1,3-диарилзамещенные мочевины как модуляторы киназной активности

1,3-диарилзамещенные мочевины как модуляторы киназной активности

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Данная заявка заявляет приоритет предварительной заявки на патент США № 60/643886, зарегистрированной 14 января 2005 года, и предварительной заявки на патент США № 60/732999, зарегистрированной 2 ноября 2005 года. Каждая из указанных заявок включена в данное описание в качестве ссылки.

Изобретение относится к некоторым замещенным мочевинам и родственным соединениям, композициям, содержащим такие соединения, и способам их применения.

Протеинкиназы являются крупнейшим семейством человеческих ферментов, включающим свыше 500 белков. Киназы играют ключевую роль в ангиогенезе. Ангиогенез - образование новых кровеносных сосудов из ранее существовавших сосудов - играет важную роль во многих патологических состояниях, включая рак, хроническое воспаление, диабетическую ретинопатию, псориаз, ревматоидный артрит и дегенерацию желтого пятна. Антиангиогенезная терапия представляет потенциально важный подход к лечению солидных опухолей и других заболеваний, связанных с аномальной васкуляризацией.

Процесс ангиогенеза является комплексным, требующим согласованных действий многих ангиогенных медиаторов, а также участия различных типов клеток. Идентифицированы основные медиаторы ангиогенеза, в том числе VEGF, FGF и ангиопротеин 1 и 2 (Ang1 и Ang2), которые связываются со своими родственными рецепторами (VEGFR, FGFR и Tie1 и Tie2 соответственно), экспрессированными на эндотелиальных клетках, а также тромбоцитарный фактор роста (PDGF), который связывается со своим рецептором (PDFRα), экспрессированным на продуцирующих VEGF стромальных клетках, или своим рецептором (PDFRβ), экспрессированным на перицитах и клетках гладкой мышцы. Последние исследования показывают, что некоторые члены семейства эфрина и семейства их рецепторов Eph также являются регуляторами ангиогенеза. Все рецепторы VEGFR, FGFR, Tie1, Tie2, PDGFR и Eph принадлежат к суперсемейству рецепторов протеинтирозинкиназ (RTK). С учетом важной роли таких RTK в ангиогенезе их модуляция может являться фармакологически желательной для лечения рака и других заболеваний.

Изобретение относится к соединению формулы 1

и его фармацевтически приемлемым солям, сольватам, кристаллическим формам, хелатам, нековалентным комплексам, пролекарствам и их смесям, где

R представляет 0-2 заместителя, выбранных независимо из гидрокси, нитро, циано, необязательно замещенного амино, аминокарбонила, галогена, карбокси, необязательно замещенного ацила, необязательно замещенного алкоксикарбонила, необязательно замещенного (С₁-С₆)-алкила, необязательно замещенного (С₁-С₆)-алкокси, сульфанила, сульфинила, сульфонила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероциклоалкила;

R₇ и R₈, взятые вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют конденсированный 5-7-членный гетероарильный цикл, замещенный группой -(Z₁)_mR₁, где конденсированный 5-7-членный гетероарильный цикл необязательно дополнительно замещен и где

R₁ представляет собой необязательно замещенный гетероарил;

Z₁ представляет собой -CR₅R₆-, где каждый из R₅ и R₆ выбирают, независимо, из водорода, необязательно замещенного (С₁-С₆)-алкила и галогена; и

m выбирают из 0, 1 и 2;

R₂ представляет собой необязательно замещенный арил; и

каждый из R₃ и R₄ выбирают, независимо, из водорода, необязательно замещенного (С₁-С₆)-алкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила;

при условии, что

соединение формулы 1 не является 5-(фенилкарбамоиламино)-3-(2-(4-пиридин)этил)индолом; 1-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-3-(1-(пиридин-4-ил)-1Н-индол-5-ил)мочевиной и 1-(2-метокси-5-(трифторметил)фенил)-3-(1-пиридин-4-ил)-1Н-индол-5-ил)мочевиной.

Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей, по меньшей мере, одно соединение, описанное в данном описании, вместе с, по меньшей мере, одной фармацевтически приемлемой средой, выбранной из носителей, адъювантов и эксципиентов. Изобретение также относится к упакованной фармацевтической композиции, включающей фармацевтическую композицию, описанную в данном описании, в упаковке; и инструкцию по применению композиции для лечения пациента, страдающего от заболевания или расстройства, восприимчивых к модуляции киназной активности одной или нескольких тирозинкиназ.

Изобретение также относится к способу лечения пациента с заболеванием или расстройством, восприимчивым к модуляции киназной активности, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества, по меньшей мере, одного химического соединения, описанного в данном описании, или композиции, описанной в данном описании.

