Химические линкеры и их конъюгаты

Химические линкеры и их конъюгаты

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Данная заявка утверждает приоритетное преимущество предварительных патентных заявок US 60/572667, US 60/661174 и US 60/669871, которые включены здесь в качестве ссылок.

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение касается линкеров, которые присоединяются к лекарству и лиганду и отщепляются in vivo. Линкеры используют при получении пролекарств и конъюгатов цитотоксинов данного изобретения, а также других диагностических и терапевтических компонентов.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Многие терапевтические агенты, особенно те, которые особо эффективны в химиотерапии рака, часто демонстрируют высокую токсичность in vivo, главным образом, токсичность в отношении головного мозга и слизистой оболочки, а также хроническую кардиологическую и неврологическую токсичность. Такая высокая токсичность может ограничивать их применения. Для большей эффективности против опухолевых клеток и снижения количества и тяжести побочных эффектов (токсичности, деструкции неопухолевых клеток и др.) требуется проведение разработки новых более безопасных специфических терапевтических агентов, в особенности противоопухолевых агентов.

Другой трудностью применения некоторых имеющихся терапевтических агентов является их меньшая (по сравнению с оптимальной) стабильность в плазме. В результате добавления функциональных групп для стабилизации данных соединений получают существенное снижение активности. Таким образом, желательно идентифицировать способы стабилизации соединений, сохраняя при этом приемлемые уровни терапевтической активности.

Поиск более селективных цитотоксических агентов был чрезвычайно активным в течение многих десятилетий, при этом одной из основных причин неудач в лечении рака является ограничивающая дозу токсичность (т.е. нежелательное действие цитотоксинов на нормальные ткани). Например, известно, что CC-1065 и дуокармицины являются чрезвычайно сильнодействующими цитотоксинами.

CC-1065 был впервые выделен из Streptomyces zelensis в 1981 Upjohn Company (Hanka и др., J. Antibiot. 31: 1211 (1978); Martin и др., J. Antibiot. 33: 902 (1980); Martin и др., J. Antibiot. 34: 1119 (1981)) и, как обнаружено, обладает сильной противоопухолевой и противомикробной активностью in vitro и на экспериментальных животных (Li и др., Cancer Res. 42: 999 (1982)). CC-1065 связывается с двухнитевой B-ДНК в малой бороздке (Swenson и др. Cancer Res. 42: 2821 (1982)) с преимущественной последовательностью 5'-d(A/GNTTA)-3' и 5'-d(AAAAA)-3' и алкилирует N3-положение 3'-аденина по его левостороннему CPI-звену, присутствующему в молекуле (Hurley и др., Science 226: 843 (1984)). Несмотря на его сильное и широкое противоопухолевое действие, CC-1065 нельзя использовать на людях, так как он является причиной отсроченной смерти у экспериментальных животных.

Специалистам известны многие аналоги и производные CC-1065 и дуокармицинов. Имеются обзоры по исследованиям структуры, синтеза и свойств многих соединений. Смотри, например, работы Boger и др., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 35: 1438 (1996) и Boger и др., Chem. Rev. 97: 787 (1997).

Группа исследователей из Kyowa Hakko Kogya Co., Ltd. получила ряд производных CC-1065. Смотри, например, патенты США №№ 5101038; 5641780; 5187186; 5070092; 5703080; 5070092; 5641780; 5101038 и 5084468; опубликованную PCT-заявку WO 96/10405 и опубликованную Европейскую заявку 0537575 A1.

Компания Upjohn (Pharmacia Upjohn) также активно работала над получением производных CC-1065. Смотри, например, патенты США №№ 5739350; 4978757; 5332837 и 4912227.

Исследование фокусировалось также на разработке новых терапевтических агентов, которые имеют форму пролекарств, т.е. соединений, которые способны превращаться в лекарства (активные терапевтические соединения) in vivo при некоторых химических или ферментативных модификациях их структуры. С целью снижения токсичности данную конверсию предпочтительно ограничивают местом воздействия или целевой тканью и не проводят по кровеносной системе или нецелевой ткани. Однако даже пролекарства являются проблематичными, так как многие характеризуются низкой стабильностью в крови и сыворотке вследствие присутствия ферментов, которые разрушают или активируют пролекарства до того, как они достигнут места требуемого воздействия в организме пациента.

