белками плазмы.

Выводится препарат практически в неизменном виде с фекалиями (70%) и мочой (9%) с T_1/2 - 48 часов. Тилорон в организме не подвергается метаболизму и не кумулирует (Сведения о препарате «Амиксин», http://www.vidal.ru/vidal_main/doc_5533.htm). Тилорон является модулятором цитокиновых реакций и антиоксидантом (В.И.Головкин и др. «Вторичная профилактика рассеянного склероза с помощью отечественного препарата амиксин - модулятора цитокиновых реакций и антиоксиданта» //home.peterstar.ru/nwams/amixin2.html).

Тилорон - не только эффективное противовирусное средство, но и повышающее резистентность организма к инфекциям, вызываемым бактериями, грибами и простейшими. Он обладает активирующим влиянием на макрофаги. При этом повышается не только поглотительная способность фагоцитов, но и выработка этими клетками активных форм кислорода, оказывающих бактерицидное действие. Тилорон оказывает стимулирующий эффект на фагоцитарную и бактерицидную функции макрофагов, одновременно снижая интенсивность реакции перекисного окисления липидов.

Он активирует натуральные киллеры, которые играют ведущую роль в противоопухолевой защите организма. Тилорон оказывает избирательное воздействие на гуморальный и клеточный иммунный ответ. Тилорон как иммуномодулятор обладает противоопухолевым действием в отношении вирусиндуцированных опухолей. В комбинации с противоопухолевыми препаратами он способствует более значительному торможению роста новообразований, снижает частоту и степень метастазирования, иногда полностью предотвращая его. В больших дозах тилорон непосредственно подавляет рост опухоли. Тилорон в сочетании с цитостатиками позволяет снизить их дозировки вдвое без изменения количественных характеристик противоопухолевого эффекта. Он также уменьшает выраженность побочных эффектов лучевой терапии, а при введении больным перед оперативным вмешательством обеспечивает более быстрое заживление ран, предотвращает метастазирование и развитие инфекции. Тилорон имеет противовоспалительную активность. Он ингибирует агрегацию тромбоцитов, при этом по величине эффекта не уступает аспирину, а по длительности - превосходит его. При местном нанесении на поврежденную герпесом кожу и глаза он обеспечивает прямую инактивацию вируса герпеса. Тилорон обладает антипиретической активностью, которая связана с ингибированием синтеза простагландинов в головном мозге (Т.О.Филиппова, Н.Я.Головенко. «ТИЛОРОН: ПРОФИЛЬ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ I. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА» http://magazine.odmu.od.ua/antropo/2006/1/18.pdf). Тилорон в ряде случаев может быть использован в качестве антидота (Т.О.Филиппова, Н.Я.Головенко. «ТИЛОРОН: ПРОФИЛЬ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ II. ФАРМАКОКИНЕТИКА, ТОКСИЧНОСТЬ, МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ» http://magazine.odmu.od.ua/antropo/2006/2/36.pdf). Тилорон хорошо совместим с антибиотиками и средствами традиционного лечения вирусных болезней (www.amixin.com.ua). Он легко растворим в воде (около 10% при 20°С) и в 95% этиловом спирте (около 3,3% при 20°С). Это делает его перспективным для использования в препаратах для местного и наружного применения.

Тилорон в предлагаемой фармацевтической композиции является индуктором интерферонов и обеспечивает активирующее влияние на макрофаги. При этом повышается не только поглотительная способность фагоцитов, но и выработка этими клетками активных форм кислорода, оказывающих бактерицидное действие. Тилорон оказывает стимулирующий эффект на фагоцитарную и бактерицидную функции макрофагов, одновременно снижая интенсивность реакции перекисного окисления липидов. Кроме того, тилорон в предлагаемой фармацевтической композиции обеспечивает ее противоопухолевую активностью и уменьшает выраженность побочных эффектов лучевой терапии, а также обеспечивает снижение дозировок некоторых цитостатиков без изменения количественных характеристик противоопухолевого эффекта.