Изобретение также относится к способу лечения пациентки с заболеванием или состоянием репродуктивной системы, восприимчивым к модуляции киназной активности, включающему введение пациентке терапевтически эффективного количества, по меньшей мере, одного химического соединения, описанного в данном описании, или фармацевтической композиции, описанной в данном описании.

Изобретение также относится к способу модуляции активности киназы EphB₄, причем способ включает контактирование клеток, экспрессирующих EphB₄, с, по меньшей мере, одним химическим соединением, описанным в данном описании, в количестве, достаточном для поддающегося обнаружению ингибирования активности киназы EphB₄ in vitro.

Изобретение также относится к способу модуляции активности киназы VEGFR2, причем способ включает контактирование клеток, экспрессирующих VEGFR2, с, по меньшей мере, одним химическим соединением, описанным в данном описании, в количестве, достаточном для поддающегося обнаружению ингибирования активности киназы VEGFR2 in vitro.

Изобретение также относится к способу модуляции активности киназы РDGFRβ, причем способ включает контактирование клеток, экспрессирующих РDGFRβ, с, по меньшей мере, одним химическим соединением, описанным в данном описании, в количестве, достаточном для поддающегося обнаружению ингибирования активности киназы РDGFRβ in vitro.

Изобретение также относится к способу модуляции активности киназы c-Kit, причем способ включает контактирование клеток, экспрессирующих c-Kit, с, по меньшей мере, одним химическим соединением, описанным в данном описании, в количестве, достаточном для поддающегося определению ингибирования активности киназы c-Kit in vitro.

Изобретение также относится к способу модуляции активности, по меньшей мере, одной киназы, выбранной из VEGFR2, EphB₄, РDGFRβ и c-Kit, причем способ включает контактирование клеток, экспрессирующих, по меньшей мере, одну киназу, выбранную из VEGFR2, EphB₄, РDGFRβ и c-Kit, с, по меньшей мере, одним химическим соединением, описанным в данном описании, в количестве, достаточном для поддающегося обнаружению ингибирования активности in vitro, по меньшей мере, одной киназы, выбранной из VEGFR2, EphB₄, РDGFRβ и c-Kit.

Изобретение также относится к применению, по меньшей мере, одного химического соединения для получения лекарственного средства для лечения пациента с заболеванием, реагирующим на ингибирование, по меньшей мере, одной киназы, выбранной из VEGFR2, EphB₄, РDGFRβ и c-Kit, где, по меньшей мере, одно химическое соединение представляет собой химическое соединение, описанное в данном описании.

Изобретение также относится к способу получения лекарственного средства для лечения пациента с заболеванием, восприниимчимым к ингибированию, по меньшей мере, одной киназы, выбранной из VEGFR2, EphB₄, РDGFRβ и c-Kit, включающей введение в указанное лекарственное средство, по меньшей мере, одного химического соединения, описанного в данном описании.

Подразумевается, что используемые в настоящем описании приведенные далее слова и выражения имеют значения, указанные ниже, за исключением случаев, когда контекст, в котором они используются, указывает на иное. Приведенные далее аббревиатуры и термины имеют в тексте значения, указанные далее.

Как правило, подразумевается, что используемые в настоящем описании приведенные далее слова и выражения имеют значения, указанные ниже, за исключением случаев, когда контекст, в котором они используются, указывает на иное.

Формула 1 включает все свои подчиненные формулы. Например, формула 1 включает соединения формул 1-5.

В данном описании, когда любая переменная встречается в химической формуле несколько раз, ее определение при каждом появлении является независимым от ее определений в других случаях появления.

Черточка ("-"), которая стоит между двумя буквами или символами, используется для указания места присоединения заместителя. Например, -CONH₂ присоединяется через атом углерода.

"Необязательный" или "необязательно" означает, что описанное далее событие или условие может происходить или не происходить, и что описание включает случаи, когда событие или условие имеет место, и случаи, в которых они не происходят. Например, термин "необязательно замещенный алкил" охватывает как "алкил", так и "замещенный алкил", определения которым дается ниже. Что касается любой группы, содержащей один или несколько заместителей, то специалистам в данной области техники следует иметь в виду, что такие группы не предназначены для включения любого замещения или схем замещения, которые стерически нецелесообразны, синтез которых неосуществим и/или которые по природе неустойчивы.