Bristol-Myers Squibb описывает особые лизосомальные разрушаемые ферментом конъюгаты противоопухолевых лекарственных средств. Смотри, например, патент США № 6214345. Данный патент касается аминобензилоксикарбонила.

Компания Seattle Genetics опубликовала патентные заявки США 2003/0096743 и 2003/0130189, которые описывают пара-аминобензильные простые эфиры в агентах доставки лекарств. Описанные в данных заявках линкеры ограничены композициями аминобензильных эфиров.

Другие группы специалистов также описывают линкеры. Смотри, например, работы de Groot и др., J. Med. Chem. 42, 5277 (1999); de Groot и др., J. Org. Chem. 43, 3093 (2000); de Groot и др., J. Med. Chem. 66, 8815, (2001); WO 02/083180; Carl и др., J. Med. Chem. Lett. 24, 479, (1981); Dubowchik и др., Bioorg & Med. Chem. Lett. 8, 3347 (1998). Данные линкеры включают спейсер в виде аминобензильного простого эфира, системы с вытянутым электронным каскадом и циклизующиеся спейсерные системы, спейсеры, устраняемые при циклизации, например w-аминокарбонилы и пара-аминобензилоксикарбонильный линкер.

Стабильность цитотоксиновых лекарственных препаратов, включая in vivo стабильность, является еще одним важным предметом, который нуждается в рассмотрении. Кроме того, токсичность многих соединений делает их менее пригодными, так что требуются композиции, которые будут снижать токсичность лекарств, например расщепляемые пролекарства. Следовательно, несмотря на успехи в данной области, остается потребность в разработке улучшенных терапевтических агентов для лечения млекопитающих и людей, в частности более специфичных цитотоксинов, которые демонстрируют высокую специфичность действия, пониженную токсичность и улучшенную стабильность в крови по сравнению с известными соединениями аналогичной структуры. Настоящее изобретение направлено на эти цели.

КРАТКОЕ СОДЕРЖАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение касается конъюгатов лекарство-лиганд, в которых лекарство и лиганд связаны пептидным, гидразиновым или дисульфидным линкером. Данные конъюгаты представляют собой сильнодействующие цитотоксины, которые можно селективно доставить к интересующему месту действия в активном виде и затем расщепить с высвобождением активного лекарства. Новые линкерные участки по данному изобретению могут отщепляться от цитотоксических лекарств, например, ферментативными или восстановительными способами in vivo, высвобождая активную лекарственную часть из производного пролекарства. Кроме того, данное изобретение включает конъюгаты линкерных участков и цитотоксинов данного изобретения и конъюгаты линкерных участков, цитотоксина и направляющего агента, например антитела или пептида.

Изобретение также касается групп, подходящих для стабилизации терапевтических агентов и маркеров. Стабилизирующие группы выбраны, например, таким образом, чтобы ограничивать клиренс и метаболизм терапевтического агента или маркера ферментами, которые могут присутствовать в крови или нецелевой ткани. Стабилизирующие группы могут служить для блокировки разложения агента или маркера и также могут действовать, обеспечивая другие физические характеристики агента или маркера, например, повышение растворимости соединения или снижение агрегационных свойств соединения. Стабилизирующая группа может также улучшать стабильность агента или маркера при хранении в виде препаративной формы или самого по себе.

Первый аспект изобретения касается цитотоксического соединения лекарство-лиганд, имеющего структуру, соответствующую любой из формул 1-3

в которых символ D обозначает лекарственную часть, имеющую подвешенную к своей основной цепи химически реакционноспособную функциональную группу, причем указанная функциональная группа выбрана из группы, включающей первичный или вторичный амин, гидроксил, сульфгидрил, карбоксил, альдегид и кетон.

Символ L¹ обозначает саморазрушающийся спейсер, где m равно целому числу из 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6.

Символ X⁴ обозначает компонент, выбранный из группы, включающей защищенные реакционноспособные функциональные группы, незащищенные реакционноспособные функциональные группы, детектируемые метки и направляющие агенты.

Символ L⁴ обозначает линкерный компонент, и p равно 0 или 1. L⁴ представляет собой фрагмент, который придает конъюгатам повышенную растворимость или пониженные агрегационные свойства. Примеры компонентов L⁴ включают замещенный алкил, незамещенный алкил, замещенный арил, незамещенный арил, замещенный гетероалкил или незамещенный гетероалкил, каждый из которых может представлять собой линейный, разветвленный или циклический, положительно или отрицательно заряженный такой аминокислотный полимер, как полилизин или полиаргенин, или другой полимер, например полиэтиленгликоль.

