Производные такрина в качестве ингибиторов ацетилхолинэстеразы

Производные такрина в качестве ингибиторов ацетилхолинэстеразы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Данное изобретение относится к ряду производных такрина, способам их получения, фармацевтическим композициям, содержащим их, и к их применению в медицине. В частности, оно относится к соединениям и композициям, которые демонстрируют двухсайтовое ингибирование ацетилхолинэстеразы, являющимся особенно полезными для лечения болезни Альцгеймера.

Предшествующий уровень техники

Болезнь Альцгеймера (AD) представляет собой прогрессирующее нейродегенеративное расстройство, которое является одной из наиболее общих причин умственной деградации у пожилых людей, составляя приблизительно 50-60% всех случаев деменции среди людей старше 65 лет. Демографические данные свидетельствуют о том, что процент заболеваемости в популяции лиц пожилого возраста увеличивается.

Участки мозга, которые связаны с высшими умственными функциями, особенно неокортекс и гиппокамп, являются участками мозга, в наибольшей степени поражаемыми характерной патологией AD. Характерная патология AD включает внеклеточные отложения β-амилоида (получаемого из белка-предшественника амилоида, APP) в старческих бляшках, внутриклеточное образование нейрофибриллярных сплетений (содержащих аномально фосфорилированную форму ассоциированного с микроканальцами белка, тау) и потерю нейронного синапса и пирамидальных нейронов.

Текущие подходы к лечению этого заболевания продолжают носить, прежде всего, симтоматический характер с основной терапевтической стратегией, основанной на холинергической гипотезе и особенно на ингибировании ацетилхолинэстеразы (AChE). На протяжении последнего десятилетия холинергическая гипотеза AD выдвинула на рынок различные холинергические лекарственные средства, главным образом, ингибиторы AChE, как, например, такрин, донепезил или ривастигмин и совсем недавно галантамин, с умеренным улучшением познавательной функции пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера. Эти соединения, однако, вызывают нежелательные побочные действия, такие как тошнота и рвота.

Из трехмерной структуры AChE, определенной методом рентгеновской кристаллографии, следует, что к ее активному сайту, по-видимому, можно проникнуть только через глубокий и узкий каталитический проход. Ингибиторы AChE воздействуют на два сайта-мишени на ферменте, активный сайт и периферийный сайт. Ингибиторы, ориентированные на активный сайт, предотвращают связывание молекулы-субстрата, или ее гидролиз, либо занимая сайт молекулой с высоким сродством (такрин), либо взаимодействуя необратимо с каталитическим серином (органофосфаты и карбаматы). Периферийный сайт состоит из менее определенного участка, локализованного на входе каталитического узкого прохода. Ингибиторы, которые связываются с этим сайтом, включают небольшие молекулы, такие как пропидий и пептидные токсины, как, например, фасцикулины. Бис-кватернизованные ингибиторы, как, например, декаметоний, одновременно связываются с активными и периферийным сайтами, тем самым оккупируя, в целом, каталитический узкий проход.

Параллельно с разработкой лекарственных средств, направленных против деменции, усилия исследования были сосредоточены, среди прочего, на терапевтическом потенциале ингибиторов AChE по замедлению прогрессирования подобного расстройства. Этот факт был основан на ряде данных, которые наглядно показали, что AChE имеет вторичные нехолинергические функции.

Новые данные показывают, что AChE может играть непосредствунную роль в дифференциации нейронов. Кроме того, была изучена роль AChE в адгезии клеток. Результаты указывают на то, AChE активирует рост аксонов в клеточной линии нейробластомы через воздействие на клеточную адгезию.

Кроме того, недавние исследования показали, что периферийный анионный сайт AChE вовлечен в нейротрофическую активность фермента, и приводят к заключению, что функция адгезии AChE локализована на периферийном анионном сайте. Этот вывод имеет значение не только для углубления нашего понимания развития заболеваний нервной системы и ее расстройств, но также для лечения нейробластомы, лейкоза и, в особенности, для лечения болезни Альцгеймера.