Термин "алкил" включает линейную и разветвленную цепь, имеющую указанное число атомов углерода, как правило, от 1 до 20 атомов углерода, например 1-8 атомов углерода, как, например, 1-6 атомов углерода. Например, термин "(С₁-С₆)-алкил" включает как линейный, так и разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода. Примерами алкильных групп являются метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, 2-пентил, изопентил, неопентил, гексил, 2-гексил, 3-гексил, 3-метилпентил и т.п. Термин "алкилен" обозначает те же остатки, что и алкил, но имеющие две точки присоединения. Алкиленовые группы, как правило, содержат от 2 до 20 атомов углерода, например, 2-8 атомов, как, например, 2-6 атомов углерода. Например, С₀-алкилен показывает ковалентную связь, а С₁-алкилен обозначает метиленовую группу. Когда называют алкильный остаток с определенным числом атомов углерода, подразумевается, что охватываются все геометрические комбинации с указанным числом атомов углерода; так, например, имеется в виду, что "бутил" включает н-бутил, втор-бутил, изобутил и трет-бутил; "пропил" включает н-пропил и изопропил. Термин "низший алкил" относится к алкильным группам с одним-четырьмя атомами углерода.

Термин "алкенил" относится к ненасыщенной разветвленной или линейной алкильной группе, содержащей, по меньшей мере, одну углерод-углеродную двойную связь, образованной удалением одного атома водорода от одного атома углерода исходного алкена. Группа может находиться в цис- или транс-конформации относительно двойной(ых) связи(ей). Типичные алкенильные группы включают, но без ограничения, этенил; пропенилы, такие как проп-1-ен-1-ил, проп-1-ен-2-ил, проп-2-ен-1-ил (аллил), проп-2-ен-2-ил, циклопроп-1-ен-1-ил, циклопроп-2-ен-1-ил; бутенилы, такие как бут-1-ен-1-ил, бут-1-ен-2-ил, 2-метилпроп-1-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-2-ил, бута-1,3-диен-1-ил, бута-1,3-диен-2-ил, циклобут-1-ен-1-ил, циклобут-1-ен-3-ил, циклобута-1,3-диен-1-ил и т.п. В некоторых воплощениях алкенильная группа содержит от 2 до 20 атомов углерода, а в других воплощениях от 2 до 6 атомов углерода.

Термин "алкинил" относится к ненасыщенной разветвленной или линейной алкильной группе, содержащей, по меньшей мере, одну углерод-углеродную тройную связь, образованной удалением одного атома водорода от одного атома углерода исходного алкина. Типичные алкинильные группы включают, но без ограничения, этинил; пропинилы, такие как проп-1-ин-1-ил, проп-2-ин-1-ил; бутинилы, такие как бут-1-ин-1-ил, бут-1-ин-3-ил и т.п. В некоторых воплощениях алкинильная группа содержит от 2 до 20 атомов углерода, а в других воплощениях от 3 до 6 атомов углерода.

Термин "циклоалкил" показывает неароматический карбоцикл, как правило, с 3-7 циклическими атомами углерода. Цикл может быть насыщенным или содержать одну или несколько углерод-углеродных двойных связей. Примеры циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил и циклогексенил, а также мостиковые и корзиночные насыщенные циклические группы, такие как норборнан.

Термин "алкокси" обозначает алкильную группу с указанным числом атомов углерода, присоединяемую через кислородный мостик, такую как, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси, 2-пентилокси, изопентилокси, неопентилокси, гексилокси, 2-гексилокси, 3-гексилокси, 3-метилпентилокси и т.п. Алкоксигруппы, как правило, будут содержать от 1 до 6 атомов углерода, присоединяемых через кислородный мостик. Термин "низший алкокси" относится к алкоксигруппам с одним-четырьмя атомами углерода.

Термин "моно- и диалкилкарбоксамид" относится к группе формулы -(C=O)NR_aR_b, где R_a и R_b выбирают, независимо, из водорода и алкильных групп с указанным числом атомов углерода, при условии, что оба R_a и R_b не являются атомами водорода.

Термин "ацил" относится к группам (алкил)-С(О)-; (циклоалкил)-С(О)-; (арил)-С(О)-; (гетероарил)-С(О)- и (гетероциклоалкил)-С(О)-, где группа присоединяется к основной структуре через карбонильную функциональную группу, и где алкил, циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклоалкил имеют значения, указанные в данном описании. Ацильные группы содержат указанное число атомов углерода, причем в это число атомов углерода включается атом углерода кетогруппы. Например, С₂-ацильная группа представляет собой ацетильную группу формулы СН₃(С=О)-.

"Алкоксикарбонил" обозначает группу формулы (алкокси)(С=О)-, присоединяемую через карбонильный атом углерода, где алкоксигруппа содержит указанное число атомов углерода. Так, (С₁-С₆)-алкоксикарбонильная группа представляет собой алкоксигруппу с 1-6 атомами углерода, присоединяемую через свой кислород к карбонильному линкеру.

"Амино" обозначает группу -NH₂.

