Фармацевтические композиции и способы лечения рака и его метастазов

Фармацевтические композиции и способы лечения рака и его метастазов

Реферат

1. Введение

Рак является важной проблемой здравоохранения в мире. Несмотря на то что сделаны успехи в обнаружении и лечении рака, в настоящее время не существует вакцины или другого общепризнанного универсально успешного профилактического или терапевтического средства. Устранение болезни в настоящее время основывается на комбинации раннего диагноза и интенсивной терапии, которая может включать один или больше разнообразных видов лечения, таких как хирургическое, лучевую терапию, химиотерапию и гормональную терапию. Несмотря на то что такие виды лечения приносят пользу многим пациентам, для многих видов рака продолжает сохраняться высокая летальность. Создание усовершенствованных противораковых препаратов будет способствовать предупреждению и лечению рака.

К сожалению, рак является главной причиной смерти, второй только по отношению к сердечной болезни, и для мужчин и для женщин. В борьбе с раком созданы многочисленные методы, и они остаются предметом современных исследований, направленных на понимание природы и причины болезни, обеспечивая способы для ее контроля или излечения.

Хотя оценены тысячи потенциальных противораковых веществ, лечение рака человека остается полным сложностей, которые часто представляют собой набор субоптимальных альтернатив лечения. По существу, желательным дополнением к способам терапевтического воздействия, доступным онкологу в настоящее время, могли бы быть терапевтические препараты, имеющие небольшую токсичность или не имеющие ее, являющиеся недорогими для получения или изготовления, являющиеся хорошо переносимыми пациентом и легко применяемыми. Также желательными являются вещества, которые будут селективно повышать чувствительность злокачественной ткани для того, чтобы допустить применение более низких доз облучения или терапии для достижения того же самого терапевтического эффекта с меньшим ущербом для здоровых тканей. Подобным образом, желательными являются также вещества, которые не допускают появления рака или его повторного появления. Настоящее изобретение возмещает эти потребности, предоставляя такие химиотерапевтические и сенсибилизирующие вещества.

Следовательно, технической задачей, лежащей в основе настоящего изобретения, является предоставление альтернативных или добавочных соединений с противораковой активностью и способов для клинического применения.

Данная проблема решена предоставлением вариантов осуществления, как определено в формуле изобретения.

Соединения данного изобретения пригодны в лечении рака. Они являются эффективными в ингибировании выживания и/или роста раковых клеток и/или для ингибирования нежелательного клеточного роста вообще.

Затем данное изобретение обеспечивает фармацевтические и терапевтические композиции, которые содержат фармацевтически или терапевтически эффективное количество этих соединений, и терапевтические средства и способы лечения, использующие такие соединения. Конкретнее, данное изобретение относится к способам лечения рака применением орально (пероральным приемом) натриевой соли мышьяковистой кислоты, раскрытым в данном описании.

Роль триоксида мышьяка в лечении рака, как описано некоторыми изобретателями, отличается от данного изобретения, тогда как роль мышьяка (WO 800245; Komipharm International) в лечении злокачественных новообразований была ограничена первичными опухолями.

Также заявленным является набор для ингибирования ненормального клеточного роста, содержащий натриевую соль мышьяковистой кислоты и/или синтетические аналоги, модификации и фармакологически активные фрагменты этого.

Прежде чем настоящие соединения, композиции, формулировки и способы описаны, необходимо иметь в виду, что данное изобретение не ограничивается отдельными соединениями, способами, композициями и терапевтическими показаниями, описанными здесь, так как такие способы, композиции и терапевтические показания, конечно, меняются. Также необходимо иметь в виду, что используемая здесь терминология существует только с целью описания конкретных вариантов описания изобретения и не имеет целью ограничивать рамки настоящего изобретения, которое является определенным только прилагаемой формулой изобретения.

При применении в данном описании, включая прилагаемые пункты формулы изобретения, формы единственного числа слов, такие как "a," "an" и "the", включают их соответствующие упоминания во множественном числе, если контекст явно не диктует по-другому. Таким образом, например, ссылка на "организм" включает один или больше различных организмов, ссылка на "клетку" включает одну или больше таких клеток, и ссылка на "способ" включает ссылку на равноценные действия и способы, известные среднему специалисту в данной области техники, и так далее.