Как было упомянуто ранее, старческие бляшки представляют собой один из патологических признаков AD, и их основным компонентом является βА пептид. Он обнаружен в виде агрегированной плохорастворимой формы. В противоположность этому растворимый βА идентифицирован как нормально циркулирующий в жидкостях организма человека. Структурные исследования βА показали, что синтетические пептиды, содержащие последовательности 1-40 и 1-42 βА, могут принимать два основных конформационных состояния в растворе: амилоидогенный конформер (βА ac) с высоким содержанием β-складчатых листов, частично устойчивый к протеазам, и неамилоидогенный конформер (βА nac) с беспорядочной конформацией клубка или β-спирали, чувствительный к протеазам. AChE совместно локализуется с отложениями βА пептида, присутствующими в головном мозге пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера. Постулировано, что AChE связывается с формой βА nac, действуя как патологический шаперон и индуцируя конформационный переход из формы βА nac в форму βА ac in vitro и, следовательно, в фибриллы амилоида. AChE непосредственно стимулирует образование фибрилл амилоида из βА пептида, образуя стабильные комплексы βА-AChE.

Принимая во внимание нехолинергические аспекты холинергического фермента AChE, их взаимосвязь с признаками болезни Альцгеймера и роль периферийного сайта AChE во всех этих функциях, выявляется перспективная мишень для разработки новых лекарственных средств, направленных против деменции. Периферийные или двухсайтовые ингибиторы AChE могут одновременно облегчить нарушение познавательной способности у пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера, и, что еще более важно, избежать агрегации β-амилоида, что представляет собой новый путь для замедления развития нейродегенеративного процесса.

Таким образом, лиганды, способные взаимодействовать одновременно с активными и периферийными сайтами, могли бы заключать в себе несколько преимуществ по сравнению с известными ингибиторами. С одной стороны, они должны значительно улучшить ингибирующую эффективность, и, с другой стороны, они должны быть вовлечены в нейротропную активность.

Совсем недавно появилось сообщение о некоторых соединениях, обладающих обеими активностями, см. Piazzi L. et al., J. Med. Chem., 2003, 46, 2279, 2282.

В международной патентной публикации WO 03033489 описаны производные пиперидина, имеющие ингибирующее действие на ацетилхолинэстеразу и на агрегацию бета-амилоида.

В международной патентной публикации WO 0117529 раскрыты галогензамещенные производные такрина или бистакрина для лечения болезни Альцгеймера. Одна из подгрупп представляет остаток индола, соединенный с такрином через короткий линкер. Например, в этой публикации описано получение N-[2-(3-индолил)этил]-6-хлортакрина формулы:

В международной патентной публикации WO 0117529 нет предположений о сайте ингибирования и не приводится никаких данных по активности.

Castro A.; Martinez A. Mini Rev. Med. Chem., 2001, 1, 267-272 описывает несколько семейств ингибиторов AChE со сродством к периферийному и одновременно двум типам вышеуказанных сайтов, включая некоторые производные такрина.

Международная патентная публикация WO 04032929 раскрывает ингибиторы AChE со сродством одновременно к двум вышеопределенным сайтам (т.е., ингибиторы AChE двойного действия), содержащие остаток такрина, соединенный посредством линкера с определенными гетероциклами, такими как остаток такрина, инданона или тиадиазолидинона.

Сущность изобретения

После тщательного исследования авторами был разработан структурно индивидуальный класс ингибиторов AChE двойного действия, т.е. соединений, которые, следуя вышеизложенным концепциям, демонстрируют высокую активность ингибирования AChE наряду с изменениями в агрегационных свойствах β-амилоида из-за того, что они одновременно связываются с каталитическим и периферийным сайтами AChE. Кроме того, их селективность может быть модулирована, и они обладают низкой токсичностью, что делает их перспективными для разработки на их основе лекарственных средств.

Соединения по данному изобретению характеризуются наличием двух основных гетероциклических составляющих: остатка такрина и [6+5]гетероароматического остатка, связанных через соответствующий линкер. Авторами было обнаружено, что селективность и активность заявляемых соединений может модулироваться природой и длиной цепи линкера, а также природой и заместителями вышеупомянутых основных составляющих. Как показывают примеры, указанные соединения демонстрируют высокое ингибирование AChE, низкую токсичность, обладают высоким сродством к связыванию с периферийным сайтом и ингибируют агрегацию β-амилоида и образование комплекса-агрегата β-амилоид-AchE и, при желании, проявляют высокую селективность.