Термин "моно- и ди(алкил)амино" охватывает вторичные и третичные алкиламиногруппы, где алкильные группы имеют значения, указанные выше, и содержат указанное число атомов углерода. Местом присоединения алкиламиногрупы является атом азота. Примеры моно- и диалкиламиногрупп включают этиламино, диметиламино и метилпропиламино.

"Амино(алкил)" обозначает аминогруппу, связанную с алкильной группой с указанным числом атомов углерода. Подобным образом, "гидроксиалкил" представляет собой гидроксигруппу, связанную с алкильной группой.

Термин "аминокарбонил" относится к группе -CONR^bR^c, где

R^b выбирают из Н, необязательно замещенного (С₁-С₆)-алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила; и

R^с выбирают, независимо, из водорода и необязательно замещенного (С₁-С₄)-алкила; или

R^b и R^с, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенный 5-7-членный азотсодержащий гетероциклоалкил, который, необязательно, содержит в гетероциклическом кольце 1 или 2 дополнительных гетероатома, выбранных из атомов O, N и S;

где каждая замещенная группа замещена, независимо, одним или несколькими заместителями, выбранными из (С₁-С₄)-алкила, арила, гетероарила, арил-(С₁-С₄)-алкила, гетероарил-(С₁-С₄)-алкила, (С₁-С₄)-галогеналкила, -О(С₁-С₄)-алкила, -О(С₁-С₄)-алкилфенила, -(С₁-С₄)-алкил-ОН, -О(С₁-С₄)-галогеналкила, галогена, -ОН, -NH₂, -(С₁-С₄)-алкил-NH₂, -N((С₁-С₄)-алкил)((С₁-С₄)-алкила), -NН((С₁-С₄)-алкила), -N((С₁-С₄)-алкил)((С₁-С₄)-алкилфенила), -NН((С₁-С₄)-алкилфенила), циано, нитро, оксо (как заместителя для циклоалкила, гетероциклоалкила или гетероарила), -СО₂Н, -С(О)О(С₁-С₄)-алкила, -СОN((С₁-С₄)-алкил)((С₁-С₄)-алкила), -СОNН((С₁-С₄)-алкила), -СОNH₂, -NHС(О)((С₁-С₄)-алкила), -NHС(О)(фенила), -N((С₁-С₄)-алкил)С(О)((С₁-С₄)-алкила), -N((С₁-С₄)-алкил)С(О)(фенила), -С(О)(С₁-С₄)-алкила, -С(О)(С₁-С₄)-алкилфенила, -С(О)(С₁-С₄)-галогеналкила, -ОС(О)(С₁-С₄)-алкила, -SO₂((С₁-С₄)-алкила), -SO₂(фенила), -SO₂((С₁-С₄)-галогеналкила), -SO₂NH₂, -SO₂NН(С₁-С₄)-алкила, -SO₂NH(фенила), -NHSO₂((С₁-С₄)-алкила), -NHSO₂(фенила) и -NHSO₂((С₁-С₄)-галогеналкила).

Термин "арил" включает

6-членные карбоциклические ароматические циклы, например, бензол;

бициклические системы, где, по меньшей мере, один цикл является карбоциклическим и ароматическим, например, нафталин, индан и тетралин; и

трициклические системы, где, по меньшей мере, один цикл является карбоциклическим и ароматическим, например, флуорен.

Термин "арил" включает 6-членные карбоциклические ароматические циклы, конденсированные с 5-7-членным гетероциклоалкилом, содержащим 1 или несколько гетероатомов, выбранных из атомов N, O и S. Например, арил включает фенил, замещенный -О((С₁-С₂)-алкил)О- (например, фенил, замещенный метилендиокси- или этилендиоксигруппой). Для таких конденсированных бициклических систем, где только один из циклов является карбоциклическим ароматическим циклом, место присоединения может находиться в карбоциклическом ароматическом цикле или гетероциклоалкильном цикле. Двухвалентные радикалы, образованные от замещенных производных бензола и содержащие свободные валентности у циклических атомов, называют радикалами, замещенными фениленами. Двухвалентные радикалы, образованные от одновалентных полициклических углеводородных радикалов, чьи названия оканчиваются на "-ил", удалением одного атома водорода от атома углерода со свободной валентностью, называют, добавляя "-иден" к названию соответствующего одновалентного радикала, например, нафтильную группу с двумя точками присоединения называют нафтилиденом. Однако, термин "арил" не включает или каким-либо образом не перекрывает гетероарил, определение которому дается отдельно ниже. Следовательно, если один или несколько карбоциклических ароматических циклов конденсированы с гетероциклоалкильным ароматическим циклом, полученная циклическая система представляет собой гетероарил, а не арил, имеющий значения, указанные в данном описании.

Термин "арилокси" относится к группе -О-арил.

