Новые соединения, которые модулируют рецепторы типа ppar , и их применение в косметических и фармацевтических композициях

Новые соединения, которые модулируют рецепторы типа ppar , и их применение в косметических и фармацевтических композициях

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к новым и полезным промышленным продуктам, новому классу соединений, которые являются модуляторами рецепторов типа активированного пролифератором пероксисом рецептора подтипа γ (PPARγ). Изобретение относится также к способу их получения и их применению в фармацевтических композициях, предназначенных для применения в медицине или ветеринарии или, в альтернативном случае, в косметических композициях.

Активность рецепторов типа PPAR была целью многих исследований. Ссылка может быть сделана, в качестве руководства, на публикацию, озаглавленную «Дифференциальная экспрессия подтипов рецепторов, активированных пролифератором пероксисом, во время дифференциации кератиноцитов человека», Michel Rivier et al., J. Invest. Dermatol 111, 1998, pp. 1116-1121, в которой перечислено большое число библиографических ссылок, относящихся к рецепторам типа PPAR. Ссылка может быть также сделана, в качестве руководства, на сообщение, озаглавленное ” The PPARs: From orphan receptors to Drug Discovery”, Timothy M. Willson, Peter J. Brown, Daniel D. Sternbach and Brad. R. Henke, J. Med. Chem., 2000, Vol. 43, pp. 527-550.

Рецепторы PPAR активируют транскрипцию связыванием с элементами ДНК-последовательностей, известными как элементы реакции пролифератора пероксисом (PPRE), в форме гетеродимера с ретиноидными рецепторами Х (известными как RXRs).

Идентифицированы и описаны три подтипа PPAR человека: PPARα, PPARγ и PPARδ (или NUC1).

PPARα в основном экспрессируется в печени, тогда как PPARδ является вездесущим.

PPARγ является наиболее интенсивно изученным из этих трех подтипов. Все ссылки предполагают критическую роль PPARγ в регуляции дифференциации адипоцитов, где он в значительной степени экспрессируется. Он играет также ключевую роль в системном гомеостазе липидов.

В частности, в заявке на патент WО 96/33724 описано, что PPARγ-селективные соединения, такие как простагландин-J2 или -D2, являются потенциальными активными агентами для лечения ожирения и диабета.

Кроме того, заявитель уже описал активные для PPARγ соединения и/или их применение в патентном документе FR 2773075, в котором описано применение соединений-активаторов PPARγ при получении фармацевтической композиции, причем композиция предназначена для лечения кожных нарушений, ассоциированных с аномалией дифференциацией эпидермальных клеток.

Одной из целей настоящего изобретения является предложение нового класса PPARγ-модулирующих соединений, которые обнаруживают очень хорошую специфическую аффинность для PPARγ.

Таким образом, настоящее изобретение относится к соединениям, соответствующим представленной ниже общей формуле (I):

в которой:

- R1 представляет собой радикал представленной ниже формулы (а) или (b):

причем R3 и R4 имеют значения, приведенные ниже,

- R2 представляет собой алкильный радикал, содержащий от 1 до 12 атомов углерода, арильный радикал, аралкильный радикал, гетероарильный радикал, гетероциклический радикал, 9-флуоренилметильный радикал или радикал формулы (CH₂)_m(NR₅)_n(C(O,N)_pR₆;

причем R5, R6, m, n и р имеют значения, указанные ниже;

- R3 представляет собой радикал, выбранный из следующих формул:

причем R7, R8, V, W и Y имеют значения, приведенные ниже;

- R4 представляет собой алкильный радикал, содержащий от 1 до 12 атомов углерода, радикал OR9 или радикал SR9 или NHR9;

- R5 и R7, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой атом водорода, алкильный радикал, содержащий от 1 до 12 атомов углерода, арильный радикал, аралкильный радикал, гетероарильный радикал или гетероциклический радикал,

когда Y представляет собой атом азота, тогда радикал формулы (е) не замещен радикалом R7;

- R6 и R8, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой

- радикал О-(СН₂)_v-R₁₀,

- гидроксильный радикал, алкильный радикал, содержащий от 1 до 12 атомов углерода, арильный радикал, аралкильный радикал, гетероарильный радикал, гетероциклический радикал или

- радикал

- радикал NR(CH₂)_vR₁₀,

причем R10, R', R” и v имеют значения, приведенные ниже;

- R9 представляет собой алкильный радикал, имеющий от 1 до 12 атомов углерода, или радикал, выбранный из следующей формулы:

(f)

(g) -СО-(Q)_p-R₁₁ или

(h) α-аминокислоты, N-защищенной обычными аминзащитными группами, такими как 9-флуоренилметилкарбамат (FMOC), трет-бутилкарбамат (ВОС), бензил или трифторацетил;

причем R₁₁, Q и р имеют значения, приведенные ниже,

- m может быть равен величинам 0, 1 или 2;

- n и р могут быть равны величинам 0 или 1;

- Q представляет собой атом кислорода, или серы, или NR₅;

- V представляет собой атом кислорода, азота или серы;

- W представляет собой атом азота или радикал C-R₅;

- Y представляет собой атом азота или атом углерода;

- Z представляет собой атом кислорода, азота или серы;

- v может быть равен величинам 1, 2 или 3;

- R10 представляет собой алкильный радикал, содержащий от 1 до 12 атомов углерода, арильный, аралкильный, гетероарильный или гетероциклический радикал, радикал NH-CO-R12, радикал NH-CO-O-R12 или С-R12R13 или радикал N-R12R13, причем R12 и R13 имеют значения, указанные ниже;