Если не определено иначе, все используемые здесь технические и научные термины имеют то же самое значение, как обычно понимает средний специалист в области техники, к которой данное изобретение относится. Хотя в выполнении или опробовании настоящего изобретения могут быть использованы способы и материалы, сходные или равноценные тем, которые описаны здесь, подходящие способы и материалы описаны ниже. Все публикации, патентные заявки и другие ссылки, рассмотренные ранее, предоставлены только для их раскрытия до даты подачи настоящей заявки. Ничто в данном описании не является истолкованным как допущение, что изобретение является не имеющим права предвидеть такое раскрытие на основании его предшествующего изобретения. Все публикации, патентные заявки, патенты и другие ссылки, упомянутые здесь, включены путем отсылки целиком, включая все чертежи.

Прежде размещения далее изобретения может быть полезно для его понимания поставить вперед формулировки определенных терминов, которые используются в дальнейшем.

"Пациент" в целях настоящего изобретения включает человека и других животных, особенно млекопитающих, и другие организмы. Таким образом, способы являются применимыми и в лечении человека и при использовании в ветеринарии. В предпочтительном варианте осуществления пациент является млекопитающим, а в наиболее предпочтительном варианте осуществления - человеком.

Термин "животное" относится к организму с замкнутой кровеносной системой кровеносных сосудов и включает птиц, млекопитающих и крокодилов. Термин "животное", использованный в данном описании, также включает человеческие субъекты.

Термин "ангиогенез" относится к порождению новых кровеносных сосудов в клетки, ткани, органы или опухоли.

Термин "метастаз" относится к процессу, посредством которого опухолевые клетки распространяются в отдаленные части тела. Данный термин также используется здесь для того, чтобы сослаться на опухоль, которая развивается вследствие метастатического процесса.

Термин "связанный" используется здесь взаимозаменяемо со следующим: объединенный с, добавленный к, смешанный с, пассируемый на, инкубированный с, происходящий из и т.д. Кроме того, соединения настоящего изобретения могут быть "введены" любым традиционным способом, таким как, например, парентеральный, оральный и местный пути и путем ингаляции, как описано здесь.

При использовании в данном описании термин "безопасное и эффективное количество" относится к количеству компонента, которое является достаточным для того, чтобы приводить к желательному терапевтическому ответу без чрезмерно вредных побочных эффектов (таких как токсичность, раздражительность или аллергический ответ) соразмерно с приемлемым отношением польза/риск при применении по способу данного изобретения. То, что означается термином "терапевтически эффективное количество", представляет собой количество соединения настоящего изобретения, эффективного для того, чтобы давать желательный терапевтический ответ. Данное количество, например, может быть эффективным в задержке роста, задержке метастазирования, ингибировании ангиогенеза и/или теломеры и/или служить причиной уменьшения рака, или саркомы, или лимфомы. Конкретное безопасное и эффективное количество или терапевтически эффективное количество будет изменяться с такими факторами, как конкретное состояние, подлежащее лечению, физическое состояние пациента, тип млекопитающего, подвергающегося лечению, продолжительность лечения, природа сопутствующей терапии (если это имеет место) и определенные применяемые формулировки и структуры соединений или их производных.

"Анти-ангиогенное" количество относится к количеству соединения или композиции, эффективному для того, чтобы ослабить, подавить или ингибировать ангиогенез или приводить к улучшению симптомов, связанных с ангиогенной болезнью. Желательным результатом может быть или субъективное облегчение симптома(ов), или объективно идентифицируемое улучшение у получателя дозы, уменьшение васкуляризации эндотелиальных клеток или уменьшение в скорости ангиогенеза, как отмечается клиницистом или другим квалифицированным экспертом.