В одном аспекте данное изобретение относится к соединению формулы (I):

Формула 1

где

A, B независимо выбраны из CH или N;

D выбран из CH, О, S, N;

при условии, что, по крайней мере, один из A, B или D представляет собой гетероатом;

когда D представляет собой CH или N, тогда Z выбран из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного алкокси, замещенного или незамещенного арилокси;

когда D представляет собой О или S, тогда Z отсутствует;

каждый L независимо выбран из -CR_aR_b-, -CR_a=, -CO-, -O-, -S- или -NR_a-;

k, m, n, q, x и w означает, каждый, целое число, выбранное из 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10, при условии, что k+m+n+q+x+w равно, по крайней мере, 4;

R₁ ПО R₆ независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероциклила, -COR_a, -C(О)OR_a, -C(О)NR_aR_b, -C=NR_a, -CN, -OR_a, -OC(O)R_a, -S(O)_t-R_a, -NR_aR_b, -NR_aC(O)R_b, -NO₂, -N=CR_aR_b или галогена;

R_a И R_b, каждый, независимо выбран из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного алкокси, замещенного или незамещенного арилокси или галогена; при условии, что они не являются галогеном, когда связаны с N;

t равно 0, 1 или 2;

или его таутомеру, фармацевтически приемлемой соли, пролекарству или сольвату.

Боковая цепь формулы:

является соответственно заместителем на А или В, когда А или В представляет собой углерод, который тогда превращается в С вместо СН.

В другом аспекте данное изобретение относится к фармацевтическим композициям, которые содержат соединение согласно формуле (I) или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство или сольват и фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель. В предпочтительном варианте состав является пероральным.

Кроме того, настоящее изобретение относится к применению вышеопределенных соединений для получения лекарственного средства, предпочтительно для лечения расстройств познавательной способности, таких как старческая деменция, цереброваскулярная деменция, слабое снижение познавательной функции, дефицит внимания, и/или нейродегенеративного заболевания, сопровождающегося потерей рассудка, с аномальной агрегацией белка, такого как болезнь Альцгеймера или связанное с ней состояние, или прионного заболевания, как, например, болезнь Крейтцфельдта-Якоба, или болезнь Герстмана-Штраусслера-Шейнкера, или болезни Паркинсона, или паркинсоноподобного состояния, или полиглутаминовая болезнь, или тауопатий, таких как болезнь Пика, лобно-височной деменции, надъядерного прогрессирующего паралича, или семейного бокового амиотрофического склероза, или системного амилоидоза, или связанного с ним состояния.

В другом варианте данное изобретение относится к применению вышеопределенного соединения в способе лечения вышеуказанных заболеваний или состояний.

В другом аспекте данное изобретение относится к применению вышеопределенных соединений в качестве реактивов для биологических исследований.

В другом аспекте данное изобретение относится к способу получения вышеуказанного соединения формулы I путем связывания двух гетероциклических составляющих посредством линкера.

Подробное описание изобретения

В вышеприведенном определении соединений формулы (I) нижеследующие термины имеют нижеуказанные предпочтительные значения:

"Алкил" относится к углеводородному радикалу с прямой или разветвленной цепью, состоящему из углеродных и водородных атомов, не содержащему никакой ненасыщенности, имеющему от одного до восьми углеродных атомов и который связан с остатком молекулы простой связью, например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, т-бутил, н-пентил и т.д. Алкильные радикалы могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, такими как галоген, гидрокси, алкокси, карбокси, циано, карбонил, ацил, алкоксикарбонил, амино, нитро, меркапто и алкилтио.

"Амино" относится к радикалу формулы -NH₂, -NHR_a или -NR_aR_b, где R_a и R_b такие, как определено выше.

"Арил" относится к фенильному, нафтильному, инденильному, фенантрильному или антрацильному радикалу, предпочтительно фенильному или нафтильному радикалу. Арильный радикал может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, такими как гидрокси, меркапто, галоген, алкил, фенил, алкокси, галогеналкил, нитро, циано, диалкиламино, аминоалкил, ацил и алкоксикарбонил.

"Аралкил" относится к арильной группе, связанной с алкильной группой. Предпочтительные примеры включают бензил и фенетил.