Термин "галоген" включает группы фтор, хлор, бром и йод, и термин "галоген" включает фтор, хлор, бром и йод.

"Галогеналкил" показывает алкил, имеющий значения, указанные выше, с определенным числом атомов углерода, замещенный 1 или несколькими атомами галогена, как правило, до максимально возможного количества атомов галогена. Примеры галогеналкила включают, но без ограничения, трифторметил, дифторметил, 2-фторэтил и пентафторэтил.

Термин "гетероарил" охватывает

5-7-членные ароматические моноциклические группы, содержащие один или несколько, например, от 1 до 4, или в некоторых воплощениях от 1 до 3, гетероатомов, выбранных из атомов N, O и S, причем остальными атомами цикла являются атомы углерода; и

бициклические гетероциклоалкильные группы, содержащие один или несколько, например, от 1 до 4, или в некоторых воплощениях от 1 до 3, гетероатомов, выбранных из атомов N, O и S, причем остальными атомами цикла являются атомы углерода, и где, по меньшей мере, один гетероатом присутствует в ароматическом цикле.

Термин "гетероарил" включает 5-7-членный гетероциклоалкил, ароматические циклы, конденсированные с 5-7-членным циклоалкильным или гетероциклоалкильным циклом. Например, гетероарил включает пиридинил, замещенный -О((С₁-С₂)-алкил)О- (например, пиридинил, замещенный метилендиокси- или этилендиоксигруппой). Для таких конденсированных бициклических гетероарильных систем место присоединения может находиться в любом цикле. Когда общее число атомов S и О в гетероарильной группе превышает 1, такие гетероатомы не соседствуют друг с другом. В некоторых воплощениях общее число атомов S и О в гетероарильной группе не превышает 2. В некоторых воплощениях общее число атомов S и О в ароматическом гетероцикле не превышает 1. Примеры гетероарильных групп включают (нумерация от местоположения связи, которой присвоена очередность 1), но без ограничения, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2,3-пиразинил, 3,4-пиразинил, 2,4-пиримидинил, 3,5-пиримидинил, 2,3-пиразолинил, 2,4-имидазолинил, изоксазолинил, оксазолинил, тиазолинил, тиадиазолинил, тетразолил, тиенил, бензотиофенил, фуранил, бензофуранил, бензоимидазолинил, индолинил, пиридазинил, триазолил, хинолинил, пиразолил и 5,6,7,8-тетрагидроизохинолин. Двухвалентные радикалы, образованные от одновалентных гетероарильных радикалов, чьи названия оканчиваются на "-ил", удалением одного атома водорода от атома со свободной валентностью, называют, добавляя "-иден" к названию соответствующего одновалентного радикала, например, пиридильная группа с двумя точками присоединения представляет собой пиридилиден. Термин "гетероарил" не охватывает или не перекрывает арил, циклоалкил или гетероциклоалкил, имеющие значения, указанные в данном описании.

Замещенный гетероарил также включает циклические системы, замещенные одним или несколькими оксидными (-О^-) заместителями, такие как пиридинил-N-оксиды.

В термине "гетероарилалкил" гетероарил и алкил имеют значения, указанные в данном описании, и место присоединения находится в алкильной группе. Данный термин охватывает, но без ограничения, пиридилметил, тиофенилметил и (пирролил)1-этил.

"Гетероциклоалкил" обозначает отдельный неароматический цикл, как правило, с 3-7 атомами в цикле, содержащий, по меньшей мере, 2 атома углерода в дополнение к 1-3 гетероатомам, выбранным, независимо, из атомов кислорода, серы и азота, а также сочетания, содержащие, по меньшей мере, один из вышеуказанных гетероатомов. Цикл может быть насыщенным или содержать одну или несколько углерод-углеродных двойных связей. Подходящие гетероциклоалкильные группы включают, например (нумерация от местоположения связи, которой присвоена очередность 1), 2-пирролинил, 2,4-имидазолидинил, 2,3-пиразолидинил, 2-пиперидил, 3-пиперидил, 4-пиперидил и 2,5-пиперазинил. Также рассматриваются морфолинильные группы, включая 2-морфолинил и 3-морфолинил (нумерация, где очередность 1 присвоена атому кислорода). Замещенный гетероциклоалкил также включает циклические системы, замещенные одним или несколькими заместителями оксо (=О) или оксидными заместителями (-О^-), такие как пиперидинил-N-оксид, морфолинил-N-оксид, 1-оксо-1-тиоморфолинил и 1,1-диоксо-1-тиоморфолинил.