Термины "лечение рака", "терапия" и тому подобное относятся в целом к любому улучшению у млекопитающего, имеющего рак, у которого улучшение может быть приписано лечению с соединениями настоящего изобретения. Улучшение может быть или субъективным, или объективным. Например, если млекопитающее является человеком, пациент может заметить улучшение силы или энергичности или уменьшение боли в качестве субъективных симптомов улучшения или ответа на терапию. Альтернативно, клиницист может заметить уменьшение размера или тяжести опухоли, основываясь на медицинском осмотре, лабораторных параметрах, опухолевых маркерах или радиографических данных. Некоторые лаборатории отмечают, что клиницист может наблюдать в качестве ответа на терапию за нормализацией тестов, включая такие как количество лейкоцитов, количество эритроцитов, количество тромбоцитов, скорость оседания эритроцитов и уровни различных ферментов. Кроме того, клиницист может наблюдать уменьшение обнаруживаемого опухолевого маркера. Альтернативно, могут быть использованы другие тесты для оценки объективного улучшения, такие как эхограммы, исследование методом ядерного магнитного резонанса и исследование методом позитронной эмиссионной томографии.

"Ингибирование роста опухолевых клеток" может быть оценено любым общепринятым способом измерения, является ли рост опухолевых клеток замедленным или уменьшенным. Это включает прямое наблюдение и непрямую оценку, такую как субъективные симптомы или объективные признаки, как обсуждено выше.

Таким образом, композиции изобретения вводят в клетки. Под "введенный" здесь подразумевается ведение терапевтически эффективной дозы веществ-кандидатов изобретения в клетку или клеточную культуру или пациенту. Под "терапевтически эффективной дозой" здесь подразумевается доза, которая вызывает действия, для которых она введена. Точная доза будет зависеть от цели лечения, будет устанавливаться специалистом в данной области техники с применением известных методик. Как известно в данной области, приспособления для системной против (в сравнении с) локализованной доставки, возраст, вес тела, общее здоровье, пол, диета, время введения, взаимодействие веществ и тяжесть состояния могут быть необходимы и могут быть установлены специалистом в данной области обычным экспериментированием. Под "клетками" здесь подразумевается почти любая клетка, в которой митоз или мейоз может быть изменен.

Следовательно, настоящее изобретение относится к фармацевтической противораковой композиции, содержащей терапевтически эффективное количество натриевой соли мышьяковистой кислоты следующей формулы (I):

O=As-O^-Na⁺

2. Область техники

Настоящее изобретение относится к соединениям, способам и композициям для лечения первичных и метастатических неопластических болезней, включая, но без ограничения, мочеполовые карциномы.

Конкретнее, настоящее изобретение относится к новым химиотерапевтическим композициям натриевой соли мышьяковистой кислоты и методам нового применения орально мышьяковых соединений для лечения рака простаты, первичных и метастатических опухолей мочеполовой системы; и мочевого пузыря, почки, семенника и метастатического рака кости.

3. Предшествующий уровень техники

Большинство химиотерапевтических веществ в настоящее время создано для внутривенного применения. Оральное лечение противоопухолевыми веществами в настоящее время, однако, представляет интерес вследствие преимуществ легкого применения, лучшего одобрения пациента и уменьшения в стоимости и увеличения качества жизни пациентов. Например, пациенты могут подвергаться оральному лечению как амбулаторные больные.

Поэтому понятно, что у оральных препаратов для лечения рака есть будущее, и они будут играть более важную роль, чем они играли в прошлом. Появляются соображения о предпочтениях пациентов и качестве жизни, которые становятся главными соображениями в паллиативных режимах лечения, предваряя создание веществ, применяемых орально. Внутривенное введение (в/в) является главным источником неудобства и стресса для раковых пациентов, и приблизительно 90% опрошенных пациентов высказывают предпочтение в пользу оральной против в/в химиотерапии, преимущественно вследствие удобства применения за пределами клинической обстановки или предшествующих проблем, связанных с внутривенным доступом.

Одна из ключевых целей настоящего изобретения - предоставить химиотерапевтический продукт для лечения рака, который проявляет высокую биодоступность, увеличенную противораковую активность и высокий уровень безопасности после орального введения.

3.1. Мочеполовой рак

В число мочеполовых злокачественных образований входят (в числе других) раки простаты, мочевого пузыря, почки и яичка. Проблемы, представленные этими злокачественными образованиями, подобны тем, с которыми сталкиваются исследователи и практикующие клиницисты при лечении всех других типов рака. Курение, которое сильно связано с развитием рака легкого, обусловливает одну третью часть раков мочевого пузыря, а некоторые исследования связывают тучность с повышенным риском для раков толстой кишки, молочной железы и почки.