"Ацил" относится к радикалу формулы -C(О)-R_c или -C(О)-R_d, где R_c представляет собой алкильный радикал и R_d представляет собой арильный радикал, например ацетил, пропионил, бензоил и т.п. Возможны и другие ацильные группы.

"Циклоалкил" относится к (3-10)-членному моноциклическому или бициклическому радикалу, который является насыщенным или частично насыщенным и который состоит из углеродных и водородных атомов. Если не оговорено иначе, конкретно в данном описании подразумевается, что термин "циклоалкил" включает циклоалкильные радикалы, которые необязательно замещены одним или несколькими заместителями, такими как алкил, галоген, гидрокси, амино, циано, нитро, алкокси, карбокси и алкоксикарбонил.

"Конденсированный арил" относится к арильной группе, особенно фенильной или гетероарильной группе, конденсированной с другим циклом.

"Алкокси" относится к радикалу формулы -OR_a, где R_a представляет собой определенный выше алкильный радикал, например метокси, этокси, пропокси и т.д.

"Гал-" или "Гало" относится к брому, хлору, иоду или фтору.

"Гетероциклил" относится к (3-15)-членному циклическому радикалу, который состоит из углеродных атомов и из одного до пяти гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, предпочтительно (4-8)-членному циклу с одним или несколькими гетероатомами, более предпочтительно (5-6)-членному циклу с одним или несколькими гетероатомами. Для цели данного изобретения гетероцикл может представлять собой моноциклическую, бициклическую или трициклическую структуру, которая может включать конденсированные циклические структуры; и атомы азота, углерода или серы в гетероциклическом радикале могут быть необязательно окислены; атом азота может быть необязательно кватернизован; и гетероциклический радикал может быть частично или полностью насыщенным или ароматическим. Примеры таких гетероциклов включают, но не ограничиваются ими, азепины, бензимидазол, бензотиазол, фуран, изотиазол, имидазол, индол, пиперидин, пиперазин, пурин, хинолин, тиадиазол, тетрагидрофуран.

Ссылки в данном описании на замещенные группы в соединениях настоящего изобретения относятся к конкретно определенному остатку, который может быть замещен в одном или нескольких доступных положениях одним или несколькими подходящими группами, например галогеном, таким как фтор, хлор, бром и иод; циано; гидроксилом; нитро; азидо; алканоилом, таким как C_1-6алканоильная группа, как, например, ацил, и т.п; карбоксамидо; алкильными группами, включая группы, имеющие от 1 до около 12 углеродных атомов или от 1 до около 6 углеродных атомов и более предпочтительно 1-3 углеродных атомов; алкенильными и алкинильными группами, включая остатки, имеющие одну или несколько ненасыщенных связей и от 2 до около 12 углеродов или от 2 до около 6 углеродных атомов; алкокси группами, имеющими одну или несколько кислородсодержащих связей и от 1 до около 12 углеродных атомов или от 1 до около 6 углеродных атомов; арилокси группами, такими как фенокси; алкилтио группами, включая остатки, имеющие одну или несколько тиоэфирных связей и от 1 до около 12 углеродных атомов или от 1 до около 6 углеродных атомов; алкилсульфинильными группами, включая остатки, имеющие одну или несколько сульфинильных связей и от 1 до около 12 углеродных связей или от 1 до около 6 углеродных атомов; алкилсульфонильными группами, включая остатки, имеющие одну или несколько сульфонильных связей и от 1 до около 12 углеродных атомов или от 1 до около 6 углеродных атомов; аминоалкильными группами, такими как группы, имеющие один или несколько атомов N и от 1 до около 12 углеродных атомов или от 1 до около 6 углеродных атомов; карбоциклическим арилом, имеющим 6 или больше углеродов, в частности фенил или нафтил и аралкил, такой как бензил. Если не оговорено иначе, необязательно замещенная группа может иметь заместитель в каждом замещаемом положении группы и каждое замещение не зависит от другого.

В соединениях по данному изобретению [6+5]гетероароматический остаток может быть выбран, среди других, из индола, изоиндола, бензимидазола, индазола, бензотиофена, бензотриазола, бензоизоксазола, бензофурана, изобензофурана.