Термин "гетероциклоалкил" также включает бициклические системы, где один неароматический цикл, как правило, с 3-7 атомами в цикле, содержит, по меньшей мере, 2 атома углерода, кроме 1-3 гетероатомов, выбранных, независимо, из атомов кислорода, серы и азота, а также сочетания, содержащие, по меньшей мере, один из вышеуказанных гетероатомов; и другой цикл, как правило, с 3-7 атомами в цикле, содержит, необязательно, 1-3 гетероатома, выбранные из атомов кислорода, серы и азота, и не является ароматическим.

Используемый в данном описании термин "модуляция" относится к изменению киназной активности как прямой или косвенной реакции на присутствие соединений формулы 1 относительно активности киназы в отсутствие соединения. Изменение может представлять собой возрастание активности или падение активности и может происходить из-за прямого взаимодействия соединения с киназой или из-за взаимодействия соединения с одним или несколькими другими факторами, которые, в свою очередь, воздействуют на киназную активность. Например, присутствие соединения может усиливать или снижать киназную активность путем прямого связывания с киназой, побуждая (прямо или косвенно) другой фактор усиливать или снижать киназную активность или (прямо или косвенно) увеличивая или уменьшая количество киназы, присутствующей в клетке или организме.

Термин "сульфанил" включает группы: -S-(необязательно замещенный (С₁-С₆)-алкил), -S-(необязательно замещенный арил), -S-(необязательно замещенный гетероарил) и -S-(необязательно замещенный гетероциклоалкил). Так, сульфанил включает группу (С₁-С₆)-алкилсульфанил.

Термин "сульфинил" включает группы: -S(О)-(необязательно замещенный (С₁-С₆)-алкил), -S(О)-(необязательно замещенный арил), -S(О)-(необязательно замещенный гетероарил), -S(О)-(необязательно замещенный гетероциклоалкил) и -S(О)-(необязательно замещенный амино).

Термин "сульфонил" включает группы: -S(О₂)-(необязательно замещенный (С₁-С₆)-алкил), -S(О₂)-(необязательно замещенный арил), -S(О₂)-(необязательно замещенный гетероарил), -S(О₂)-(необязательно замещенный гетероциклоалкил), -S(О₂)-(необязательно замещенный алкокси), -S(О₂)-(необязательно замещенный арилокси), -S(О₂)-(необязательно замещенный гетероарилокси), -S(О₂)-(необязательно замещенный гетероциклилокси) и -S(О₂)-(необязательно замещенный амино).

Термин "замещенный", используемый в данном описании, означает, что один или несколько атомов водорода у обозначенного атома или группы заменены выбранным элементом из указанной группы, при условии, что нормальная валентность обозначенного атома не нарушается. Когда заместителем является оксо (т.е.=О), тогда 2 атома водорода заменяются одним атомом. Комбинации заместителей и/или переменных допустимы, только если такие комбинации приводят к устойчивым соединениям или применимым промежуточным синтетическим производным. Устойчивое соединение или устойчивая структура предполагает соединение, которое является достаточно устойчивым для того, чтобы выдержать выделение из реакционной смеси и последующее введение в композицию в качестве средства, имеющего, по меньшей мере, практическую ценность. Если не указано иное, заместители называют в основной структуре. Например, следует иметь в виду, что когда желателен (циклоалкил)алкил как возможный заместитель, местом присоединения такого заместителя к основной структуре является алкильная часть.

Термины "замещенные" алкил, циклоалкил, арил, гетероциклоалкил и гетероарил, если не дано иное определение, относятся, соответственно, к алкилу, циклоалкилу, арилу, гетероциклоалкилу и гетероарилу, в которых один или несколько (например, до 5, например, до 3) атомов водорода заменены заместителем, выбранным независимо из

-R^a, -OR^b, -SR^b, гуанидина, гуанадина, в котором один или несколько гуанидиновых атомов водорода заменены низшей алкильной группой, -NR^bR^c, галогена, циано, нитро, оксо (как заместителя для циклоалкила, гетероциклоалкила и гетероарила), -COR^b, -CO₂R^b, -CONR^bR^c, -OCOR^b, -OCO₂R^a, -OCONR^bR^c, -NR^cCOR^b, -NR^cCO₂R^a, -NR^cCONR^bR^c, -CO₂R^b, -CONR^bR^c, -NR^cCOR^b, -SOR^a, -SO₂R^a, -SO₂NR^bR^c и -NR^cSO₂R^a,

где R^a выбирают из необязательно замещенного (С₁-С₆)-алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила;

R^b выбирают из Н, необязательно замещенного (С₁-С₆)-алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила; и

R^с выбирают, независимо, из водорода и необязательно замещенного (С₁-С₄)-алкила; или

R^b и R^с и атом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенную гетероциклоалкильную группу; и

