Производные пирролотриазина, применимые для лечения гиперпролиферативных нарушений и заболеваний, связанных с ангиогенезом

Производные пирролотриазина, применимые для лечения гиперпролиферативных нарушений и заболеваний, связанных с ангиогенезом

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение формулы (I) ,где R¹ выбран из группы, включающей фенил, нафтил, бензил и гетероарил, который означает моно- или бициклический радикал, содержащий от 5 до 10 кольцевых атомов и до 2 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, по меньшей мере, одно кольцо которого является ароматическим, где фенил и гетероарил при необходимости могут быть замещены 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из(С₁-С₄)алкила, где (С₁-С₄)алкил может быть замещен 0, 1, 2 или 3 галогенами, 0 или 1 пирролидином,(С₁-С₃)алкоксигруппы, где (С₁-С₃)алкоксигруппа при необходимости может быть замещена (С₁-С₃)алкиламиногруппой,галогена,трифторметила,трифторметоксигруппы,фенила, при необходимости замещенного 1 или 2 галогенами, , где Х означает О,нитрогруппы,(С₁-С₃)алкилтиогруппы,трифторметилтиогруппы,(С₁-С₃)алкилкарбонила,(С₁-С₆)алкоксикарбонила, ифеноксигруппы,игде бензил может быть замещен 0, 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, включающей галоген;R² выбран из группы, состоящей из водорода, галогена;R³ выбран из группы, состоящей изкарбоксила,(С₁-С₆)алкилкарбонила,(С₃-С₆)циклоалкилкарбонила,(С₁-С₆)алкоксикарбонила, при необходимости замещенного 0, 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, включающей аминогруппу и (С₁-С₆)алкоксикарбонил,аминокарбонила,(С₁-С₆)алкиламинокарбонила, где (С₁-С₆)алкиламинокарбонил при необходимости может быть замещен 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из (С₃-С₆)циклоалкила, галогена, аминогруппы, (С₁-С₆)алкиламиногруппы, гидроксигруппы, (C₁-С₆)алкоксигруппы, (С₁-С₆)алкоксикарбонила, (С₁-С₆)алкилтиогруппы, (C₁-С₆)алкоксикарбониламиногруппы, и где (С₁-С₆)алкиламинокарбонил при необходимости может быть замещен или 0 или 1 гетероциклилом, который означает моноциклический, неароматический радикал, содержащий от 5 до 8 кольцевых атомов и до 2 гетероатомов, выбранных из азота и кислорода, где гетероциклил при необходимости может быть замещен 0 или 1 (C₁-С₆)алкилом,гетероциклилкарбонила, при необходимости замещенного 0 или 1 (С₁-С₆)алкиламиногруппой, циклоалкилом или (С₁-С₆)алкилом, где (C₁-С₆)алкил при необходимости может быть замещен 0 или 1 (C₁-С₆)алкиламиногруппой, и где гетероциклил означает моноциклический, неароматический радикал, содержащий от 5 до 8 кольцевых атомов и до 2 гетероатомов, выбранных из азота и кислорода,(С₁-С₆)алкила, при необходимости замещенного 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей изa) гидроксила,b) (С₁-С₆)алкиламиногруппы, где (С₁-С₆)алкиламиногруппа может быть замещена 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, алкиламиногруппы, метоксигруппы, метилтиогруппы и метилсульфонила,c) фениламиногруппы, где фениламиногруппа может быть замещена 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из (С₁-С₆)алкоксигруппы и трифторметила,d) гетероциклила, где гетероцикл означает моноциклический, неароматический радикал, содержащий от 5 до 8 кольцевых атомов и до 2 гетероатомов, выбранных из азота и кислорода, и где гетероциклил может быть замещен 0 или 1 (С₁-С₆)алкилами, где (С₁-С₆)алкил может быть замещен 0 или 1 метоксигруппами или пиридилами,e) имидазолила,f) пиридиламиногруппы,g) (С₁-С₃)алкоксигруппы, при необходимости замещенной фтором или пипередином, где пиперидин при необходимости может быть замещен 0 или 1 (С₁-С₆)алкилом,h) (С₁-С₃)алкокси(С₂-С₃)алкоксигруппы, иi) (С₁-С₆)алкоксикарбонила,j) (С₃-С₆)циклоалкила,k) цианогруппы,(С₃-С₆)циклоалкиламинокарбонила,цианогруппы,гетероарила, где