Символы F, H и J обозначают линкеры, которые описаны здесь далее. В одном варианте изобретение относится к конъюгату с пептидным линкером структуры

где

D обозначает лекарственную часть, имеющую подвешенную к своей основной цепи химически реакционноспособную функциональную группу, причем указанная функциональная группа выбрана из группы, включающей первичный или вторичный амин, гидроксил, тиол, карбоксил, альдегид и кетон;

L¹ обозначает саморазрушающийся линкер;

m равно целому числу 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

F обозначает линкер, содержащий структуру

где

AA¹ обозначает один или более компонентов, независимо выбранных из группы, включающей природные аминокислоты и искусственные α-аминокислоты;

c равно целому числу от 1 до 20;

L² обозначает саморазрушающийся линкер;

L³ обозначает спейсерную группу, включающую первичный или вторичный амин или карбоксильную функциональную группу; в которой присутствует L³, m равно 0 и амин группы L³ образует амидную связь с подвешенной карбоксильной функциональной группой от D, или карбоксил от L³ образует амидную связь с подвешенной аминной функциональной группой от D;

о равно 0 или 1;

L⁴ обозначает линкерный компонент, в котором L⁴ не имеет непосредственно присоединенной к N-концу компонента (AA¹)_c карбоксильной ацильной группы;

p равно 0 или 1; и

X⁴ обозначает компонент, выбранный из группы, включающей защищенные реакционноспособные функциональные группы, незащищенные реакционноспособные функциональные группы, детектируемые метки и направляющие агенты.

В одном варианте конъюгат с пептидным линкером имеет следующую структуру:

В другом варианте конъюгат с пептидным линкером имеет следующую структуру:

В предпочтительном варианте L³ включает ароматическую группу. Например, L³ может включать бензойную кислотную группу, анилиновую группу или индольную группу. Неограничительные примеры -L³-NH- включают структуры, выбранные из следующих групп:

где Z обозначает компонент, выбранный из O, S и NR²³, и

где R²³ обозначает компонент, выбранный из H, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила и ацила.

В предпочтительных вариантах пептидного линкера (AA¹)_с представляет собой пептидную последовательность, расщепляемую протеазой, экспрессируемой в опухолевой ткани. Предпочтительной протеазой является лизосомальная протеаза. В предпочтительных вариантах c равно целому числу от 2 до 6 или с равно 2, 3 или 4. В некоторых вариантах аминокислота в (AA¹)_с, расположенная ближе всего к лекарственной части, выбрана из группы, включающей: Ala, Asn, Asp, Cit, Cys, Gln, Glu, Gly, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr и Val. В предпочтительных вариантах (AA¹)_с обозначает пептидную последовательность, выбранную из группы, включающей Val-Cit, Val-Lys, Phe-Lys, Lys-Lys, Ala-Lys, Phe-Cit, Leu-Cit, Ile-Cit, Trp-Cit, Phe-Ala, Phe-N⁹-тозил-Arg, Phe-N⁹-нитро-Arg, Phe-Phe-Lys, D-Phe-Phe-Lys, Gly-Phe-Lys, Leu-Ala-Leu, Ile-Ala-Leu, Val-Ala-Val, Ala-Leu-Ala-Leu (SEQ ID NO: 1), β-Ala-Leu-Ala-Leu (SEQ ID NO: 2) и Gly-Phe-Leu-Gly (SEQ ID NO: 3). В особо предпочтительных вариантах (AA¹)_с обозначает Val-Cit или Val-Lys.

В некоторых предпочтительных вариантах пептидный линкер F имеет структуру

где

R²⁴ выбран из группы, включающей H, замещенный алкил, незамещенный алкил, замещенный гетероалкил и незамещенный гетероалкил;

каждый K обозначает компонент, независимо выбранный из группы, включающей замещенный алкил, незамещенный алкил, замещенный гетероалкил, незамещенный гетероалкил, замещенный арил, незамещенный арил, замещенный гетероарил, незамещенный гетероарил, замещенный гетероциклоалкил, незамещенный гетероциклоалкил, галоген, NO₂, NR²¹R²², NR²¹COR²², OCONR²¹R²², OCOR²¹ и OR²¹,

где

R²¹ и R²² независимо выбраны из группы, включающей H, замещенный алкил, незамещенный алкил, замещенный гетероалкил, незамещенный гетероалкил, замещенный арил, незамещенный арил, замещенный гетероарил, незамещенный гетероарил, замещенный гетероциклоалкил, незамещенный гетероциклоалкил; и

a равно целому числу из 0, 1, 2, 3 или 4.