Предпочтительным классом соединений формулы (I) является класс, в котором А и предпочтительно также В представляют собой СН. D предпочтительно представляет собой N.

В предпочтительном варианте [6+5]гетероароматический остаток представляет собой структурную единицу индола или индазола. В этом случае хорошие результаты получают, когда линкер присоединен в положении 2 или 3 части индола, более предпочтительно в положении 3. Более обычно в одном варианте настоящего изобретения линкер находится при углероде гетероцикла в положении, расположенном рядом с бензольным кольцом, являющемся, например, положением 3 индола. Такие соединения имеют формулу:

Другой предпочтительный класс соединений формулы (I) представляет собой класс, в котором остаток такрина является замещенным. Более предпочтительно, чтобы остаток такрина имел заместитель-галоген. В предпочтительном варианте воплощения остаток такрина имеет заместитель-хлор в положении 6. Это дает повышенную активность и селективность в отношении AChE.

Авторами было обнаружено, что линкер между двумя структурными составляющими играет важную роль в проявлении активности и селективности. Действительно, линкер, содержащий ряд звеньев L в диапазоне от 4 до 18, более предпочтительно от 7 до 13, дает хорошие результаты. Наиболее предпочтительны значения от 8 до 12 и особенно около 10 или 11.

В предпочтительном варианте воплощения линкер -(L)_к-(L)_m-(L)_n-(L)_q-(L)_x-(L)_w- выбран из формул -(CH₂)_к-CO-NR_a-(CH₂)_w-, -(CH₂)_k-NR_a-CO-(CH₂)_w-, -(CH₂)_k-CO-NR_a-(CH₂)_q-NR_a-(CH₂)_w-, -(CH₂)_k-NR_a-CO-(CH₂)_q-NR_a-(CH₂)_w-, -(CH₂)_k-O-CO-NR_a-(CH₂)_w-, где k, q, w и R_a такие, как определено выше. Более предпочтительно линкер -(L)_к-(L)_m-(L)_n-(L)_q-(L)_x-(L)_w- имеет формулы -(CH₂)_к-CO-NR_a-(CH₂)_w- или -(CH₂)_к-O-CO-NR_a-(CH₂)_w-. R_a обычно представляет собой Н. Целое число k равно 1 или 2, особенно 2. Целое число w равно, соответственно, от 6 до 9, особенно 6 или 7.

Предпочтительно, чтобы линкер содержал одно или несколько амидных звеньев, они могут находиться в любом положении в линкере.

Необходимо иметь в виду, что настоящее изобретение включает все комбинации упомянутых конкретных и предпочтительных групп.

В одном аспекте предпочтительные соединения по данному изобретению имеют формулу (II):

В родственном аспекте более предпочтительные соединения имеют формулу (III):

В соединениях различных формул по данному изобретению Z предпочтительно выбран из Н и CH₃, особенно H. R₁, R₃ и R₄ представляют собой предпочтительно Н. R₂ предпочтительно выбран из H, -Гал и -CN, особенно H. Предпочтительно R₅ представляет собой галоген и R₆ представляет собой водород.

В частности, авторы предпочитают, чтобы R₁, R₂, R₃, R₄, Z представляли собой водород; R₅ представлял собой галоген, особенно хлор; и линкер включал функцию амидо, предпочтительно функцию амидо, расположенную между олигометиленовыми группами. В соответствии с этим линкер предпочтительно имеет формулу -(CH₂)_к-CONH-(CH₂)_w-, где сумма k и w предпочтительно находится в диапазоне от 6 до 10, особенно от 7 до 9. Соответственно, к меньше, чем w, при этом q равно 1, 2 или 3.

В качестве вариантов R₁ по R₅ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, -CN и галогена; и/или каждый L независимо выбран из группы, состоящей из -CR_aR_b-, -CO- и -NR_a.