3.2. Рак мочевого пузыря

Карциномы мочевых путей встречаются в 90% случаев прямо в мочевом пузыре, в 8% в почечной лоханке и в 2% в мочеточнике или мочеиспускательном канале. Рак мочевого пузыря является четвертым наиболее общим раком среди мужчин и восьмым среди женщин. Существуют предположения, что 25% раков мочевого пузыря у мужчин связаны с профессиональным облучением и 50% с курением сигарет. Курение является ключевым определяющим фактором риска, который сохраняется в течение до 10 лет после прекращения курения. Выбор лечения основывается на степени болезни: поверхностная, инвазивная или метастатическая. Комбинированную химиотерапию применяют для лечения метастатической болезни. Уротелиальные опухоли являются химиочувствительными, и некоторое количество отдельных препаратов приводит к кратковременным регрессиям в от 20 до 30 процентах случаев. Один режим называется MVAC режимом. Он состоит из комбинированного лечения метотрексатом, винбластином, адриамицином (доксорубицином) и цисплатином. Некоторые препараты дают в течение нескольких дней с лекарствами, затем повторяют каждые несколько недель в течение нескольких месяцев.

3.3. Рак почки

Почечно-клеточный рак приводит к 90-95 процентам злокачественных новообразований, возникающих из почки. Почечно-клеточная карцинома поражает более 30000 американцев ежегодно и обусловливает около 12000 смертей в Соединенных Штатах каждый год. Рак почки обыкновенно появляется у взрослых в возрасте между 50 и 70 годами, хотя он описан у детей младше 3 лет. Рак почки обусловливает приблизительно 3% новообразований у взрослых, причем отношение мужчин и женщин составляет 1,5:1. Существует сильная корреляция между курением сигарет и развитием почечно-клеточного рака. Недоказанные факторы, которые могут увеличить риск рака почки, включают поликистозную болезнь почки, сахарный диабет и хронический диализ. До 85% раков почки представляют собой светлоклеточный тип; от 5% до 15% раков почки представляют собой сосочковую гистологическую разновидность. Основным типом лечения рака почки является хирургия, хотя также может быть рекомендована лучевая терапия. Для некоторых людей может быть использовано гормональное лечение или биологическое лечение или после хирургического вмешательства или в том случае, когда рак не может быть удален хирургическим путем. Иногда рак почки спонтанно исправляется без какого-либо лечения, но это происходит редко. Все еще не показано, что химиотерапия является полезной в лечении рака почки.

3.4. Тестикулярный рак

Тестикулярный рак поражает главным образом молодых мужчин в возрастной группе от 20 до 44 лет, где он является наиболее обычным раком. В целом, тестикулярный рак является не очень обычным. Тестикулярный рак очень хорошо поддается лечению, и больше 9 из 10 пациентов излечивается. Первичные опухоли половых клеток (GCTs) яичка, являющиеся результатом злокачественной трансформации примордиальных (первичных) половых клеток, составляют 95 процентов тестикулярных новообразований. Эта болезнь примечательна молодым возрастом пациентов, пораженных болезнью, тотипотентной способностью для дифференциации опухолевых клеток и ее излечимостью; больше чем 90 процентов всех вновь диагностированных пациентов будет излечено, а после прихода химиотерапии на основе цисплатина излечивается приблизительно от 70 до 80 процентов пациентов с метастатической болезнью.

Обычно используемыми видами лечения являются хирургия, лучевая терапия и химиотерапия, в зависимости от стадии рака и его распространения. Химиотерапия наиболее часто применяется для не семиномных тестикулярных раков, однако она также используется для распространенной семиномы. Тестикулярный рак можно лечить различными комбинациями препаратов, наиболее часто в комбинациях используют ВЕР, Блеомицин, Этопозид и Цисплатин.