- R' представляет собой атом водорода, алкильный радикал, содержащий от 1 до 12 атомов углерода, гетероарильный радикал или гетероциклический радикал;

- R” представляет собой атом водорода, алкильный радикал, содержащий от 1 до 12 атомов углерода, арильный радикал, аралкильный радикал, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, гетероарильный радикал, гетероциклический радикал, радикал (СН₂)_v-R10 или радикал NHR₁₀ или NR10R10;

- R11 представляет собой атом водорода, алкильный радикал, содержащий от 1 до 12 атомов углерода, арильный радикал, аралкильный радикал, гетероарильный радикал, гетероциклический радикал или радикал (СО)_s(Z)_tR10 с s и t возможно равными величинам 0, 1 или 2;

- R12 представляет собой атом водорода, алкильный радикал, содержащий от 1 до 12 атомов углерода, арильный радикал, аралкильный радикал, гетероарильный радикал или гетероциклический радикал;

- R13 представляет собой атом водорода или алкильный радикал, содержащий от 1 до 12 атомов углерода;

- Х представляет собой связь, имеющую следующую структуру:

-(СН₂)_z-NR₁₄-C(T)-D_w-

причем D, z, w, T и R14 имеют значения, приведенные ниже,

- Т представляет собой атом кислорода или серы;

- D представляет собой атом кислорода или серы, радикал -NR₁₅ или радикал СН₂;

причем R15 имеет значения, указанные ниже;

- z может быть равен величинам 0 или 1;

- w может быть равен величинам от 0 до 6 и

- R14 и R15 представляют собой атом водорода или алкильный радикал, содержащий от 1 до 12 атомов углерода;

- Ar1 и Ar2 могут быть одинаковыми или разными и представляют собой необязательно замещенный ароматический радикал формулы:

с А, представляющим собой атом S или О или радикал N-R13,

понятно, что когда Ar1 или Ar2 представляет собой фенильный радикал, то Ar1 или Ar2 обязательно представляет собой гетероарильный радикал,

и оптическим и геометрическим изомерам указанных соединений формулы (I), а также их солям.

Когда соединения по изобретению находятся в форме соли карбоновой кислоты, такая соль предпочтительно является солью щелочного металла, в частности, натриевой солью, солью щелочно-земельного металла или солью органического амина, более определенно, аминокислот, таких как аргинин или лизин.

Когда соединения по изобретению находятся в форме соли аминной функции, например пиридина, такая соль предпочтительно является солью атома галогена, такой как гидрохлорид или гидробромид, или солью органической кислоты, такой как фумарат, или малеат, или нитрат.

В соответствии с настоящим изобретением термин гидроксильный радикал означает радикал -ОН.

В соответствии с настоящим изобретением выражение алкильный радикал, содержащий от 1 до 12 атомов углерода, означает линейный или циклический, насыщенный или ненасыщенный, необязательно разветвленный, водородсодержащий или фторсодержащий радикал, который содержит 1-12 атомов углерода и может прерываться гетероатомом, и алкильные радикалы, содержащие от 1 до 12 атомов углерода, предпочтительно представляют собой метильные, этильные, изопропильные, бутильные, трет-бутильные, гексильные, гептильные, октильные, децильные, циклогексильные или метиленциклопропильные радикалы.

Термин простой полиэфирный радикал означает полиэфирный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода и прерываемый, по меньшей мере, одним атомом кислорода, такой как метоксиметокси-, этоксиметокси- или метоксиэтоксиметоксирадикал.

Термин атом галогена означает атом фтора, хлора или брома.

Термин алкоксирадикал, содержащий от 1 до 7 атомов углерода, означает метокси, этокси-, изопропилокси-, трет-бутокси-, гексилокси-, гептилокси-, бензилокси- или феноксирадикал, который может быть необязательно замещен алкильным радикалом, содержащим от 1 до 12 атомов углерода.

Термин арильный радикал означает фенильный, бифенильный, циннамиловый или нафтильный радикал, который может быть моно- или дизамещен атомом галогена, радикалом CF₃, алкильным радикалом, содержащим от 1 до 12 атомов углерода, алкоксирадикалом, содержащим от 1 до 7 атомов углерода, функциональной нитрогруппой, радикалом простого полиэфира, арильным радикалом, бензоильным радикалом, группой алкилового сложного эфира, карбоновой кислотой, гидроксильным радикалом, необязательно защищенным ацетильной или бензоильной группой, или функциональной аминогруппой, необязательно защищенной ацетильной или бензоильной группой или необязательно замещенной, по меньшей мере, одним алкилом, содержащим от 1 до 12 атомов углерода.

Термин аралкильная группа означает бензильный, фенетильный или 2-нафтилметильный радикал, который может быть моно- или дизамещен атомом галогена, радикалом CF₃, алкильным радикалом, содержащим от 1 до 12 атомов углерода, алкоксирадикалом, содержащим от 1 до 7 атомов углерода, функциональной нитрогруппой, радикалом простого полиэфира, арильным радикалом, бензоильным радикалом, группой алкилового сложного эфира, группой карбоновой кислоты, гидроксильным радикалом, необязательно защищенным ацетильной или бензоильной группой, или функциональной аминогруппой, необязательно защищенной ацетильной или бензоильной группой или необязательно замещенной, по меньшей мере, одним алкилом, содержащим от 1 до 12 атомов углерода.