В качестве дополнительного аспекта настоящее изобретение распространяется на соединения формулы (A):

где:

L независимо выбран из -C(R')(R")-, -CO-, -О- или -NR'-,

n равно нулю, единице, двум, трем, четырем, пяти, шести, семи, восьми, девяти или десяти,

R' и R" независимо выбраны из водорода, алкила, арила, гетероарила, галогена, галогеналкила, алкокси, алкилтио,

A независимо выбран из -CO-, -C(R')(R”)-, =C(R')-, -N(R')-, =N-, -O-, -S(O)_t-,

B независимо выбран из -C(R')-, =C-, -N-,

C независимо выбран из -C(R')(R'')-, =C(R')-, -N(R')-, =N-,

R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ независимо выбраны из водорода, алкила, алкокси, алкилтио, циклоалкила, галогеналкила, галогена, арила, -(Z)_n-арила, гетероарила, -OR₃, -C(О)R₃, -C(О)OR₃, -S(О)_t, циано, нитро, меркапто,

t равно нулю, одному или двум,

Z независимо выбран из C(R₃)(R₄)-, -C(О)-, -О-, -C(=NR₃)-, -S(О)_t-, N(R₃)-.

В родственном аспекте соединения по данному изобретению находятся в соответствии как с формулой (I), так и с формулой (А). Такие соединения имеют формулу (B):

где соответствующие определения выбраны, перекрывая определения как формулы (I), так и формулы (А).

Предпочтительно для формулы (B) обычно применяют следующие определения:

A представляет собой CH или N;

B представляет собой СН или N;

D представляет собой CH, О, S или N;

по крайней мере, один из A, B и D представляет собой гетероатом;

Z представляет собой водород, алкил, алкокси, циклоалкил, галогеналкил, арил, аралкил, гетероарил;

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ представляют собой водород, алкил, алкокси, алкилтио, циклоалкил, галогеналкил, галоген, аралкил, гетероарил, OR₃, COR₃, COOR₃, SO_tR₃ где t равно 0, 1 или 2;

по крайней мере, один из R₁, R₂, R₃, R₄ представляет собой водород;

L представляет собой CR_aR_r, CO, O, NR_a, где R_a и R_r представляют собой водород, алкил, арил, гетероарил, галоген, галогеналкил, алкокси;

k, m, n, q, x и w равны от 0 до 10 при условии, что (их) сумма не больше чем 40 и предпочтительно x и w равны 0.

Если не оговорено иначе, то подразумевается, что соединения по данному изобретению также включают соединения, которые различаются только присутствием одного или нескольких изотопно-обогащенных атомов. Например, в объем данного изобретения входят соединения, имеющие представленные выше структуры, за исключением замены в их структуре водорода на дейтерий или тритий или замены углерода ¹³C- или ¹⁴C-обогащенным углеродом или ¹⁵N-обогащенным азотом.

Термин "фармацевтически приемлемые соли, производные, сольваты, пролекарства" относится к любой фармацевтически приемлемой соли, сложному эфиру, сольвату или любому другому соединению, которое после введения реципиенту способно обеспечить доставку (непосредственно или косвенно) соединения, описанного здесь. Однако следует иметь в виду, что соли, не относящиеся к фармацевтически приемлемым, также находятся в пределах объема изобретения, поскольку они могут быть использованы для получения фармацевтически приемлемых солей. Получение солей, пролекарств и производных можно осуществить способами, известными в данной области техники.

Например, фармацевтически приемлемые соли рассматриваемых здесь соединений синтезируют из исходного соединения, которое содержит основной или кислотный остаток, обычными химическими способами. Как правило, такие соли получают, например, взаимодействием свободных кислотных или основных форм указанных соединений со стехиометрическим количеством соответствующего основания или кислоты в воде или в органическом растворителе или в смеси обоих. Обычно предпочтительны неводные среды, подобные эфиру, этилацетату, этанолу, изопропанолу или ацетонитрилу. Примеры аддитивных солей кислоты включают аддитивные соли неорганических кислот, такие как, например, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, сульфат, нитрат, фосфат, и аддитивные соли органических кислот, такие как, например, ацетат, малеат, фумарат, цитрат, оксалат, сукцинат, тартрат, малат, манделат, метансульфонат и п-толуолсульфонат. Примеры аддитивных солей основания включают неорганические соли, такие как, например, соли натрия, калия, кальция, аммония, магния, алюминия и лития, и соли органических оснований, таких как, например, соли этилендиамина, этаноламина, N,N-диалкиленэтаноламина, триэтаноламина, глюкамина и соли основных аминокислот.