В предлагаемую фармацевтическую композицию для снижения латентного периода действия тилорона, являющегося индуктором «позднего» интерферона, введено вещество, являющееся индуктором «раннего» интерферона. Одним из таких веществ является меглумина акридонацетат (торговое название - циклоферон), который представляет собой низкомолекулярный индуктор интерферона, оказывающий противовирусное, иммуномодулирующее и противовоспалительное действие. Меглумина акридонацетат получен смешиванием акридонуксусной кислоты с N-метилглюкамином. По химическому строению акридонуксусная кислота представляет собой плоскую трициклическую гетероароматическую систему с N-карбокиметильным заместителем. В данном соединении одновременно сочетаются высокая липофильность, обусловленная плоским гетероароматическим кольцом, и гидрофильность за счет кольцевой кетогруппы и бокового остатка уксусной кислоты у атома азота. Такое химическое строение акридонуксусной кислоты обеспечивает наличие у нее высокой биологической активности, обусловленной как легким проникновением в органы и ткани организма, так и возможным влиянием на рецепторный аппарат клетки и влиянием на метаболические реакции в организме. Введение акридонуксусной кислоты в дозах 100-800 мг/кг приводит к образованию высоких титров интерферона с активностью до 400000 МЕ/мл с максимумом индукции через 2-3 часа после введения, которые определяются в течение 24 часов после введения в большинстве органов и тканей.

N-метилглюкамин - соединение, используемое для солюбилизации и стабилизации различных биологических соединений, производное линейного полиспирта (Д-сорбита). Это химически стабильное гигроскопическое кристаллическое вещество, хорошо растворимое в воде и большинстве органических растворителей. В ряде случаев N-метилглюкамин усиливает терапевтический эффект лекарственных средств, например, болеутоляющих, успокаивающих, снотворных препаратов и мышечных релаксантов, оказывает антиагрегатное действие, обусловленное нормализацией кальциевого обмена в тромбоцитах, а также селективно влияет на калий/натриевый насос и высвобождение внутриклеточного кальция (Акридонуксусная кислота - активный компонент препаратов с N-метилглюкамином, www.ama.dp.ua/Info/Lidraru/CycloSrPed/p2.asp).

Основными клетками-мишенями циклоферона являются Т- и В-лимфоциты. Он стимулирует продукцию α-, β- и γ-интерферонов (до 60-80 ЕД/мл и выше) лейкоцитами, макрофагами, эпителиальными клетками, а также тканями селезенки, печени, легких, мозга, проникает в цитоплазму и ядерные структуры, активирует синтез «раннего» эндогенного α-интерферона, активирует стволовые клетки костного мозга, стимулирует образование гранулоцитов. (Инструкция по применению 12,5% раствора циклоферона. www.regmed.ru/InstrShow2.asp?InstrLinkNx=a86ba80ba84ba86b.)

Циклоферон активирует Т-лимфоциты и естественные киллерные клетки, нормализует баланс между субпопуляциями Т-хелперов и Т-супрессоров, стимулирует фагоцитоз и экспрессию антигенов. Он преодолевает гематоэнцефалический барьер. Иммуномодулирующий эффект выражается в коррекции иммунного статуса организма при иммунодефицитных состояниях различного генеза. Препарат имеет низкую токсичность. У него отсутствуют мутагенные, тератогенные, эмбриотоксические и канцерогенные эффекты. При максимальной одноразовой терапевтической дозе максимальная концентрация циклоферона в плазме крови определяется через 2-3 часа после введения препарата. Концентрация снижается к 8 часу, через 24 часа циклоферон в плазме крови остается в следовых количествах. Применяется в виде таблеток 0,15 г (Описание препарата, www.regmed.ru/InstrShow2.asp?InstrLinkNx=a83ba87ba88ba75b), содержащих 015 г акридонуксусной кислоты и 0,146 г N-метилглюкамина. Кроме того, он применяется в виде 12,5% водного раствора для внутримышечного и внутривенного введения (Описание препарата, www.biomedservis.ru/preparat/pr_cycloferon_liniment.htm), содержащего 0,125 г акридонуксусной кислоты и 0,0963 г N-метилглюкамина в 1 мл раствора, а также в виде жидкой мази - 5% линимента (0,05 г акридоновой кислоты, 0,0385 г N-метилглюкамина), содержащего также 0,1% антисептика катапола и 1,2-пропиленгиколя в качестве основы до 100% (ЦИКЛОФЕРОН^®http://www.e-apteka.ru/doc/Vidal_docs/drug_info_24196.asp).