Термин гетероарильный радикал означает арильный радикал, прерываемый одним или несколькими гетероатомами, такой как пиридильный, фурильный, тиенильный, изоксазолильный, оксадиазолильный, оксазолильный, изотиазолильный, хиназолинильный, бензотиадиазолильный, бензимидазолильный, хиноксалильный, индолильный или бензофурильный радикал, необязательно замещенный, по меньшей мере, одним атомом галогена, алкилом, содержащим от 1 до 12 атомов углерода, алкокси, содержащим от 1 до 7 атомов углерода, арильным радикалом, функциональной нитрогруппой, радикалом простого полиэфира, гетероарильным радикалом, бензоильным радикалом, группой алкилового сложного эфира, группой карбоновой кислоты, гидроксилом, необязательно защищенным ацетильной или бензоильной группой, или функциональной аминогруппой, необязательно защищенной ацетильной или бензоильной группой или необязательно замещенной, по меньшей мере, одним алкилом, содержащим от 1 до 12 атомов углерода.

Термин гетероциклический радикал, предпочтительно, означает морфолино, пиперидино, пиперазино, 2-оксо-1-пиперидильный или 2-оксо-1-пирролидинильный радикал, необязательно замещенный, по меньшей мере, одним алкилом, содержащим от 1 до 12 атомов углерода, алкокси, содержащим от 1 до 7 атомов углерода, арильным радикалом, функциональной нитрогруппой, радикалом простого полиэфира, гетероарильным радикалом, бензоильным радикалом, группой алкилового сложного эфира, группой карбоновой кислоты, гидроксилом, необязательно защищенным ацетильной или бензоильной группой, или функциональной аминогруппой, необязательно защищенной ацетильной или бензоильной группой или необязательно замещенной, по меньшей мере, одним алкилом, содержащим от 1 до 12 атомов углерода.

Среди соединений указанной выше формулы (I), которые находятся в пределах контекста настоящего изобретения, можно указать особенно следующие соединения (отдельно или в виде смеси):

1. N-{4-[4-(2,4-Диоксотиазолидин-5-илметил)фенил]тиофен-2-илметил}-N-метилбензамид

2. N-{5-[4-(2,4-Диоксотиазолидин-5-илметил)фенил]тиофен-3-илметил}-N-метилбензамид

3. N-{5-[4-(2,4-Диоксотиазолидин-5-илметил)фенил]пирид-3-илметил}-N-метилбензамид

4. N-{3-[5-(2,4-Диоксотиазолидин-5-илметил)пирид-2-ил]бензил}-N-метилоктаноиламид

5. 2(S)-Этокси-3-(4-{5-[(метилоктаноиламино)метил]тиофен-3-ил}фенил)пропановая кислота

6. 2(S)-Этокси-3-(4-{5-[(метилоктаноиламино)метил]тиофен-2-ил}фенил)пропановая кислота

7. 2(S)-Этокси-3-{4-[2-(3-гептил-1-метилуреидо)тиазол-4- ил]фенил}пропановая кислота

8. 2(S)-Этокси-3-{4-[2-(3-пентил-1-метилуреидо)тиазол-5-ил]фенил}пропановая кислота

9. 2(S)-Этокси-3-{4-[6-(3-гептил-1-метилуреидо)пирид-2-ил]фенил}пропановая кислота

10. Хлорид 2-[4-(2-карбокси-2(S)-этоксиэтил)фенил]-6-(3-гептил-1-метилуреидо)пиридиния

11. 2(S)-Этокси-3-{4-[5-(3-гептил-1-метилуреидо)-2-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]фенил}пропановая кислота

12. {3-[5-(2,4-Диоксотиазолидин-5-илметил)тиофен-2-ил]бензил}метилоктаноилкарбоксиламид

13. {3-[5-(2,4-Диоксотиазолидин-5-илметил)тиофен-2-ил]бензил}метилгексаноилкарбоксиламид

14. 2(S)-(2-Бензоилфениламино)-3-(4-{5-[(метилоктаноиламино)метил]тиофен-3-ил}фенил)пропановая кислота

15. 2(S)-(2-Бензоилфениламино)-3-(4-{5-[(гексаноилметиламино)метил]тиофен-3-ил}фенил)пропановая кислота

16. 2(S)-Этокси-3-(4-{5-[(гексаноилметиламино)метил]тиофен-3-ил}фенил)пропановая кислота

17. 2(S)-Этокси-3-(4-{5-[(метилпентаноиламино)метил]тиофен-3-ил}фенил)пропановая кислота

18. 3-[4-(5-{[(2-Циклопентилацетил)метиламино]метил}тиофен-3-ил)фенил]-2(S)-этоксипропановая кислота

19. 3-[4-(5-{[(3-Циклогексилпропионил)метиламино]метил}тиофен-3-ил)фенил]-2(S)-этоксипропановая кислота

20. 2-Этокси-3-{6-[3-(3-гептил-1-метилуреидо)фенил]пирид-3- ил}пропановая кислота

21. 2(S)-(2-Бензоилфениламино)-3-{4-[6-(1-метил-3-пентилуреидо)пирид-2-ил]фенил}пропановая кислота

22. 2(S)-(2-Бензоилфениламино)-3-{4-[6-(3-гептил-1-метилуреидо)пирид-2-ил]фенил}пропановая кислота

23. 2(S)-Этокси-3-{6-[3-(3-гептил-1-метилуреидо)фенил]пирид-3-ил}пропановая кислота

24. Гидрохлорид 2(S)-этокси-3-{4-[6-(1-метил-3-пентилуреидо)пирид-2-ил]фенил}пропановой кислоты

25. 3-{4-[6-(3-Бутил-1-метилуреидо)пирид-2-ил]фенил}-2(S)-этоксипропановая кислота

26. Гидрохлорид 2(S)-этокси-3-{4-[6-(1-метил-3-фенетилуреидо)пирид-2-ил]фенил}пропановой кислоты