3.5. Рак предстательной железы

Рак предстательной железы представляет собой наиболее общее злокачественное заболевание мужчин в Соединенных Штатах и является третьей наиболее общей причиной смерти от рака у мужчин в возрасте старше 55 (после карциномы легкого и толстой кишки). Наиболее обычным лечением рака предстательной железы на начальной стадии является хирургия с последующей рентгенотерапией. Существуют также различные виды гормональной терапии. Клетки рака простаты не имеют тенденции к быстрому росту, как некоторые другие типы рака. По этой причине не доказано, что традиционные химиотерапевтические препараты являются вполне такими же полезными, как они являются при других значительных раках. Тем не менее, как было показано, некоторые обычные химиотерапевтические препараты являются пригодными, особенно на поздней стадии рака предстательной железы. Хотя существует три химиотерапевтические препарата, утвержденные Администрацией по контролю за продуктами питания и лекарствами США для применения при раке предстательной железы, - Таксотер® (доцетаксель), Новантрон® (митоксантрона гидрохлорид) и Эмцит® (эстрамустин натрий фосфат) - применяется некоторое количество наиболее обычных химиотерапевтических средств, утвержденных для других раков, на «неотмеченной (неутвержденной)» основе для рака простаты на поздней стадии. Химиотерапия обычно используется у пациентов с запущенной стадией рака простаты, которые долго не реагируют на гормональную терапию. Ни один из этих препаратов не является последовательно полезным при болезни. Наиболее обычными местами метастазов у пациентов с раком предстательной железы являются кость и лимфатические узлы. Костные метастазы являются особенно мучительными, так как они могут вызывать сильную боль у пациента.

3.6. Вторичный рак кости

Вторичный рак кости не начинается в кости, а является результатом распространения раковых клеток в кость из первичной опухоли. Иногда только один участок кости является затронутым, но у других людей развивается некоторое количество костных производных, часто в различных костях в теле. Хотя любой тип рака может распространиться в кость, наиболее обычными типами являются раки молочной железы, предстательной железы, легкого и щитовидной железы. Лечение для вторичного рака кости зависит от типа первичного рака. Например, клетки рака предстательной железы могут отделиться от предстательной железы, переместиться с кровью в кость и начать расти и увеличиваться на этом месте. Такие раковые клетки в кости будут реагировать на тот же самый тип лечения, как раковые клетки в предстательной железе. Хотя вторичный рак кости может встречаться в любой кости в теле, в большинстве случаев затронутыми костями являются кости позвоночника, ребра, тазовые кости, кости черепа и верхние кости рук и ног.

3.7. Мышьяк и его медицинское применение

Мышьяк использовали в качестве фармацевтического средства в течение более чем 2400 лет для лечения целого ряда болезней, включая рак, но он является также ядом и канцерогенным веществом. С быстрым развитием медицины в 20 веке применение лекарственного мышьяка быстро сокращалось. Интерес к мышьяковым соединениям возродился, когда было показано, что ежедневное внутривенное введение одного триоксида мышьяка вызывало полные ответы у значительного большинства пациентов с вновь диагностированной и рецидивной острой промиелоцитарной лейкемией. Дополнительные испытания идут полным ходом у пациентов с гематологическими злокачественными болезнями и солидными опухолями, такими как рак предстательной железы и рак поджелудочной железы. Недостатком триоксида мышьяка является то, что его вводят внутривенно ежедневным вливанием в течение 1-4 часов на протяжении до 6 недель. Пилотное (предварительное) исследование с применением оральной формулировки триоксида мышьяка у пациентов с острой промиелоцитарной лейкемией происходит в настоящее время. Предварительные результаты показывают, что эффективность и побочные эффекты сравнимы с внутривенным введением триоксида мышьяка. То же самое было отмечено в пилотном исследовании орального тетрасульфида тетрамышьяка, даваемого пациентам с острой промиелоцитарной лейкемией. Таким образом, оральный препарат мышьяка с похожей или лучшей эффективностью при лейкемии и солидных опухолях и меньшими побочными эффектами, особенно у пациентов, которым требуется долгосрочный период лечения, будет иметь преимущества в стоимости и качестве жизни. Мышьяк существует и в трехвалентном и в пятивалентном окисленных состояниях, как химически нестабильный сульфид или оксид, или как соль натрия, калия или кальция. Трехвалентные производные мышьяка, содержащие арсенит натрия, и триоксид мышьяка ингибируют многие ферменты, вступая в реакцию с биологическими лигандами, которые имеют доступные серные группы. Пятивалентный мышьяк является агентом, разобщающим митохондриальное окислительное фосфорилирование. Таким образом, не удивительно, что триоксид мышьяка оказывает противоопухолевые эффекты посредством приведения в действие апоптоза, индукцией активных форм кислорода, ингибированием ангиогенеза, а в клетках острой промиелоцитарной лейкемии также деградацией химерного белка PML-RARα. Ответ зависит от клеточного типа и вида мышьяка.