Циклоферон совместим со всеми лекарственными средствами (в том числе антибиотиками, витаминами, химиопрепаратами, иммуномодуляторами, интерферонами (Описание препарата www.regmed.ru/Instr Show2.asp?InstrLinkNx=a72ba78ba75ba74b).

Установлено высокое антибактериальное и антихламидийное действие циклоферона за счет активации системы иммунитета, а также противовоспалительное и антипролиферативное действие препарата. Иммуномодулирующий эффект циклоферона в виде линимента выражается в коррекции местного иммунитета при иммунодефицитных состояниях различного происхождения и аутоиммунных заболеваний. Основными клетками-продуцентами интерферона после введения препарата в виде линимента являются лимфоидные элементы слизистой оболочки: макрофаги. Т- и В-лимфоциты, а также эпителиальные клетки (http://www.biomedservice.ru/preparat/pr_cycloferon_liniment.htm).

Другие лекарственные формы циклоферона, кроме таблеток, раствора для инъекций и жидкой мази (линимента), неизвестны.

Известно, что иммунный ответ на действие циклоферона наблюдается не более чем у 40% пациентов (www.mtu-net.ru/doctor99/5nklassifik1polioxidoniy2905.htm), что является его недостатком.

В отличие от циклоферона тилорон активен в отношении Т-лимфоцитов и менее активен в отношении В-лимфоцитов и лимфоцитов периферической крови (Патент RU 2036198, С07Н 5/06, 1995.05.27, см. Таблицу 1).

При совместном применении циклоферона и тилорона в одной композиции циклоферон компенсирует низкий уровень интерферонов, вырабатываемых В-лимфоцитами и лимфоцитами периферической крови под действием тилорона. При совместном применении тилорона и циклоферона в одной фармацевтической композиции выработка «раннего» лейкоцитарного α-интерферона начинается в течение 1-го часа после приема препарата за счет наличия циклоферона в предлагаемой композиции, то есть снижется латентный период действия предлагаемой фармацевтической композиции. Кроме того, применение тилорона и циклоферона в одной фармацевтической композиции усиливает иммунный ответ за счет их совместного воздействия на иммунную систему организма в разные периоды времени воздействия.

Метилглюкаминовая соль карбоксиметиленакридона («криданимод», «неовир») является низкомолекулярным индуктором интерферона, индуцирующего «ранние» эндогенные α- и β-интерфероны, оказывающего противовирусное действие в отношении ДНК- и РНК-геномных вирусов. Активирует стволовые клетки костного мозга, устраняет дисбаланс в субпопуляциях Т-лимфоцитов с активацией эффекторных звеньев Т-клеточного иммунитета и макрофагов, стимулирует образование активных форм кислорода лейкоцитами. На фоне опухолевых заболеваний усиливает активность естественных киллерных клеток (обусловлена продукцией интерлейкина-2) и нормализует синтез фактора некроза опухоли. Стимулирует активность полиморфно-ядерных лейкоцитов (миграция, цитоксичность, фагоцитоз).

Криданимод обладает иммуномодулирующей, противовирусной и противоопухолевой активностью. После внутримышечной инъекции биодоступность превышает 90 С_mах в плазме (в диапазоне 100-500 мг), регистрируется через 30 мин и сопровождается увеличением сывороточного интерферона (достигает 80-100 Ед/мл при дозе 250 мг). Легко проходит через гистогематические барьеры. Выводится почками, более 98% в неизменном виде, T_1/2 - 60 мин. Пик активности интерферона в крови и тканях наблюдается спустя несколько часов после внутримышечного введения препарата и сохраняется в течение 16-20 часов после введения. Активность индуцированных интерферонов после достижения максимума постепенно уменьшается и достигает исходных значений через 46-48 часов.