27. 2(S)-Этокси-3-{4-[6-(1-метил-3-пентилуреидо)пирид-2-ил]фенил}пропановая кислота

28. 2(S)-Этокси-3-{4-[6-(1-метил-3-нафталин-2-илуреидо)пирид-2-ил]фенил}пропановая кислота

29. 3-{4-[6-(3-Циклогексил-1-метилуреидо)пирид-2-ил]фенил}-2(S)-этоксипропановая кислота

30. 2(S)-Этокси-3-{4-[3-(3-гептил-1-метилуреидо)фенил]тиазол-2-ил}пропановая кислота

31. 2(S)-Этокси-3-{4-[3-(1-метил-3-пентилуреидо)фенил]тиазол-2-ил}пропановая кислота

32. 2(S)-Этокси-3-{6-[3-(1-метил-3-пентилуреидо)фенил]пирид-3-ил}пропановая кислота

33. 2(S)-Этокси-3-[4-(6-{3-[2-(4-фторфенил)этил]-1-метилуреидо}пирид-2-ил)фенил]пропановая кислота

34. 2(S)-Этокси-3-{4-[6-(1-метил-3-пентилуреидо)пирид-2-ил]фенил}пропановая кислота

35. 2(S)-Этокси-3-{4-[4-(3-гептил-1-метилуреидо)пирид-2-ил]фенил}пропановая кислота

36. 2(S)-Этокси-3-{4-[4-(1-метил-3-пентилуреидо)пирид-2-ил]фенил}пропановая кислота

37. 2(S)-Этокси-3-{4-[2-(1-метил-3-пентилуреидо)пирид-4-ил]фенил}пропановая кислота

38. 2(S)-Этокси-3-{4-[2-(3-гептил-1-метилуреидо)пирид-4-ил]фенил}пропановая кислота

39. 2(S)-Этокси-3-{4-[2-(3-гептил-1-метилуреидо)пиримидин-4-ил]фенил}пропановая кислота

40. 2(S)-Этокси-3-{4-[2-(1-метил-3-пентилуреидо)пиримидин-4-ил]фенил}пропановая кислота

41. 2(S)-Этокси-3-{5-[3-(3-гептил-1-метилуреидо)фенил]фуран-2-ил}пропановая кислота

42. 2(S)-Этокси-3-{5-[3-(3-гептил-1-метилуреидо)фенил]тиофен-2-ил}пропановая кислота

43. 2(S)-Этокси-3-{2-[3-(3-гептил-1-метилуреидо)фенил]пиримидин-5-ил}пропановая кислота

44. 2(S)-Этокси-3-{6-[3-(3-гептил-1-метилуреидо)фенил]пирид-3-ил}пропановая кислота

45. 2(S)-Этокси-3-{4-[5-(3-гептил-1-метилуреидо)тиофен-2-ил]фенил}пропановая кислота

46. 2(S)-Этокси-3-[4-(5-{[метил-(6-пропоксинафталин-2-карбонил)амино]метил}фуран-2-ил)фенил]пропановая кислота

47. 2(S)-Этокси-3-{4-[5-(3-гептил-1-метилуреидо)фуран-2- ил]фенил}пропановая кислота

48. 2(S)-Этокси-3-[4-(5-{[метил-(6-пропоксинафталин-2-карбонил)амино]метил}тиофен-2-ил)фенил]пропановая кислота

49. 2(S)-Этокси-3-[4-(4-{[метил-(6-пропоксинафталин-2-карбонил)амино]метил}тиофен-2-ил)фенил]пропановая кислота

50. 3-(6-{3-[3-(4-Диметиламинофенил)-1-метилуреидо]фенил}пирид-3-ил)-2(S)-этоксипропановая кислота

51. 2(S)-Этокси-3-[6-(3-{[метил-(6-пропоксинафталин-2-карбонил)амино]метил}фенил)пирид-3-ил]пропановая кислота

52. 2(S)-Этокси-3-(6-{3-[(гептаноилметиламино)метил]фенил}пиридин-3-ил)пропановая кислота

53. 2(S)-Этокси-3-(6-{3-[(гексаноилметиламино)метил]фенил}пирид-3-ил)пропановая кислота

54. 2(S)-Этокси-3-(4-{5-[(метилоктаноиламино)метил]фуран-2-ил}фенил)пропановая кислота

55. N-{3-[5-(3-Гидрокси-2(S)-фениламинобут-3-енил)пирид-2-ил]бензил}-N-метилоктаноилкарбоксиламид

56. 2(S)-Этокси-3-[6-(3-гептил-1-метилуреидо)-[2,2]бипиридил-5-ил]пропановая кислота

57. 1-(3-{2-[2(S)-Этокси-3-(4-метилпиперид-1-ил)-3-оксопропил]тиазол-4-ил}фенил)-1-метил-3-пентилмочевина

58. 1-(3-{5-[2(S)-Этокси-2-(5-пропил[1,3,4]оксадиазол-2-ил)этил]пиримидин-2-ил}фенил)-3-гептил-1-метилмочевина

59. 1-{6-[4-(2(S)-Этокси-3-оксо-3-пиперид-1-илпропил)фенил]пирид-2-ил}-1-метил-3-пентилмочевина

60. 1-(6-{4-[(2(S)-Этокси-3-(4-метилпиперид-1-ил)-3- оксопропил]фенил}пирид-2-ил)-1-метил-3-пентилмочевина

61. 1-{6-[4-(2(S)-Этокси-3-морфолин-4-ил-3-оксопропил]фенил]пирид-2-ил}-1-метил-3-пентилмочевина

62. 2(S)-Этокси-3-(4-{5-[(гексаноилметиламино)метил]тиофен-3-ил}фенил)пропановая кислота