гетероарил означает моноциклический радикал, содержащий от 5 до 6 кольцевых атомов и до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота и кислорода, кольцо которого является ароматическим, где гетероарил может быть замещен 0, 1 или 2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей изq) (С₁-С₆)алкила, где (С₁-С₆)алкил может быть замещен 0 или 1 морфолином или 0 или 1 гидроксигруппой,r) (С₁-С₆)алкоксикарбонила,тиофенкарбонила,иR⁴ выбран из группы, состоящей из водорода;или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, в которомR¹ выбран из группы, состоящей из фенила и моноциклического гетероарила, содержащего 5 или 6 кольцевых атомов, где фенил и гетероарил при необходимости могут быть замещены 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из(С₁-С₄)алкила, где (С₁-С₄)алкил может быть замещен 0, 1, 2 или 3 галогенами, 0 или 1 пирролидином,(С₁-С₃)алкоксигруппы, где (С₁-С₃)алкоксигруппа при необходимости может быть замещена (С₁-С₃)алкиламиногруппой,галогена,трифторметила,трифторметоксигруппы,фенила, при необходимости замещенного 1 или 2 галогенами,трифторметилтиогруппы,R² выбран из группы, состоящей из водорода, галогена;R³ выбран из группы, состоящей изкарбоксила,(С₁-С₆)алкилкарбонила,(С₃-С₆)циклоалкилкарбонила,(С₁-С₆)алкоксикарбонила, при необходимости замещенного 0, 1, 2 или 3 группами, выбранными из группы, включающей аминогруппу и (C₁-С₆)алкоксикарбонил,аминокарбонила,(С₁-С₆)алкиламинокарбонила, где (С₁-С₆)алкиламинокарбонил при необходимости может быть замещен 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из (С₃-С₆)циклоалкила, галогена, аминогруппы, (С₁-С₆)алкиламиногруппы, гидроксигруппы, (С₁-С₆)алкоксигруппы, (С₁-С₆)алкоксикарбонила, (С₁-С₆)алкилтиогруппы, (С₁-С₆)алкоксикарбониламиногруппы, и где (С₁-С₆)алкиламинокарбонил при необходимости может быть замещен или 0 или 1 гетероциклилом, который означает моноциклический, неароматический радикал, содержащий от 5 до 6 кольцевых атомов и до 2 гетероатомов, выбранных из азота и кислорода, где гетероциклил при необходимости может быть замещен 0 или 1 (C₁-С₆)алкилом,гетероциклилкарбонила, при необходимости замещенного 0 или 1 (С₁-С₆)алкиламиногруппой, циклоалкилом или (С₁-С₆)алкилом, где (C₁-С₆)алкил при необходимости может быть замещен 0 или 1 (С₁-С₆)алкиламиногруппой, и где гетероциклил означает моноциклический, неароматический радикал, содержащий от 5 до 6 кольцевых атомов и до 2 гетероатомов, выбранных из азота и кислорода,(С₁-С₆)алкила, при необходимости замещенного 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей изa) гидроксила,b) (С₁-С₆)алкиламиногруппы, где (С₁-С₆)алкиламиногруппа может быть замещена 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, алкиламиногруппы, метоксигруппы, метилтиогруппы и метилсульфонила,c) гетероциклила, где гетероцикл означает моноциклический, неароматический радикал, содержащий от 5 до 6 кольцевых атомов и до 2 гетероатомов, выбранных из азота и кислорода, и где гетероциклил может быть замещен 0 или 1 (С₁-С₆)алкилами, где (С₁-С₆)алкил может быть замещен 0 или 1 метоксигруппами или пиридилами,d) имидазолила,e) (С₁-С₃)алкоксигруппы, при необходимости замещенной фтором или пипередином, где пиперидин при необходимости может быть замещен 0 или 1 (С₁-С₆)алкилом,f) (С₁-С₃)алкокси(С₂-С₃)алкоксигруппы, иg) (С₁-С₆)алкоксикарбонила,h) (С₃-С₆)циклоалкила,i) цианогруппы,(С₃-С₆)циклоалкиламинокарбонила,цианогруппы,гетероарила, где гетероарил означает моноциклический радикал, содержащий от 5 до 6 кольцевых атомов и до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота и кислорода, кольцо которого является ароматическим, где