В других предпочтительных вариантах -F-(L¹)m- имеет структуру

где

каждый R²⁴ обозначает компонент, независимо выбранный из группы, включающей H, замещенный алкил, незамещенный алкил, замещенный гетероалкил и незамещенный гетероалкил.

Другой аспект изобретения касается конъюгатов с гидразиновыми линкерами структуры

где

D обозначает лекарственную часть, имеющую подвешенную к своей основной цепи химически реакционноспособную функциональную группу, причем указанная функциональная группа выбрана из группы, включающей первичный или вторичный амин, гидроксил, тиол, карбоксил, альдегид и кетон;

L¹ обозначает саморазрушающийся линкер;

m равно целому числу, выбранному из 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

X⁴ обозначает компонент, выбранный из группы, включающей защищенные реакционноспособные функциональные группы, незащищенные реакционноспособные функциональные группы, детектируемые метки и направляющие агенты;

L⁴ обозначает линкерный компонент;

p равно 0 или 1;

H обозначает линкер, включающий структуру

где

n₁ равно целому числу от 1 до 10;

n₂ равно 0, 1 или 2;

каждый R²⁴ обозначает компонент, независимо выбранный из группы, включающей H, замещенный алкил, незамещенный алкил, замещенный гетероалкил и незамещенный гетероалкил; и

I обозначает либо связь, либо

где n₃ равно 0 или 1 при условии, что если n₃ равно 0, то n₂ не равно 0 и n₄ равно 1, 2 или 3,

где если I обозначает связь, n₁ равно 3 и n₂ равно 1, D не может быть

где R обозначает Me или CH₂-CH₂-NMe₂.

В некоторых предпочтительных вариантах замещение в фенильном кольце является пара-замещением. В некоторых предпочтительных вариантах n₁ равно 2, 3 или 4, или n₁ равно 3, или n₂ равно 1.

В некоторых вариантах I обозначает связь. В других вариантах n₃ равно 0 и n₄ равно 2.

Разнообразные аспекты изобретения касаются гидразиновых линкеров H, которые могут образовывать 6-членный линкер, саморазрушающийся при разложении, или два 5-членных линкера, саморазрушающихся при разложении, или один 5-членный линкер, саморазрушающийся при разложении, или один 7-членный линкер, саморазрушающийся при разложении, или 5-членный саморазрушающийся линкер и 6-членный линкер, саморазрушающийся при разложении.

В предпочтительном варианте H имеет геминальное диметильное замещение.

В предпочтительном варианте H имеет структуру

Предпочтительно n₁ равно 2, 3 или 4, более предпочтительно n₁ равно 3. Предпочтительно каждый R²⁴ независимо выбран из CH₃ и H. В некоторых предпочтительных вариантах каждый R²⁴ обозначает H.

В другом предпочтительном варианте H имеет структуру

Предпочтительно n₁ равно 3. Предпочтительно каждый R²⁴ независимо выбран из CH₃ и H.

В других предпочтительных вариантах H имеет структуру

Предпочтительно каждый R²⁴ независимо обозначает H или замещенный или незамещенный алкил.

Другой аспект изобретения относится к конъюгатам с гидразиновыми линкерами структуры

где

D обозначает лекарственную часть, имеющую подвешенную к своей основной цепи химически реакционноспособную функциональную группу, причем указанная функциональная группа выбрана из группы, включающей первичный или вторичный амин, гидроксил, тиол, карбоксил, альдегид и кетон;

L¹ обозначает саморазрушающийся линкер;

m равно целому числу, выбранному из 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

X⁴ обозначает компонент, выбранный из группы, включающей защищенные реакционноспособные функциональные группы, незащищенные реакционноспособные функциональные группы, детектируемые метки и направляющие агенты;

L⁴ обозначает линкерный компонент;

p равно 0 или 1 и

H имеет структуру

где q равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 и

каждый R²⁴ обозначает компонент, независимо выбранный из группы, включающей H, замещенный алкил, незамещенный алкил, замещенный гетероалкил и незамещенный гетероалкил.