Особенно предпочитаемыми производными или пролекарствами являются те производные или пролекарства, которые способствуют повышению биодоступности соединений по данному изобретению, когда такие соединения вводят пациенту (например, предоставляя возможность перорально вводимому соединению легко абсорбироваться в кровь) или которые улучшают доставку исходного соединения в определенный орган биологического объекта (например, головной мозг или лимфатическую систему) по сравнению с его исходной разновидностью.

Любое соединение, которое представляет собой пролекарство соединения формулы (I), не выходит за рамки объема данного изобретения. Термин "пролекарство" используют в его самом широком смысле, и он охватывает те производные, которые превращаются in vivo в соединения по данному изобретению. Выбор таких производных очевиден для специалистов в данной области техники, и они включают, в зависимости от присутствующих в данной молекуле функциональных групп и без ограничения, нижеследующие производные предлагаемых соединений: сложные эфиры, сложные эфиры аминокислот, фосфатные сложные эфиры, соли металлов, сульфонатные сложные эфиры, карбаматы и амиды.

Соединения по данному изобретению могут быть в кристаллической форме, либо в виде свободных соединений, либо в виде сольватов, и подразумевается, что обе формы входят в объем настоящего изобретения. Способы сольватации являются общеизвестными в данной области. Подходящими сольватами являются фармацевтически приемлемые сольваты. В конкретном варианте сольват представляет собой гидрат.

Соединения формулы (I), или их соли, или сольваты находятся предпочтительно в фармацевтически приемлемой или, по существу, чистой форме. Под фармацевтически приемлемой формой подразумевают форму, среди прочего, имеющую фармацевтически приемлемый уровень чистоты, включая обычные фармацевтические добавки, такие как разбавители и носители, и не включая никакого вещества, которое рассматривается как токсичное при нормальных уровнях доз. Уровни чистоты для лекарственного вещества составляют предпочтительно свыше 50%, более предпочтительно свыше 70%, наиболее предпочтительно свыше 90%. В предпочтительном варианте уровень чистоты составляет свыше 95% соединения формулы (I), или его солей, сольватов или пролекарств.

Соединения по данному изобретению, представленные вышеописанной формулой (I), могут включать энантиомеры, в зависимости от присутствия хиральных центров, или изомеры, в зависимости от присутствия кратных связей (например, Z, E). Отдельные изомеры, энантиомеры или диастереоизомеры и смеси их - все находятся в пределах объема настоящего изобретения.

Соединения формулы (I), определенные выше, можно получить согласно стратегии сходящегося маршрута путем связывания двух гетероциклических составляющих, которые содержат часть линкера. Синтетические способы для получения интермедиатов, содержащих остаток такрина или конденсированную с бензолом 5-членную гетероциклическую систему, доступны из литературы и включают обычные способы органического синтеза. Специалист в области органического синтеза может легко разработать схему получения для каждого соединения в зависимости от желательной функциональности гетероциклов и природы линкера, которые следует получить. См., например, международные патентные публикации WO 0117529 и WO 04032929. Другие интермедиаты сообщены в литературе.

9-алкиламинотетрагидроакридины можно синтезировать, следуя ранее опубликованным способам [Carlier P.R.; Chow. E.S.-H; Han Y.; Liu J.; El Yazal J.; Pang Y.-P. J. Med. Chem., 1999, 42, 4225-4231]. Общий способ синтеза производных индола ранее описан в Padwa. A. et al., Synthesis, 1994, 9, 993-1004. 5-Цианоиндол-3-пропионовую кислоту можно синтезировать по способу, сообщенному в литературе [Agarwal A.; Jalluri R. K.; Dewitt Blanton C.; and Will Taylor E., Synthetic communications, 1993, 23, 8, 1101-1110]. Можно получить и использовать альтернативные гетероциклы. Обычные способы органического синтеза можно найти, например, в "March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure" 5th Edition Wiley; Wiley series "The Chemistry of Heterocyclic Compounds"; Wiley Series "Compendium of Organic Synthetic methods" и т.д.

Схемы 1 и 2 иллюстрируют способы получения соединений по данному изобретению, когда линкер содержит амидную или карбаматную связь:

Альтернативные способы получения соединений с линкером, содержащим звенья амина, простого эфира, сложного эфира и другие, очевидны для квалифицированного специалиста в данной области.