63. {4-[4-(2(S)-Этокси-3-оксо-3-пиперид-1-илпропил)фенил]тиофен-2-илметил}метилгексаноилкарбоксиламид

64. (4-{4-[2(S)-Этокси-3-(4-метилпиперид-1-ил)-3-оксопропил]фенил}тиофен-2-илметил) метилгексаноилкарбоксиламид

65. {4-[4-(2(S)-Этокси-3-морфолин-4-ил-3-оксопропил)фенил]тиофен-2-илметил}метилгексаноилкарбоксиламид

66. {4-[4-(2(S)-Этокси-3-оксо-3-пиперид-1-илпропил)фенил]тиофен-2-илметил}метилоктаноилкарбоксиламид

67. (4-{4-[2(S)-Этокси-3-(4-метилпиперидин-1-ил)-3-оксопропил]фенил}тиофен-2-илметил)метилоктаноилкарбоксиламид

68. 1-{3-[5-(2(S)-Этокси-3-оксо-3-пиперид-1-илпропил)пирид-2-ил]фенил}-1-метил-3-пентилмочевина

69. 1-(3-{5-[2(S)-Этокси-3-(4-метилпиперид-1-ил)-3-оксопропил]пирид-2-ил}фенил)-1-метил-3-пентилмочевина

70. 1-{3-[5-(2(S)-Этокси-3-морфолин-4-ил-3-оксопропил)пирид-2-ил]фенил}-1-метил-3-пентилмочевина

71. 1-{3-[2-(2,4-Диоксотиазолидин-5-илметил)пиримидин-5-ил]фенил}-3-гептил-1-метилмочевина

72. 1-{3-[2-(2,4-Диоксотиазолидин-5-илметил)пиримидин-5-ил]фенил}-1-метил-3-пентилмочевина

73. 2(S)-Этокси-3-{5-[3-(1-метил-3-пентилуреидо)фенил]пиримидин-2-ил}пропановая кислота

74. 2(S)-Этокси-3-{6-[4-фтор-3-(1-метил-3-пентилуреидо)фенил]пирид-3-ил}пропановая кислота

75. 2(S)-Этокси-3-{2-фтор-4-[6-(1-метил-3-пентилуреидо)пирид-2-ил]фенил}пропановая кислота

76. 2(S)-Этокси-3-{4-[5-(1-метил-3-пентилуреидо)тиофен-2-ил]фенил}пропановая кислота

77. 2(S)-Этокси-3-{4-[5-(3-гептил-1-метилуреидо)тиофен-2-ил]фенил}пропановая кислота

78. 2(S)-Метиламино-3-(4-{5-[(метилоктаноиламино)метил]тиофен-3-ил}фенил)пропановая кислота

79. 2(S)-Этиламино-3-(4-{5-[(метилоктаноиламино)метил]тиофен-3-ил}фенил)пропановая кислота

80. 2(S)-Этиламино-3-(4-{5-[(гексаноилметиламино)метил]тиофен-3-ил}фенил)пропановая кислота

81. 3-(4-{5-[(Гексаноилметиламино)метил]тиофен-3-ил}фенил)-2(S)-метиламинопропановая кислота

82. 2(S)-Этиламино-3-{4-[6-(1-метил-3-пентилуреидо)пирид-2-ил]фенил}пропановая кислота

83. 2(S)-Этиламино-3-{4-[6-(3-гептил-1-метилуреидо)пирид-2-ил]фенил}пропановая кислота

84. 3-{4-[6-(3-Гептил-1-метилуреидо)пирид-2-ил]фенил}-2(S)-метиламинопропановая кислота

85. 2(S)-Метиламино-3-{4-[6-(1-метил-3-пентилуреидо)пирид-2-ил]фенил}пропановая кислота

86. 2(S)-Циклопропилметокси-3-{4-[6-(1-метил-3-пентилуреидо)пирид-2-ил]фенил}пропановая кислота

87. 2(S)-Этокси-3-[6-(1-метил-3-пентилуреидо)-[2,2]бипирид- 5-ил]пропановая кислота

88. 2(S)-Этокси-3-(6-{5-[(метилоктаноиламино)метил]тиофен-3-ил}пирид-3-ил)пропановая кислота

89. 2(S)-Этокси-3-(6-{5-[(гексаноилметиламино)метил]тиофен-3-ил}пирид-3-ил)пропановая кислота

90. Фумарат 2-[4-(2-карбокси-2(S)-этоксиэтил)фенил]-6-(3-гептил-1-метилуреидо)пиридиния

91. Малеат 2-[4-(2-карбокси-2(S)-этоксиэтил)фенил]-6-(3-гептил-1-метилуреидо)пиридиния

92. 3-{4-[6-(1-Метил-3-пентилуреидо)пирид-2-ил]фенил}-2(S)-пропоксипропановая кислота

93. 2(S)-Изопропокси-3-{4-(6-(1-метил-3-пентилуреидо)пирид-2-ил]фенил}пропановая кислота

94. 2(S)-Этокси-3-[4-(5-{[3-1Н-индол-3-илпропионил)метиламино]метил}тиофен-3-ил)фенил]пропановая кислота

95. 3-{4-[6-(3-Пентил-1-метилуреидо)пирид-2-ил]фенил}-2-метилпропановая кислота

96. 3-{4-[6-(3-Гептил-1-метилуреидо)пирид-2-ил]фенил}-2-метилпропановая кислота

97. 2-Метил-3-(4-{5-[(метилоктаноиламино)метил]тиофен-2-ил}фенил)пропановая кислота