Еще один аспект изобретения относится к конъюгатам с дисульфидными линкерами структуры

где

D обозначает лекарственную часть, имеющую подвешенную к своей основной цепи химически реакционноспособную функциональную группу, причем указанная функциональная группа выбрана из группы, включающей первичный или вторичный амин, гидроксил, тиол, карбоксил, альдегид и кетон;

L¹ обозначает саморазрушающийся линкер;

m равно целому числу, выбранному из 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

X⁴ обозначает компонент, выбранный из группы, включающей защищенные реакционноспособные функциональные группы, незащищенные реакционноспособные функциональные группы, детектируемые метки и направляющие агенты;

L⁴ обозначает линкерный компонент;

р равно 0 или 1;

J обозначает линкер, имеющий структуру

где

каждый R²⁴ обозначает компонент, независимо выбранный из группы, включающей H, замещенный алкил, незамещенный алкил, замещенный гетероалкил и незамещенный гетероалкил;

каждый K обозначает компонент, независимо выбранный из группы, включающей H, замещенный алкил, незамещенный алкил, замещенный гетероалкил, незамещенный гетероалкил, замещенный арил, незамещенный арил, замещенный гетероарил, незамещенный гетероарил, замещенный гетероциклоалкил, незамещенный гетероциклоалкил, галоген, NO₂, NR²¹R²², NR²¹COR²², OCONR²¹R²², OCOR²¹ и OR²¹,

где

R²¹ и R²² независимо выбраны из группы, включающей H, замещенный алкил, незамещенный алкил, замещенный гетероалкил, незамещенный гетероалкил, замещенный арил, незамещенный арил, замещенный гетероарил, незамещенный гетероарил, замещенный гетероциклоалкил и незамещенный гетероциклоалкил;

a равно целому числу из 0, 1, 2, 3 или 4 и

d равно целому числу из 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6.

В различных вариантах J может иметь одну из следующих структур:

Во всех предыдущих линкерных конъюгатах D предпочтительно представляет собой цитотоксическое лекарственное средство. В предпочтительных вариантах D имеет химически реакционноспособную функциональную группу, выбранную из группы, включающей первичный или вторичный амин, гидроксил, сульфгидрил и карбоксил. Неограничительные примеры предпочтительных лекарственных средств D включают дуокармицины и аналоги и производные дуокармицинов, CC-1065, аналоги дуокармицинов на основе CBI, аналоги дуокармицинов на основе MCBI, аналоги дуокармицинов на основе CCBI, доксорубицин, конъюгаты доксорубицина, морфолино-доксорубицин, цианоморфолино-доксорубицин, доластатины, долестатин-10, комбретастатин, калихеамицин, майтанзин, аналоги майтанзина, DM-1, ауристатин E, ауристатин EB (AEB), ауристатин EFP (AEFP), монометилауристатин E (MMAE), AE-сложный эфир 5-бензоилвалериановой кислоты (AEVB), тубулизины, дизоразол, эпотилоны, паклитаксел, доцетаксел, SN-38, топотекан, ризоксин, эхиномицин, колхицин, винбластин, виндезин, эстрамустин, цемадотин, элеутеробин, метотрексат, метоптерин, дихлорметотрексат, 5-фторурацил, 6-меркаптопурин, цитозин арабинозид, мелфалан, лейрозин, лейрозидеин, актиномицин, даунорубицин, конъюгаты даунорубицина, митомицин C, митомицин A, карминомицин, аминоптерин, таллизомицин, допофиллотоксин, производные допофиллотоксина, этопозид, этопозидфосфат, винкристин, таксол, таксотер-ретиноевая кислота, масляная кислота, N⁸-ацетилспермидин и камптотецин.

В предпочтительном варианте D представляет собой аналог или производное дуокармицина, которое имеет структуру

где циклическая система A обозначает компонент, выбранный из замещенной или незамещенной арильной, замещенной или незамещенной гетероарильной и замещенной или незамещенной гетероциклоалкильной группы;

E и G представляют собой компоненты, независимо выбранные из H, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, гетероатома, простой связи, или E и G объединены, образуя циклическую систему, выбранную из замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила и замещенного или незамещенного гетероциклоалкила;

X обозначает компонент, выбранный из O, S и NR²³;

R²³ обозначает компонент, выбранный из H, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила и ацила;

R³ обозначает компонент, выбранный из группы, включающей (=О), SR¹¹, NHR¹¹ и OR¹¹, где