В 1991 году Национальный Институт раковых заболеваний сообщил, что триоксид мышьяка ингибирует рост и стимулирует апоптоз в различных раковых клеточных линиях, и начал исследовательскую программу по оценке его клинической активности при гематологических злокачественных болезнях, таких как острая промиелоцитарная лейкемия, острая миелоидная лейкемия, острая лимфоцитарная лейкемия, хроническая миелогенная лейкемия, неходжкинская лимфома, болезнь Ходжкина, хроническая лимфоцитарная лейкемия, миелодиспластический синдром и множественная миелома. Он также поддерживает исследование на солидных опухолях, таких как запущенный гормоно-резистентный рак предстательной железы и почечно-клеточный рак, и на цервикальном раке и резистентной переходно-клеточной карциноме мочевого пузыря.

Другие клинические исследования находятся в процессе реализации, включая Фазу II Исследований на солидных опухолях. На основе многообещающих доклинических данных полным ходом идут или находятся в завершающих стадиях планирования клинические испытания, поддержанные NCI, по изучению потенциала триоксида мышьяка для лечения солидных опухолей.

4. Раскрытие изобретения

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, предназначенной для лечения мочеполовых болезней и костных метастазов, и к способу лечения таких болезней.

Соответственно, настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, предназначенную для лечения мочеполовых болезней и костных метастазов у человека, где указанная фармацевтическая композиция содержит эффективное количество соли мышьяковистой кислоты и щелочного или щелочноземельного металла и/или фармацевтически приемлемый адъювант (вспомогательное вещество).

Согласно настоящему изобретению указанная соль щелочного металла с мышьяковистой кислотой является мета-арсенитом натрия (AsO₂Na) или мета-арсенитом калия (AsO₂K).

Эффективным количеством соли мышьяковистой кислоты и щелочного или щелочноземельного металла является 0,0001-1500 мг/кг, предпочтительно 1-1000 мг/кг, более предпочтительно 1-150 мг/кг и наиболее предпочтительно 50-100 мг/кг веса тела/день.

Указанная фармацевтическая композиция предпочтительно встречается в форме для орального введения, где указанная форма для орального введения является таблеткой, капсулой, порошком и/или раствором с фармацевтически приемлемым переносчиком, растворителем или эксципиентом.

Указанная мочеполовая болезнь включает в основном рак предстательной железы, мочевого пузыря, почки и яичка.

Согласно изобретению химиотерапевтический продукт содержит натриевую соль мышьяковистой кислоты, имеющую формулу (I):

O=As-O^-Na⁺

Кроме того, изобретение включает фармацевтические композиции, содержащие такие продукты вместе с фармацевтически приемлемым переносчиком или растворителем. Подходящие переносчики и растворители хорошо известны, так как являются основами технологии приготовления композиций в форме единичной дозировки и для орального введения.

В дополнительном аспекте изобретение включает способ для лечения рака в животном или человеческом теле, способ, содержащий одновременное, раздельное или последовательное введение в указанное тело натриевой соли мышьяковистой кислоты.