98. 3-{6-[3-(3-Гептил-1-метилуреидо)фенил]пирид-3-ил}-2-метилпропановая кислота

99. (2S)-Этокси-3-(4-{4-[1-метил-3-(2-пиперидин-1-илэтил)уреидо]пиридин-2-ил}фенил)пропановая кислота

100. (2S)-Этокси-3-(4-{4-[1-метил-3-(3- фенилпропил)уреидо]пиридин-2-ил}фенил)пропановая кислота

101. (2S)-Этокси-3-(4-{4-[1-метил-3-(4-фенилбутил)уреидо]пиридин-2-ил}фенил)пропановая кислота

102. 3-{4-[4-(3-Бензо[1,2,5]тиадиазол-4-ил-1-метилуреидо)пиридин-2-ил]фенил}-2(S)-этоксипропановая кислота

103. 3-(4-{4-[3-(4-Диметиламинофенил)-1-метилуреидо]пиридин-2-ил}фенил)-2(S)-этоксипропановая кислота

104. (2S)-Этокси-3-[4-(4-{3-[2-(1Н-имидазол-2-ил)этил]-1-метилуреидо}пиридин-2-ил)фенил]пропановая кислота

105. 3-(4-{4-[3-(2-Диметиламиноэтил)-1-метилуреидо]пиридин-2-ил}фенил)-2(S)-этоксипропановая кислота

106. (2S)-Этокси-3-{4-[4-(1-метил-3-нафталин-2-илуреидо)пиридин-2-ил]фенил}пропановая кислота

107. 3-{4-[6-(3-Бензо[1,2,5]тиадиазол-4-ил-1-метилуреидо)пиридин-2-ил]фенил}-2(S)-этоксипропановая кислота

108. (2S)-Этокси-3-(4-{6-[1-метил-3-(3-фенилпропил)уреидо]пиридин-2-ил}фенил)пропановая кислота

109. (2S)-Этокси-3-(4-{6-[1-метил-3-(2-пиперидин-1-илэтил)уреидо]пиридин-2-ил}фенил)пропановая кислота

110. (2S)-Этокси-3-(4-{6-[1-метил-3-(4-фенилбутил)уреидо]пиридин-2-ил}фенил)пропановая кислота

111. 3-(4-{6-[3-(4-Диметиламинофенил)-1-метилуреидо]пиридин-2-ил}фенил)-2(S)-этоксипропановая кислота

112. 3-(4-{6-[3-(2-Диметиламиноэтил)-1-метилуреидо]пиридин-2-ил}фенил)-2(S)-этоксипропановая кислота

113. 2(S)-Этокси-3-[4-(6-{3-[2-(1Н-имидазол-2-ил)этил]-1-метилуреидо}пиридин-2-ил)фенил]пропановая кислота

114. 2(S)-Этокси-3-{4-[6-(1-метил-3-пентилтиоуреидо)пиридин-2-ил]фенил}пропановая кислота

115. 2(S)-Этокси-3-{4-[6-(1-метил-3-гептилтиоуреидо)пиридин-2-ил]фенил}пропановая кислота

116. 2(S)-Этокси-3-{6-[3-(3-гептил-1-метил-тиоуреидо)фенил]пиридин-3-ил}пропановая кислота

117. 2(S)-Этокси-3-{4-[4-(3-гептил-1-метил-тиоуреидо)пиридин-2-ил]фенил}пропановая кислота

118. 2(S)-Этокси-3-(6-{3-[1-метил-3-(2-пиперидин-1-илэтил)уреидо]фенил}пиридин-3-ил)пропановая кислота

119. 3-(6-{3-[3-(2-Бензо[1,2,5]тиадиазол-4-илэтил)-1-метилуреидо]фенил}пиридин-3-ил)-2(S)этоксипропановая кислота

120. 2(S)-Этокси-3-(6-{3-[1-метил-3-(3-фенилпропил)уреидо]фенил}пиридин-3-ил)пропановая кислота

121. 3-(6-{3-[3-(4-Диметиламинофенил)-1-метилуреидо]фенил}пиридин-3-ил)-2(S)-этоксипропановая кислота.

В соответствии с настоящим изобретением, соединениями формулы (I), которые являются более особенно предпочтительными, являются соединения, которые имеют, по меньшей мере, одну из следующих характеристик:

- R1 представляет собой радикал формулы (а) или (b); в случае, когда R1 соответствует формуле (b), R3 представляет собой, предпочтительно, радикал формулы (d), причем R8 представляет собой гидроксил, NR'R'' или гетероциклический радикал и R4 представляет собой, предпочтительно, радикал формулы OR9, в которой R9 представляет собой алкил с 1-12 атомами углерода, или группу формулы (f), причем R11 представляет собой водород или группу СООR10;

- R2 представляет собой алкильный, арильный или гетероарильный радикал;

- Х представляет собой связь структуры -СН₂N(R₁₄)CO- или -N(R₁₄)-CO-(D)_w- с w=0 или 1;

- предпочтительные соединения содержат, по меньшей мере, одну группу Ar1 или Ar2 типа пиридина, тиазола, пиримидина, тиофена или триазола.

Ниже приводится общее описание получения соединений общей формулы (I) с R1 формулы (b), таких как соединения 12-16 и 25-30 фиг.1, 2, 3 и 4, прилагаемых здесь.

Схема реакций, описанная на фиг.1, является общей схемой получения моногетероциклических или дигетероциклических производных. Ее, в частности, применяют в случае, когда Ar2 представляет собой фенил, поскольку соединение 2 тогда является коммерчески доступным.