R¹¹ обозначает компонент, выбранный из группы, включающей H, замещенный алкил, незамещенный алкил, замещенный гетероалкил, незамещенный гетероалкил, дифосфаты, трифосфаты, ацил, C(O)R¹²R¹³, C(O)OR¹², C(O)NR¹²R¹³, P(O)(OR¹²)₂, C(O)CHR¹²R¹³, SR¹² и SiR¹²R¹³R¹⁴,

в которых

R¹², R¹³ и R¹⁴ обозначают компоненты, независимо выбранные из H, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила и замещенного или незамещенного арила, где R¹² и R¹³ вместе с атомом азота или углерода, к которому они присоединены, необязательно объединяются, образуя замещенную или незамещенную гетероциклоалкильную кольцевую систему, имеющую от 4 до 6 элементов, необязательно включающую два или более гетероатомов;

R⁴, R⁴', R⁵ и R⁵' обозначают компоненты, независимо выбранные из группы, включающей Н, замещенный алкил, незамещенный алкил, замещенный арил, незамещенный арил, замещенный гетероарил, незамещенный гетероарил, замещенный гетероциклоалкил, незамещенный гетероциклоалкил, галоген, NO₂, NR¹⁵R¹⁶, NC(O)R¹⁵, OC(O)NR¹⁵R¹⁶, OC(O)OR¹⁵, C(O)R¹⁵, SR¹⁵, OR¹⁵, CR¹⁵=NR¹⁶ и O(CH₂)_nN(CH₃)₂, где

n равно целому числу от 1 до 20;

R¹⁵ и R¹⁶ независимо выбраны из H, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила и замещенного или незамещенного пептидила, где R¹⁵ и R¹⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, необязательно объединяются, образуя замещенную или незамещенную гетероциклоалкильную кольцевую систему, имеющую от 4 до 6 элементов, необязательно включающую два или более гетероатомов;

R⁶ обозначает простую связь, которая присутствует или отсутствует, и, если присутствует, R⁶ и R⁷ объединены, образуя циклопропильное кольцо; и

R⁷ обозначает CH₂-X¹ или -CH₂-, объединенный в указанное циклопропильное кольцо с R⁶, где

X¹ обозначает уходящую группу,

где, по меньшей мере, один из R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁵ или R¹⁶ связывает указанное лекарственное средство с L¹, если присутствует, или с F, H, или J.

В предпочтительном варианте D имеет структуру

где Z обозначает компонент, выбранный из O, S и NR²³,

где R²³ обозначает компонент, выбранный из H, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила и ацила;

R¹ обозначает H, замещенный или незамещенный низший алкил, C(O)R⁸ или CO₂R⁸, где R⁸ обозначает компонент, выбранный из группы, включающей замещенный алкил, незамещенный алкил, NR⁹R¹⁰, NR⁹NHR¹⁰ и OR⁹,

в которых R⁹ и R¹⁰ представляют собой компоненты, независимо выбранные из H, замещенного или незамещенного алкила и замещенного или незамещенного гетероалкила; и

R² обозначает H, замещенный алкил или незамещенный низший алкил;

в котором, по меньшей мере, один из R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁵ или R¹⁶ связывает указанное лекарственное средство с L¹, если присутствует, или с F, H или J.

В указанном выше предпочтительном варианте R² обозначает незамещенный низший алкил.

В другом предпочтительном варианте D имеет структуру

где Z обозначает компонент, выбранный из O, S и NR²³,

где R²³ обозначает компонент, выбранный из H, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила и ацила;

R¹ обозначает H, замещенный или незамещенный низший алкил, C(O)R⁸ или CO₂R⁸, где R⁸ обозначает компонент, выбранный из NR⁹R¹⁰ и OR⁹, в которых

R⁹ и R¹⁰ обозначают компоненты, независимо выбранные из H, замещенного или незамещенного алкила и замещенного или незамещенного гетероалкила;

R¹ обозначает H, замещенный или незамещенный низший алкил или C(O)R⁸, где R⁸ обозначает компонент, выбранный из NR⁹R¹⁰ и OR⁹, в которых

R⁹ и R¹⁰ обозначают компоненты, независимо выбранные из H, замещенного или незамещенного алкила и замещенного или незамещенного гетероалкила;

R² обозначает H, или замещенный или незамещенный низший алкил, или незамещенный гетероалкил, или циано, или алкокси; и

R^2' обозначает H, или замещенный или незамещенный низший алкил, или незамещенный гетероалкил,

в котором, по меньшей мере, один из R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁵ или R¹⁶ связывает указанное лекарственное средство с L¹, если присутствует, или с F, H или J.