где каждая необязательно замещенная группа является незамещенной или замещена, независимо, одним или несколькими, например, одним, двумя или тремя, заместителями, выбранными, независимо, из (С₁-С₄)-алкила, арила, гетероарила, арил-(С₁-С₄)-алкила-, гетероарил-(С₁-С₄)-алкила-, (С₁-С₄)-галогеналкила-, -О(С₁-С₄)-алкила, -О(С₁-С₄)-алкилфенила, -(С₁-С₄)-алкил-ОН, -О(С₁-С₄)-галогеналкила, галогена, -ОН, -NH₂, -(С₁-С₄)-алкил-NH₂, -N((С₁-С₄)-алкил)((С₁-С₄)-алкила), -NН((С₁-С₄)-алкила), -N((С₁-С₄)-алкил)((С₁-С₄)-алкилфенила), -NН((С₁-С₄)-алкилфенила), циано, нитро, оксо (как заместителя для циклоалкила, гетероциклоалкила или гетероарила), -СО₂Н, -С(О)О(С₁-С₄)-алкила, -СОN((С₁-С₄)-алкил)((С₁-С₄)-алкила), -СОNН((С₁-С₄)-алкила), -СОNH₂, -NHС(О)((С₁-С₄)-алкила), -NHС(О)(фенила), -N((С₁-С₄)-алкил)С(О)((С₁-С₄)-алкила), -N((С₁-С₄)-алкил)С(О)(фенила), -С(О)(С₁-С₄)-алкила, -С(О)(С₁-С₄)-алкилфенила, -С(О)(С₁-С₄)-галогеналкила, -ОС(О)(С₁-С₄)-алкила, -SO₂((С₁-С₄)-алкила), -SO₂(фенила), -SO₂((С₁-С₄)-галогеналкила), -SO₂NH₂, -SO₂NН((С₁-С₄)-алкила), -SO₂NH(фенила), -NHSO₂((С₁-С₄)-алкила), -NHSO₂(фенила) и -NHSO₂((С₁-С₄)-галогеналкила).

Термин "замещенный ацил" относится к группам (замещенный алкил)-С(О)-, (замещенный циклоалкил)-С(О)-, (замещенный арил)-С(О)-, (замещенный гетероарил)-С(О)- и (замещенный гетероциклоалкил)-С(О)-, где группа присоединяется к основной структуре через карбонильную функциональную группу, и где термины "замещенный алкил, циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклоалкил" относятся, соответственно, к алкилу, циклоалкилу, арилу, гетероарилу и гетероциклоалкилу, в которых один или несколько (например, до 5, например, до 3) атомов водорода заменены заместителем, выбранным, независимо, из

-R^a, -OR^b, -SR^b, гуанидина, гуанадина, в котором один или несколько гуанидиновых атомов водорода заменены низшей алкильной группой, -NR^bR^c, галогена, циано, нитро, -COR^b, -CO₂R^b, -CONR^bR^c, -OCOR^b, -OCO₂R^a, -OCONR^bR^c, -NR^cCOR^b, -NR^cCO₂R^a, -NR^cCONR^bR^c, -CO₂R^b, -CONR^bR^c, -NR^cCOR^b, -SOR^a, -SO₂R^a, -SO₂NR^bR^c и -NR^cSO₂R^a,

где R^a выбирают из необязательно замещенного (С₁-С₆)-алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила;

R^b выбирают из Н, необязательно замещенного (С₁-С₆)-алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила; и

R^с выбирают, независимо, из водорода и необязательно замещенного (С₁-С₄)-алкила; или

R^b и R^с и атом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенную гетероциклоалкильную группу; и

где каждая необязательно замещенная группа является незамещенной или замещена, независимо, одним или несколькими, например, одним, двумя или тремя, заместителями, выбранными независимо из (С₁-С₄)-алкила, арила, гетероарила, арил-(С₁-С₄)-алкила-, гетероарил-(С₁-С₄)-алкила-, (С₁-С₄)-галогеналкила-, -О(С₁-С₄)-алкила, -О(С₁-С₄)-алкилфенила, -(С₁-С₄)-алкил-ОН, -О(С₁-С₄)-галогеналкила, галогена, -ОН, -NH₂, -(С₁-С₄)-алкил-NH₂, -N((С₁-С₄)-алкил)((С₁-С₄)-алкила), -NН((С₁-С₄)-алкила), -N((С₁-С₄)-алкил)((С₁-С₄)-алкилфенила), -NН((С₁-С₄)-алкилфенила), циано, нитро, оксо (как заместителя для циклоалкила, гетероциклоалкила или гетероарила), -СО₂Н, -С(О)О(С₁-С₄)-алкила, -СОN((С₁-С₄)-алкил)((С₁-С₄)-алкила), -СОNН((С₁-С₄)-алкила), -СОNH₂, -NHС(О)((С₁-С₄)-алкила), -NHС(О)(фенила), -N((С₁-С₄)-алкил)С(О)((С₁-С₄)-алкила), -N((С₁-С₄)-алкил)С(О)(фенила), -С(О)(С₁-С₄)-алкила, -С(О)(С₁-С₄)-алкилфенила, -С(О)(С₁-С₄)-галогеналкила, -ОС(О)(С₁-С₄)-алкила, -SO₂((С₁-С₄)-алкила), -SO₂(фенила), -SO₂((С₁-С₄)-галогеналкила), -SO₂NH₂, -SO₂NН((С₁-С₄)-алкила), -SO₂NH(фенила), -NHSO₂((С₁-С₄)-алкила), -NHSO₂(фенила) и -NHSO₂((С₁-С₄)-галогеналкила).