Криданимод применяется для профилактики и лечения инфекционно-воспалительных заболеваний, коррекции иммунодефицитных состояний и иммуностимулирующей терапии. Криданимод ослабляет эффект иммунодепрессивных препаратов. Его взаимодействия с другими лекарственными средствами не обнаружено. Особенностью данного препарата является то, что под действием криданимода клетки, продуцирующие интерферон, приобретают свойство вырабатывать значительно большее количество интерферона в ответ на последующую индукцию, вызываемую патологическим агентом, и это свойство сохраняется длительное время после отмены препарата. Препарат выпускается только в виде раствора для внутримышечного введения, содержащего 125 мг или 250 мг (Описание препарата неовир, www.webapteka.ru/drugbase/name4314.html) и таблеток 0,125 г (http://www.mosmedclinic.ru/pharmacology/prepdesc/39603).

Недостатком криданимода является то, что иммунный ответ на его действие наблюдается не более чем у 40% пациентов (www.mtu-net.ru/doctor99/5nklassifik1polioxidoniv2905.htm). Еще одним недостатком данного препарата является то, что он не индуцирует эндогенный γ-интерферон.

При совместном присутствии тилорона и криданимода (неовира) в одной фармацевтической композиции выработка интерферонов начинается в течение 30 минут после приема препарата за счет наличия криданимода в данной композиции, то есть снижется латентный период ее действия. Кроме того, применение тилорона и криданимода в одной фармацевтической композиции усиливает иммунный ответ за счет их совместного воздействия на иммунную систему организма в разные периоды времени воздействия.

Поскольку при приеме циклоферона и криданимода (а также ридостина, www.mtu-net.ru/doctor99/5nklassifik1 polioxidoniy2905.htm) иммунный ответ наблюдается не более чем у 40% пациентов, то для снижения вероятности заболевания вирусной инфекцией при лечении этими препаратами необходимо их вводить пациентам в комплексе с другими иммуномодуляторами, например, с тилороном, трекрезаном и др., которые в случае отсутствия иммунного ответа при приеме циклоферона, криданимода и ридостина смогут обеспечить иммунный ответ только за счет своего действия.

Для этой цели может быть использована предлагаемая в заявке фармацевтическая композиция, которая имеет, как минимум, два вещества с иммуномодулирующими свойствами, одним из которых является тилорон. Прием препаратов такой фармацевтической композиции исключит при лечении потерю времени на определение наличия иммунного ответа в виде терапевтического эффекта при введении пациенту монопрепарата с иммуномодулирующими свойствами (циклоферона, криданимода). Это повышает эффективность применения предложенной композиции и усиливает мотивацию пациента к лечению.

Триэтаноламмониевая соль 2-метилфеноксиуксусной кислоты (трекрезан) является иммуномодулятором и адаптогеном, представляет собой кристаллическое вещество, хорошо растворимое в воде, с температурой плавления 80-81°С. Данный препарат, являющийся индуктором интерферона, при применении в виде таблеток в комплексной терапии сокращает период реанимации при лечении больных с гнойно-некротическими ранами, подавляет развитие герпеса, повышая иммунный статус организма (М.Г.Воронков, М.М.Расулов «Трекрезан - родоначальник нового класса адаптогенов и иммуномодуляторов (обзор)». Химико-фармацевтический журнал. Том 41, №1, 2007 г., стр.3-7).

Трекрезан относится к высокоэффективным стрессопротекторным средствам. Он обладает выраженной антиоксидантной защитой, способностью ускорять репарацию поврежденных тканей (печень, миокард, мышцы), защищает внутренние органы от повреждающего действия токсинов, СВЧ-облучения, инфекционного фактора. Применяется как средство повышения физической и умственной работоспособности и предупреждения переутомления. В первые часы после введения трекрезана вырабатывается α-интерферон, который в дальнейшем через сутки замещается γ-интерфероном. Титры интерферона в сыворотке после однократного введения препарата через 6 часов - α-тип (54,2±14,1) Ед/мл, γ-тип (14,4±8,1) Ед/мл; через 24 часов - α-тип (8,2±3,8) Ед/мл, γ-тип (43,2±8,2) Ед/мл (П.Д.Шабанов и др. «Иммуномодулятор Трекрезан: профиль общей и иммунотропной активности», http://www.nitek-group.ru/ru/innovations/trecrezane/profile.htm).