Соединение 1 с R, представляющим собой NR₁₄G, может быть получено из аминопроизводного посредством монозащиты, например, защитной группой G, например, типа bос, fmoc или ацетил, с последующим алкилированием алкилгалогенидом в присутствии основания, такого как гидрид натрия. Соединение 1, у которого R представляет собой CH₂NR₁₄G, обычно получают посредством реакции восстановительного аминирования функциональной альдегидной группы.

Промежуточное соединение 3 получают посредством сочетания Сузуки между арилбороновой кислотой, такой как 4-формилбензолбороновая кислота, или гетероарилбороновая кислота, которая является коммерчески доступной или полученной заблаговременно из соответствующего галогенпроизводного, и галогенированным гетероарилпроизводным, например (6-бром-2-пиридил)метиламином или (5-бром-2-тиазолил)метиламином, необязательно защищенным группой G, как указано выше.

Соединение 4 получают сочетанием хирального реагента Эванса, например (S)-4-бензилоксазолидин-2-она, и хлорангидрида кислоты, например алкоксиуксусной или аралкоксиуксусной кислоты в случае Y=О, который, предпочтительно, является коммерчески доступным, в присутствии основания, например бутиллития.

Хиральное промежуточное соединение 5 получают посредством энантиоселективного присоединения соединения 4 к промежуточному соединению 3 в присутствии производного бора.

Соединение 6 получают дегидроксилированием соединения 5 с применением реакции Бартона: образование тиоугольной связи между гидроксильной группой, которую нужно удалить, и фенилхлортионоформиатом с последующим нагреванием до 110°С в присутствии гидрида трибутилолова и свободно-радикального агента, AIBN.

Промежуточные соединения 9 и 11 могут быть получены после снятия защиты у амина (-G) присоединением к изоцианату или тиоизоцианату, если D = NR₁₅, или к галогенангидриду кислоты, если D = CH₂. Гидролиз бензилоксазолидин-2-оновой части для получения соединения 12 проводят в условиях, которые позволяют сохранить стереохимию С-OR₉, например 1,5 эквивалента водного 1М раствора гидроксида лития в тетрагидрофуране при комнатной температуре.

Гетероциклические соединения 13 и 14 синтезируют посредством стандартных способов синтеза гетероциклов, в случае соединения 14, конденсацией гидразида масляной кислоты и циклизацией нагреванием до 105°С в присутствии оксихлорида фосфора.

Сложные эфиры 15 могут быть получены, например, этерификацией спиртами НО(СН₂)_vR₁₀.

Соединения 16 получают посредством реакции амидирования амином типа HNR'R''.

Другой реакционный путь для получения соединений 12-16 описан на фиг.2.

Изменение схемы реакции появляется, по существу, при получении производного 5.

В частности, промежуточное соединение 5 может быть также получено, как описано на фиг.2, посредством сочетания Сузуки между бороновой кислотой 18 и производным 19, которое является аналогом соединения 34, у которого G представляет собой R9. Этот синтетический путь является особенно подходящим для получения производных, у которых Ar1 представляет собой фенил. Когда Ar1 представляет собой ароматический гетероцикл, соответствующая бороновая кислота может быть получена заблаговременно по стандартным способам.

Производное 19 получают в соответствии со схемой, описанной на фиг.5: получение соединения 32 проводят сочетанием хирального реагента Эванса, например, (S)-4-бензилоксазолидин-2-она, и хлорангидрида кислоты, причем функциональная группа Y необязательно защищена группой G или алкилирована, который, предпочтительно, является коммерчески доступным, в присутствии основания, например бутиллития. Конденсация производного 32 с галогенированным альдегидом 31 позволяет получить соединение 33. Посредством реакции дегидроксилирования Бартона получают соединение 34 или 19, когда функциональную группу Y алкилируют группой R₉.

Производное 34 получают дегидроксилированием соединения 33 с применением реакции Бартона, причем хиральное промежуточное соединение 33 получают энантиоселективным присоединением соединения 32 к галогенированному ароматическому альдегиду 31 в присутствии производного бора. Для соединений с Y, представляющим собой N, и Ar2, представляющим собой фенил, промежуточное соединение 36 может быть получено из метилового эфира 4-бромфенилаланина (L или D) или метилового эфира тирозина (L или D) присоединением к хлорангидриду кислоты (n=1) или алкилированием с применением алкилгалогенида (n=0).

Можно применять другой синтетический путь, описанный на фиг.3 и 4.

Промежуточное соединение 20 получают посредством сочетания Сузуки между арилбороновой кислотой 18, такой как 3-формилбензолбороновая кислота, или гетероарилбороновой кислотой, которая является коммерчески доступной или получена заблаговременно из соответствующего галогенпроизводного, и производным 36 (фиг.3). Соединение 20 можно также получить посредством реакции Сузуки между галогенированным гетероарилпроизводным и бороновым производным 51, полученным заранее. Этот путь часто применяют в случае группы Ar2, такой как фенил (фиг.4).

Промежуточное соединение 36 может быть получено из соединения 34, как показано на фиг.5, после снятия защиты у амина (-G) посредством присоединения к галогенангидриду кислоты (n=1) или алкилирования алкилгалогенидом (n=0).

Другой путь получения соединения 36 в случае, когда Ar2 представляет собой фенил, состоит в размыкании цикла хирального эпоксида, например 2(S)-метилглицидата, монокупратным производным, образованным из 1,4-дибромбензола, с последующим энантиоселективным ацилированием или алкилированием, например, в присутствии алкилгалогенида и оксида серебра. Соединение 51 затем получают взаимодействием соединения 36 с бис(пинаколато)дибораном в присутствии катализатора на основе палладия и ацетата калия в диметилформамиде.