Во всех предыдущих структурах линкерных конъюгатов L⁴ предпочтительно содержит нециклический фрагмент. L⁴ предпочтительно повышает растворимость соединения по сравнению с соединением, не имеющим L⁴, и/или L⁴ снижает агрегацию соединения по сравнению с соединением, не имеющим L⁴. В предпочтительном варианте L⁴ содержит полиэтиленгликольный фрагмент. Полиэтиленгликольный фрагмент может содержать, например, 3-12 повторяющихся звеньев, или 2-6 повторяющихся звеньев, или, более предпочтительно, 4 повторяющихся звена.

Еще один аспект изобретения касается цитотоксического соединения лекарство-лиганд, имеющего структуру, соответствующую следующей формуле:

где символ L¹ представляет собой саморазрушающийся спейсер, где m равно целому числу 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6.

Символ X⁴ обозначает элемент, выбранный из группы, включающей защищенные реакционноспособные функциональные группы, незащищенные реакционноспособные функциональные группы, детектируемые метки и направляющие агенты.

Символ L⁴ обозначает линкерный компонент, и p равно 0 или 1. L⁴ обозначает компонент, который придает конъюгатам повышенную растворимость или пониженные агрегационные свойства. Примеры компонентов L⁴ включают замещенный алкил, незамещенный алкил, замещенный арил, незамещенный арил, замещенный гетероалкил или незамещенный гетероалкил, каждый из которых может быть линейным, разветвленным или циклическим, положительно или отрицательно заряженной полимерной аминокислотой, такой как полилизин или полиаргинин, или другими полимерами, например полиэтиленгликолем.

Символ Q обозначает отщепляемый линкер, включающий, но не ограниченный этим, любые пептидные, гидрозоновые и дисульфидные линкеры, описанные здесь. Отщепляемые линкеры включают линкеры, которые могут селективно отщепляться химическим или биологическим способом и при отщеплении отделять лекарство D¹ от X⁴.

Символ D¹ обозначает лекарственное средство, имеющее следующую формулу:

где X и Z обозначают компоненты, независимо выбранные из O, S и NR²³;

R²³ обозначает компонент, выбранный из H, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила и ацила;

R¹ обозначает H, замещенный или незамещенный низший алкил, C(O)R⁸ или CO₂R⁸,

R^1' обозначает H, замещенный или незамещенный низший алкил или C(O)R⁸,

где R⁸ обозначает компонент, выбранный из NR⁹R¹⁰ и OR⁹, и R⁹ и R¹⁰ обозначают компоненты, независимо выбранные из H, замещенного или незамещенного алкила и замещенного или незамещенного гетероалкила;

R² обозначает H, или замещенный или незамещенный низший алкил, или незамещенный гетероалкил, или циано, или алкокси;

R^2' обозначает H, или замещенный или незамещенный низший алкил, или незамещенный гетероалкил,

R³ обозначает компонент, выбранный из группы, включающей SR¹¹, NHR¹¹ и OR¹¹, где R¹¹ обозначает компонент, выбранный из группы, включающей H, замещенный алкил, незамещенный алкил, замещенный гетероалкил, незамещенный гетероалкил, дифосфаты, трифосфаты, ацил, C(O)R¹²R¹³, C(O)OR¹², C(O)NR¹²R¹³, P(O)(OR¹²)₂, C(O)CHR¹²R¹³, SR¹² и SiR¹²R¹³R¹⁴, в которых R¹², R¹³ и R¹⁴ обозначают компоненты, независимо выбранные из H, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила и замещенного или незамещенного арила, где R¹² и R¹³ вместе с атомом азота или углерода, к которому они присоединены, необязательно объединяются, образуя замещенную или незамещенную гетероциклоалкильную циклическую систему, имеющую от 4 до 6 элементов, необязательно включающую два или более гетероатомов;

где, по меньшей мере, один из R¹¹, R¹² и R¹³ связывает указанное лекарственное средство с L¹, если присутствует, или с Q,

R⁶ обозначает простую связь, которая присутствует или отсутствует, и, если присутствует, то R⁶ и R⁷ объединены, образуя циклопропильное кольцо; и

R⁷ обозначает CH₂-X¹ или -CH₂-, объединенный в указанном циклопропильном кольце с R⁶, где