Трекрезан не модулирует выработку β-интерферона, что снижает его иммуномодулирующее действие в сравнении с тилороном. Препарат выпускается только в виде таблеток по 0,1 г и 0,2 г.

При совместном введении тилорона и трекрезана в одной фармацевтической композиции выработка лейкоцитарного α-интерферона начинается в течение 1-го часа после приема препарата за счет наличия трекрезана в предлагаемой фармацевтической композиции, то есть снижется латентный период действия предлагаемой фармацевтической композиции.

Кроме того, применение тилорона и трекрезана в одной фармацевтической композиции усиливает иммунный ответ за счет их совместного воздействия на иммунную систему организма в разные периоды времени воздействия.

Совместное применение тилорона и трекрезана в одной фармацевтической композиции не только повышает ее иммуномодулирующую активность за счет усиления индукции α- и γ-интерферонов, но и придает ей адаптогенные, стрессопротекторные свойства, способность ускорять репарацию поврежденных тканей, присущие трекрезану, а также усиливает антиоксидантную защиту организма.

В предлагаемой фармацевтической композиции могут использоваться рекомбинантные α-, β- и γ-интерфероны или их природные аналоги с активностью от 5 до 30000000 ME в препарате (суппозитории, мази, раствор для инсталляций).

Использование рекомбинантных или природных интерферонов имеет несколько недостатков:

- ограниченная клиническая эффективность;

- потенциальная пирогенность и аллергенность;

- опасность возникновения аутоиммунных процессов;

- многократность введения суточной дозы (http://med.rehaexpo.ru/2005/participants/direct/production_4073.stm).

При использовании рекомбинантных или природных интерферонов совместно с тилороном в одной фармацевтической композиции устраняется часть вышеуказанных недостатков.

Ограниченная клиническая эффективность рекомбинантных или природных интерферонов в предлагаемой фармацевтической композиции преодолевается за счет широкого спектра клинической эффективности тилорона и других целевых добавок, входящих в ее состав. Отпадает необходимость многократного введения доз рекомбинантных или природных интерферонов в течение суток, так как при однократном введении препарата на основе предлагаемой фармацевтической композиции, содержащей рекомбинантные или природные интерфероны и тилорон, рекомбинатные или природные интерфероны за короткий промежуток времени после введения запускают каскад цитокиновых реакций вместо эндогенных интерферонов, обеспечивая при этом дополнительную стимуляцию индукции интерферонов тилороном (синергический эффект супериндукции), обладающим длительным иммуномодулирующим действием.

Частично может быть устранена опасность возникновения аутоиммунных процессов, потенциальная пирогенность и аллергенность рекомбинантных или природных интерферонов при их применении совместно с тилороном в одной фармацевтической композиции за счет антипиретической активности тилорона и его способности к восстановлению соотношения Т-хелперов и Т-супрессоров, модулированию эндогенного γ-интерферона, который снижает продукцию антител IgE (www.ld.ru/catalog/rts/immunology/x-mg51222.html), отвечающих за аллергические реакции.

Совместное применение тилорона и рекомбинантных интерферонов человека или их природных аналогов в одной фармацевтической композиции усиливает иммунный ответ за счет их совместного воздействия на иммунную систему организма в разные периоды времени воздействия, а также снижает латентный период действия препаратов предлагаемой фармацевтической композиции.

Известно, что репрессоры (белки, осуществляющие контрольные механизмы продукции интерферонов) обладают специфичностью по отношению к индуктору интерферонов. То есть определенным репрессорам соответствуют определенные индукторы (Проф. Ф.И.Ершов и др. «Методические указания по изучению специфической активн