Изобретатель исследовал эффективность трех соединений мышьяка различной валентности и метилирования на наборе клеточных линий опухолей человека in vitro, натриевой соли мышьяковистой кислоты (As³⁺), диметилмышьяковой кислоты (As⁵⁺) и мышьяковой кислоты (As⁵⁺). Неожиданно натриевая соль мышьяковистой кислоты оказалась наиболее эффективной и показала противоопухолевую активность на модели опухоли человека in vivo, что является основанием для развития натриевой соли мышьяковистой кислоты далее в качестве нового мышьякового соединения. Натриевая соль мышьяковистой кислоты неожиданно была более эффективной in vitro и продемонстрировала дифференциальную активность на лейкемии, меланоме и на линиях рака молочной железы, а не AS₂O₃. Натриевая соль мышьяковистой кислоты неожиданно является допускающей укорочение теломер клеток рака человека, вызывая клеточное старение и хромосомные аномалии, но не ингибирует прямо теломеразную активность. Результаты показывают, что натриевая соль мышьяковистой кислоты является ингибитором теломеры. Натриевая соль мышьяковистой кислоты быстро всасывалась и после в/в и после орального введения и оставалась в плазме в течение продолжительных периодов. Неожиданно, биодоступность оральной натриевой соли мышьяковистой кислоты была приблизительно 100%. Исследование токсичности на животных показало, что главными органами-мишенями были костный мозг и лимфоидные органы. Таким образом, натриевая соль мышьяковистой кислоты может быть введена орально. Ее можно применять в длительном лечении раковых пациентов с солидными опухолями или лейкемией при уровнях доз ниже максимально переносимых доз (МПД), в одиночку или в комбинации с другими лечебными способами, поддерживая хорошее качество жизни.

Это соединение (NaAsO₂) настоящего изобретения разрабатывается как новое противораковое средство. Соединение обладает хорошей цитотоксической активностью на наборе из 43 клеточных линий опухолей человека in vitro со значением IC50 0,6 мкМ. Резко выраженная селективность наблюдалась на опухолевых клеточных линиях, полученных от лейкемии, рака молочной железы и меланомы. В непосредственном сравнении натриевая соль мышьяковистой кислоты неожиданно была по меньшей мере в 15 раз более эффективной, чем клинически используемое вещество триоксид мышьяк, и имела также лучшую дифференциальную активность. Натриевая соль мышьяковистой кислоты, скомбинированная с 5-фторурацилом (5-FU) или винбластином, может давать в результате аддитивные эффекты. Калий в арсените уменьшает цитотоксическую активность.

In vivo натриевая соль мышьяковистой кислоты (орально и интраперитонеально) была неожиданно погранично (предельно) активна на 2/7 подкожно трансплантированных гетеротрансплантатах опухоли человека (почечно-клеточная карцинома RXF 944LX и рак молочной железы MAXF 401). Вообще самая высокая эффективность натриевой соли мышьяковистой кислоты была получена с дозами 1/3-2/3 от максимально переносимой дозы (МПД). Эффективность соединения была лучше при применении ежедневных введений в течение 5 или больше дней по сравнению с прерывистыми режимами (каждые 4 дня ×3, еженедельно ×3).

Удивительно, натриевая соль мышьяковистой кислоты орально показала высокую терапевтическую эффективность у раковых пациентов, страдающих от мочеполового рака, преимущественно предстательной железы и костных метастазов, после лечения 2,5; 10; 12,5; 15; 17,5 и 20 мг натриевой соли мышьяковистой кислоты в виде капсул в течение 14 последовательных дней.

Неожиданно все пациенты чрезвычайно хорошо переносили натриевую соль мышьяковистой кислоты без появления неблагоприятных событий (AE's) или существенных неблагоприятных событий (SAE's). Разработанное лечение не вызывало каких-либо нарушений в ощущении здоровья (самочувствия) у каких-либо пациентов. Не наблюдалось изменения в течение хода исследования в какой-либо активности ЭКГ пациентов, аудиометрии или при неврологических обследованиях.

Неожиданно натриевая соль мышьяковистой кислоты, соединение изобретения, имеет огромные терапевтические преимущества и преимущества безопасности по сравнению с триоксидом мышьяка. Триоксид мышьяка As₂O₃, как было показано, удлиняет QT и QT интервал, скорректированный с учетом скорости (QTc), что может предрасполагать пациента к потенциально губительной атипической желудочковой тахикардии и служить причиной полной атриовентрикулярной блокады.