Термин "замещенный алкокси" относится к алкоксигруппе, в которой алкильная составляющая является замещенной (т.е. -О-(замещенный алкил)), где термин "замещенный алкил" относится к алкилу, в котором один или несколько (например, до 5, например, до 3) атомов водорода заменены заместителем, выбранным независимо из

-R^a, -OR^b, -SR^b, гуанидина, гуанадина, в котором один или несколько гуанидиновых атомов водорода заменены низшей алкильной группой, -NR^bR^c, галогена, циано, нитро, -COR^b, -CO₂R^b, -CONR^bR^c, -OCOR^b, -OCO₂R^a, -OCONR^bR^c, -NR^cCOR^b, -NR^cCO₂R^a, -NR^cCONR^bR^c, -CO₂R^b, -CONR^bR^c, -NR^cCOR^b, -SOR^a, -SO₂R^a, -SO₂NR^bR^c и -NR^cSO₂R^a,

где R^a выбирают из необязательно замещенного (С₁-С₆)-алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила;

R^b выбирают из Н, необязательно замещенного (С₁-С₆)-алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила; и

R^с выбирают, независимо, из водорода и необязательно замещенного (С₁-С₄)-алкила; или

R^b и R^с и атом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенную гетероциклоалкильную группу; и

где каждая необязательно замещенная группа является незамещенной или замещена, независимо, одним или несколькими, например, одним, двумя или тремя, заместителями, выбранными независимо из (С₁-С₄)-алкила, арила, гетероарила, арил-(С₁-С₄)-алкила-, гетероарил-(С₁-С₄)-алкила-, (С₁-С₄)-галогеналкила-, -О(С₁-С₄)-алкила, -О(С₁-С₄)-алкилфенила, -(С₁-С₄)-алкил-ОН, -О(С₁-С₄)-галогеналкила, галогена, -ОН, -NH₂, -(С₁-С₄)-алкил-NH₂, -N((С₁-С₄)-алкил)((С₁-С₄)-алкила), -NН((С₁-С₄)-алкила), -N((С₁-С₄)-алкил)((С₁-С₄)-алкилфенила), -NН((С₁-С₄)-алкилфенила), циано, нитро, оксо (как заместителя для циклоалкила, гетероциклоалкила или гетероарила), -СО₂Н, -С(О)О(С₁-С₄)-алкила, -СОN((С₁-С₄)-алкил)((С₁-С₄)-алкила), -СОNН((С₁-С₄)-алкила), -СОNH₂, -NHС(О)((С₁-С₄)-алкила), -NHС(О)(фенила), -N((С₁-С₄)-алкил)С(О)((С₁-С₄)-алкила), -N((С₁-С₄)-алкил)С(О)(фенила), -С(О)(С₁-С₄)-алкила, -С(О)(С₁-С₄)-алкилфенила, -С(О)(С₁-С₄)-галогеналкила, -ОС(О)(С₁-С₄)-алкила, -SO₂((С₁-С₄)-алкила), -SO₂(фенила), -SO₂((С₁-С₄)-галогеналкила), -SO₂NH₂, -SO₂NН((С₁-С₄)-алкила), -SO₂NH(фенила), -NHSO₂((С₁-С₄)-алкила), -NHSO₂(фенила) и -NHSO₂((С₁-С₄)-галогеналкила). В некоторых воплощениях замещенная алкоксигруппа представляет собой "полиалкокси" или -О-(необязательно замещенный алкилен)-(необязательно замещенный алкокси) и включает такие группы, как -ОСН₂СН₂ОСН₃, и остатки простых эфиров гликоля, таких как полиэтиленгликоль, и -О(СН₂СН₂О)_хСН₃, где х равен целому числу 2-20, например, 2-10, и например, 2-5. Другая замещенная алкоксигруппа представляет собой гидроксиалкокси или -ОСН₂(СН₂)_yОН, где у