X¹ обозначает уходящую группу,

R⁴, R⁴', R⁵ и R⁵' обозначают компоненты, независимо выбранные из группы, включающей Н, замещенный алкил, незамещенный алкил, замещенный арил, незамещенный арил, замещенный гетероарил, незамещенный гетероарил, замещенный гетероциклоалкил, незамещенный гетероциклоалкил, галоген, NO₂, NR¹⁵R¹⁶, NC(O)R¹⁵, OC(O)NR¹⁵R¹⁶, OC(O)OR¹⁵, C(O)R¹⁵, SR¹⁵, OR¹⁵, CR¹⁵=NR¹⁶ и O(CH₂)_nNR²⁴R²⁵, где n равно целому числу от 1 до 20;

R¹⁵ и R¹⁶ независимо выбраны из H, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила и замещенного или незамещенного пептидила, где R¹⁵ и R¹⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, необязательно объединяются, образуя замещенную или незамещенную гетероциклоалкильную циклическую систему, имеющую от 4 до 6 компонентов, необязательно включающую два или более гетероатомов;

и R²⁴ и R²⁵ независимо выбраны из незамещенного алкила, и,

где, по меньшей мере, один из R⁴, R⁴', R⁵ и R⁵' обозначает O(CH₂)_nNR²⁴R²⁵.

Еще один вариант представляет соединение, имеющее структуру, соответствующую формуле 1

в которой X и Z независимо выбраны из O, S и NR²³, где R²³ обозначает компонент, выбранный из H, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила и ацила;

R¹ обозначает H, замещенный или незамещенный низший алкил, C(O)R⁸ или CO₂R⁸,

R^1' обозначает H, замещенный или незамещенный низший алкил или C(O)R⁸,

каждый R⁸ обозначает компонент, независимо выбранный из NR⁹R¹⁰ и OR⁹, и R⁹ и R¹⁰ обозначают компоненты, независимо выбранные из H, замещенного или незамещенного алкила и замещенного или незамещенного гетероалкила;

R² обозначает H, замещенный или незамещенный низший алкил, незамещенный гетероалкил, циано или алкокси;

R^2' обозначает H, замещенный или незамещенный низший алкил или незамещенный гетероалкил,

R³ обозначает компонент, выбранный из группы, включающей SR¹¹, NHR¹¹ и OR¹¹, где R¹¹ обозначает компонент, выбранный из группы, включающей H, замещенный алкил, незамещенный алкил, замещенный гетероалкил, незамещенный гетероалкил, дифосфаты, трифосфаты, ацил, C(O)R¹²R¹³, C(O)OR¹², C(O)NR¹²R¹³, P(O)(OR¹²)₂, C(O)CHR¹²R¹³, SR¹² и SiR¹²R¹³R¹⁴, в которых R¹², R¹³ и R¹⁴ обозначают компоненты, независимо выбранные из H, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила и замещенного или незамещенного арила, или R¹² и R¹³ вместе с атомом азота или углерода, к которому они присоединены, объединяются, образуя замещенную или незамещенную гетероциклоалкильную циклическую систему, имеющую от 4 до 6 элементов, необязательно включающую два или более гетероатомов;

R⁶ обозначает простую связь, которая присутствует или отсутствует, и если присутствует, R⁶ и R⁷ объединены, образуя циклопропильное кольцо; и

R⁷ обозначает CH₂-X¹ или -CH₂, объединенный в указанном циклопропильном кольце с R⁶, где X¹ обозначает уходящую группу,

R⁴, R⁴', R⁵ и R⁵' обозначают компоненты, независимо выбранные из группы, включающей H, замещенный алкил, незамещенный алкил, замещенный арил, незамещенный арил, замещенный гетероарил, незамещенный гетероарил, замещенный гетероциклоалкил, незамещенный гетероциклоалкил, галоген, NO₂, NR¹⁵R¹⁶, NC(O)R¹⁵, OC(O)NR¹⁵R¹⁶, OC(O)OR¹⁵, C(O)R¹⁵, SR¹⁵, OR¹⁵, CR¹⁵=NR¹⁶ и O(CH₂)_nNR²⁴R²⁵, где n равно целому числу от 1 до 20;

R¹⁵ и R¹⁶ независимо выбраны из H, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила и замещенного или незамещенного пептидила, где R¹⁵ и R¹⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, необязательно объединяются, образуя замещенную или незамещенную гетероциклоалкильную циклическую систему, им