гетероарил может быть замещен 0, 1 или 2 группами; независимо выбранными из группы, состоящей изq) (С₁-С₆)алкила, где (С₁-С₆)алкил может быть замещен 0 или 1 гидроксигруппой,r) (С₁-С₆)алкоксикарбонила,тиофенкарбонила,иR⁴ выбран из группы, состоящей из водорода;или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п.1, в которомR¹ выбран из группы, состоящей из фенила, пиразолила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, пиридинила и пиримидинила,где фенил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, пиридинил и пиримидинил при необходимости могут быть замещены 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из(С₁-С₄)алкила, где (С₁-С₄)алкил может быть замещен 0, 1, 2 или 3 галогенами,(С₁-С₃)алкоксигруппы, где (С₁-С₃)алкоксигруппа при необходимости может быть замещена (С₁-С₃)алкиламиногруппой,галогена,трифторметила,трифторметоксигруппы,фенила, при необходимости замещенного 1 или 2 галогенами, R² выбран из группы, состоящей из водорода, фтора и хлора;R³ выбран из группы, состоящей из(С₁-С₆)алкилкарбонила,циклопропилкарбонила,аминокарбонила,(С₁-С₆)алкиламинокарбонила, где (С₁-С₆)алкиламинокарбонил при необходимости может быть замещен 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из (С₃-С₆)циклоалкила, галогена, аминогруппы, (С₁-С₆)алкиламиногруппы, гидроксигруппы, (C₁-С₆)алкоксигруппы, (С₁-С₆)алкоксикарбонила, (С₁-С₆)алкилтиогруппы, (С₁-С₆)алкоксикарбониламиногруппы, и где (С₁-С₆)алкиламинокарбонил при необходимости может быть замещен или 0 или 1 пиперазинилом, морфолинилом, пирролидинилом или пиперидинилом, где пиперазинил, морфолинил, пирролидинил или пиперидинил при необходимости могут быть замещены 0 или 1 (С₁-С₆)алкилом,гетероциклилкарбонила, выбранного из группы, состоящей из группы, включающей пиперазинилкарбонил, морфолинилкарбонил, пирролидинилкарбонил и пиперидинилкарбонил, при необходимости замещенного 0 или 1 (С₁-С₆)алкиламиногруппой, циклоалкилом или (С₁-С₆)алкилом, где (С₁-С₆)алкил при необходимости может быть замещен 0 или 1 (С₁-С₆)алкиламиногруппой,(С₁-С₆)алкила, при необходимости замещенного 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей изa) гидроксила,b) (С₁-С₆)алкиламиногруппы, где (С₁-С₆)алкиламиногруппа может быть замещена 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, алкиламиногруппы и метоксигруппы,c) пиперазинила, морфолина, пирролидинила или пиперидинила, где пиперазинил, морфолин, пирролидинил и пиперидинил могут быть замещены 0 или 1 (С₁-С₆)алкилами, где (С₁-С₆)алкил может быть замещен 0 или 1 метоксигруппами,d) имидазолила,e) (С₁-С₃)алкоксигруппы, при необходимости замещенной фтором или пипередином, где пиперидин при необходимости может быть замещен 0 или 1 (С₁-С₆)алкилом,f) (С₁-С₃)алкокси(С₂-С₃)алкоксигруппы, иg) (С₁-С₆)алкоксикарбонила,h) (С₃-С₆)циклоалкила,i) цианогруппы,(С₃-С₆)циклоалкиламинокарбонила,цианогруппы,пиразолила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, пиридинила, имидазолила и пиримидинила, где пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридинил, имидазолил и пиримидинил могут быть замещены 0, 1 или 2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей изq) (С₁-С₆)алкила,иR⁴ выбран из группы, состоящей из водорода;или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Способ получения соединения по п.1, в котором соединение формулы (II) ,где R², R³ и R⁴ имеют значения, указанные в п.1,вводят в реакцию с изоцианатом формулы (III) или с карбаматом формулы (VI) ,где R¹ имеет значения, указанные в п.1.

5. Способ получения соединения по п.1, в котором соединение формулы (IV) где R¹, R², R³ и R⁴ имеют значения, указанные в п.1, вводят в реакцию с амином формулы (V) ,где R¹ имеет значения, указанные в п.1.