Например, к раствору соответствующего производного индола в безводном ТГФ добавляют 1,1'-карбонилдиимидазол в атмосфере N₂, и полученную смесь перемешивают в течение 4 часов при комнатной температуре. Добавляют раствор соответствующего 9-алкиламинотетрагидроакридина в ТГФ и перемешивание продолжают в течение дополнительных 24 часов. После выпаривания растворителя при пониженном давлении добавляют воду и полученную смесь экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором NaCl и сушат Na₂SO₄. Выпаривание растворителя при пониженном давлении дает остаток, который очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, как указано ниже для каждого случая.

Реакционные продукты могут быть, при желании, очищены обычными методами, такими как кристаллизация или хроматография. В тех случаях когда вышеописанные способы получения соединений по данному изобретению дают смеси стереоизомеров, эти изомеры могут быть разделены обычными методами, такими как препаративная хроматография. Если имеются хиральные центры, то соединения могут быть получены в рацемической форме, или отдельные энантиомеры можно получить либо энантиоспецифическим синтезом, либо путем разделения.

Одной предпочтительной фармацевтически приемлемой формой является кристаллическая форма, включая такую форму в фармацевтической композиции. В случае солей и сольватов дополнительные ионные части и части растворителя должны быть также нетоксичными. Соединения по данному изобретению могут представлять различные полиморфные формы, при этом подразумевается, что данное изобретение охватывает все такие формы.

Типичные соединения по данному изобретению, представленные вышеупомянутой формулой (I), их соль, сольват или их пролекарство демонстрируют превосходное ингибирующее действие в отношении ацетилхолинэстеразы. Поэтому другой аспект данного изобретения относится к способу лечения, улучшения или профилактики заболевания или состояния, связанного с AChE, и этот способ включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или фармацевтической композиции, содержащей его. Среди заболеваний, которые могут быть подвергнуты лечению, расстройства познавательной способности, как, например, старческая деменция, цереброваскулярная деменция, слабое снижение познавательной функции, дефицит внимания, и/или нейродегенеративное, сопровождающееся потерей рассудка, заболевание с аномальной агрегацией белка, как, например, болезнь Альцгеймера или связанное с ней состояние, или прионное заболевание, как, например, болезнь Крейтцфельдта-Якоба или болезнь Герстмана-Штраусслера-Шейнкера, или болезнь Паркинсона, или паркинсоноподобное состояние, или полиглутаминовая болезнь, или тауопатии, как, например, болезнь Пика, лобно-височная деменция, надъядерный прогрессирующий паралич, или семейный боковой амиотрофический склероз, или системный амилоидоз, или связанное с ним состояние.

Кроме того, настоящее изобретение предлагает фармацевтические композиции, содержащие соединение по данному изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, производное, пролекарство или стереоизомеры, наряду с фармацевтически приемлемым носителем, адъювантом или наполнителем, для введения пациенту.

Примеры фармацевтических композиций включают любую твердую (таблетки, пилюли, капсулы, гранулы и т.д.) или жидкую (растворы, суспензии или эмульсии) композицию для перорального, местного или парентерального введения.

В предпочтительном варианте фармацевтические композиции представлены в пероральной форме, либо твердой, либо жидкой. Подходящие лекарственные формы для перорального введения могут быть в виде таблеток, капсул, сиропов или растворов и могут содержать обычные наполнители, известные в данной области техники, такие как связующие средства, например сироп, акация, желатин, сорбит, трагакант или поливинилпирролидон; наполнители, например лактоза, сахар, кукурузный крахмал, фосфат кальция, сорбит или глицин; смазки для таблетирования, например стеарат магния; дезинтеграторы, например крахмал, поливинилпирролидон, натрий-крахмалгликолят или микрокристаллическая целлюлоза; или фармацевтически приемлемые увлажняющие средства, такие как лаурилсульфат натрия.

Твердые пероральные композиции могут быть получены обычными способами смешивания, наполнения или таблетирования. Многократные операции смешения могут быть использованы для достижения адекватного распределения активного средства по всему объему указанных композиций, использующих большие количества наполнителей. Такие операции являются обычными в данной области техники. Таблетки могут быть приготовлены влажной или сухой грануляцией и необязательно покрыты оболочкой способами, общеизвестными в данн