Кроме того, неблагоприятные события, случающиеся у 10% или больше пациентов, леченых триоксидом мышьяка, включают усталость, лихорадку, отек, боль в груди, ознобы, реакции в месте инъекции (т.е. боль, эритему, отек), слабость, увеличение веса, тошноту, потерю аппетита, уменьшенный аппетит, понос или частый жидкий стул, рвоту, боль в животе, диспепсию, ангину, запор, гипокалиемию, гипомагниемию, увеличение сывороточного AST (SGOT) и/или ALT (SGPT), гиперкалиемию, гипокальцинемию, головную боль, бессонницу, парестезию, головокружение, тремор, кашель, одышку, носовое кровотечение, гипоксию, плевральный выпот, носоглоточное капание (носовые выделения), свистящее дыхание, уменьшенные дыхательные шумы, крепитирующие хрипы, влажные хрипы, дерматит, зуд, кровоподтеки, сухую кожу, эритему, потение, тахикардию, отклонения ЭКГ, синуситы, простой герпес, инфекции верхних дыхательных путей, артралгию, миальгию, костную боль, боль в спине, боль в шее, боль в конечностях, лейкоцитоз, анемию, тромбоцитопению, нейтропению (может быть лихорадочная), гипотензию, гипертензию, слезотечение, бледность, беспокойство, депрессию, глазное раздражение, неясное зрение и влагалищное кровотечение.

Неожиданно не наблюдалось никаких из этих неблагоприятных событий при оральном применении натриевой соли мышьяковистой кислоты, которая является соединением настоящего изобретения.

5. Подробное описание изобретения

Здесь описаны способы и композиции для лечения первичного и метастатического урологического новообразования и/или костного метастаза.

Изобретение частично основывается на схеме приема для орального введения композиции, содержащей натриевую соль мышьяковистой кислоты. Оно также частично основывается на терапевтической эффективности натриевой соли мышьяковистой кислоты изобретения против определенных раков.

Данное изобретение включает способ лечения первичных солидных опухолей у млекопитающего, который касается введения нелетального и терапевтически эффективного количества натриевой соли мышьяковистой кислоты самой по себе или в комбинации с одним или больше терапевтическими средствами млекопитающему, нуждающемуся в такой терапии.

Изобретение также включает способ лечения нарушений крови у млекопитающих, который касается введения натриевой соли мышьяковистой кислоты самой по себе или в комбинации с одним или больше терапевтическими препаратами пораженному болезнью млекопитающему.

Соединение мышьяка изобретения, натриевая соль мышьяковистой кислоты, может быть использовано в целом ряде известных форм, например, как соль, как органический/неорганический комплекс, как органический хелат, или в форме, инкапсулированной в систему нацеливания лекарства.

Следует признавать, что изобретение включает пролекарства натриевой соли мышьяковистой кислоты или соединения, которые превращаются in vivo в биологически активные формы натриевой соли мышьяковистой кислоты. Такие пролекарства можно применять для того, чтобы уменьшить токсичность или избежать токсичности обычного фармацевтического вещества или оптимизировать лечение и эффективность. Натриевая соль мышьяковистой кислоты может быть синтезирована или приобретена в больших количествах.

В нашем варианте осуществления натриевая соль мышьяковистой кислоты приготовлена в капсулах. Как правило, квалифицированный специалист будет признавать, что форма натриевой соли мышьяковистой кислоты, которую следует применять, должна быть терапевтически эффективной без чрезмерной токсичности.

Любой подходящий путь введения натриевой соли мышьяковистой кислоты можно применять в соответствии с настоящим изобретением, включая, но без ограничения, оральное введение, парентеральное введение, такое как внутривенное, подкожное, внутримышечное и интратекальное, и интраназальное, ректальное или вагинальное введение. Введение также может быть сделано прямо в опухоль или через трансдермальный пластырь или имплантированное устройство (особенно для медленного высвобождения). Также можно использовать местное введение.

Фармацевтические композиции для применения могут быть в виде стерильных физиологически приемлемых (водных или органических) растворов, коллоидных суспензий, кремов, мазей, паст, капсул, таблеток в виде капсулы, таблеток и облаток. К тому же следует иметь в виду, что также включены формы с задержанным медленным введением или длительно высвобождающие формы.

Соединения мышьяка настоящего изобретения можно также применять против множества первичных и метастатических неопластических болезней, включая, но без ограничения, первичные и метастатические опухоли центральной нервной системы, молочной железы, толстой кишки, яичников, почек, легкого, печени, мочевого пузыря, предстательной железы и головы и шеи.

5.1. Фармацевтические формулировки

Следовательно, настоящее изобретение относится к фармацевтической противораковой композиции, содержащей терапевт