Промежуточные соединения 22 и 24 могут быть получены после снятия защиты у амина (-G) (соединения 21 и 23) присоединением к изоцианату или тиоизоцианату, если D представляет собой NR₁₅, или к галогенангидриду кислоты, если D представляет собой СН₂.

Гидролиз бензилоксазолидин-2-она или алкильной части сложного эфира для получения соединения 25 проводят в условиях, которые позволяют сохранять стереохимию C-OR₉, например, с применением 1,5 эквивалента водного 1 М раствора гидроксида лития в тетрагидрофуране при комнатной температуре.

Соединение 25, полученное таким образом, превращают в соединения 26, 27, 28 и 29 по способам, описанным последовательно для получения производных 13, 14, 15 и 16.

Общее описание получения соединений общей формулы (I) с R1 формулы (а) (соединение 44 фиг.6 и 7, прилагаемых здесь) приводится ниже.

Схема реакций, описанная на фиг.6, является общей схемой получения моногетероциклических или дигетероциклических производных, для которых вариации групп R2 производят в конце синтеза.

Конденсация 2,4-тиазолидиндиона с альдегидом 3 (полученным, как описано выше) в присутствии ацетата пиперидиния, например, дает соединение 37.

Промежуточное соединение 38 получают восстановлением функциональной нитрогруппы хлоридом олова в присутствии хлористоводородной кислоты. Промежуточные соединения 39 и 40 получают снятием защиты у амина (-G).

Соединения 41 и 42, которые могут быть сгруппированы вместе как соединение 43 (Z=0 или Z=1, соответственно), могут быть получены присоединением к изоцианату или тиоизоцианату, если D представляет собой NR₁₅, или к галогенангидриду кислоты, если D представляет собой СН₂.

Соединение 44 получают, например, гидрированием соединения 43 под давлением 3 атм в присутствии палладия на угле в растворителе, например диоксане.

Схема реакций, описанная на фиг.7, является схемой, в которой различные группы R2 вводят в начале синтеза.

Соединение 45 получают восстановлением функциональной нитрогруппы соединения 1. Промежуточные соединения 46 и 47 получают удалением защиты функциональной аминогруппы (-G).

Промежуточные соединения 48 и 49 получают присоединением изоцианата или тиоизоцианата, если D представляет собой NR₁₅, или к галогенангидриду кислоты, если D представляет собой СН₂.

Посредством реакции Сузуки между соединениями 48 или 49 и бороновой кислотой 2 получают соединение 50.

Конденсаций 2,4-тиазолидиндиона с альдегидом 50, т.е. соединением 41, если z равно 0, или соединением 42, если z=1 (получены, как описано выше), в присутствии ацетата пиперидиния получают, например, соединение 43.

Соединение 44 получают, например, гидрированием соединения 43 под давлением 3 атмосфер в присутствии палладия на угле, в растворителе, например диоксане.

Соединения по изобретению обнаруживают модулирующие действия на рецепторы типа PPAR. Эту активность на рецепторах PPARα, δ и γ измеряют в испытании на трансактивацию и количественно определяют посредством константы диссоциации Kdapp (кажущейся), как описано в примере 29.

Предпочтительные соединения настоящего изобретения имеют константу диссоциации, меньшую чем или равную 5000 нМ и предпочтительно равную или меньше 1000 нМ.

Предпочтительно, соединения являются модуляторами рецепторов специфического типа PPARγ, т.е. они имеют отношение между Kdapp для рецепторов PPARα и PPARδ и Kdapp для рецепторов PPARγ больше чем 10 или равное 10. Это отношение PPARγ/PPARα или PPARγ/PPARδ, предпочтительно, больше чем или равно 50 и, более преимущественно, больше чем или равно 100.

Предметом настоящего изобретения являются также применяемые в качестве лекарственных продуктов соединения формулы (I), описанные выше.

Предметом настоящего изобретения является применение соединений формулы (I) для изготовления композиции для регуляции и/или восстановления метаболизма липидов кожи.

Соединения по изобретению являются также особенно применимыми в следующих областях лечения:

1) для лечения дерматологических заболеваний, ассоциированных с нарушением кератинизации, относящимся к дифференциации и пролиферации, в частности для лечения обыкновенных угрей, комедонов, полиморфов, розовых угрей, узелково-кистозных угрей, шаровидных угрей, сенильных угрей и вторичных угрей, таких как солнечные, лекарственные или профессиональные угри;

2) для лечения других типов нарушения кератинизации, в частности ихтиоза, состояний ихтиозиформа, болезни Дарье, ладонно-подошвенной кератодермы, лейкоплакии и состояний лейкоплакиформы и кожного лишая или лишая слизистой оболочки (полости рта);

3) для лечения других дерматологических заболеваний с воспалительным иммуно-аллергическим компонентом, с нарушением клеточной пролиферации или без него, и в частности, всех форм псориаза, независимо от того, является ли он кожным, ногтевым псориазом или псориазом слизистой оболочки, и даже псориатического артрита или, в альтернативном случае, кожной атопии, такой как экзема, или респираторной атопии или десневой гипертрофии;

4) для лечения всех кожных и эпидермальных пролифераций, независимо от того, являются ли они доброкачественными или злокачественными, независимо от того, имеют ли они или нет вирусное происхождение, таких как обычные бородавки, плоские бородавки и эпидермодисплазия бородавкообразная, папилломатозы полости рта или красные папилломатозы, Т-лимфомы и пролиферации, которые могут быть вызваны ультрафиолетовым светом, в частности, в случае базально-клеточной и спиноклеточной эпителиомы, а также любого предракового повреждения кожи, такого как кератоакантома;

5) для лечения других дерматологических нарушений, таких как им