Производные -аминоамида, полезные при лечении синдрома усталых ног и вызывающих привыкание расстройств

Производные -аминоамида, полезные при лечении синдрома усталых ног и вызывающих привыкание расстройств

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к производным α-аминоамида, составляющим химический класс ингибиторов моноаминоксидазы В (МАОВ), блокаторов натриевого канала, ингибиторов обратного поглощения допамина (или допамина) и средств, нормализующих уровни глютамина, для применения при лечении синдрома усталых ног (RLS) и вызывающих привыкание расстройств.

Синдром усталых ног (RLS) хорошо описан, изучен, клинически полностью охарактеризован ощущениями неприятных мурашек, жжения или напряжения глубоко в ногах от колен до лодыжек и реже в плечах. Симптомы присутствуют, когда конечности находятся в покое, особенно по вечерам и ночью, и обычно смягчаются при движении. Следствием является появление нарушений сна, задержка длительного сна, укороченное общее время сна с уменьшенной фазой медленного сна или с ее отсутствием и пониженной эффективностью сна.

Эпидемиологические исследования показали, что RLS является обычным заболеванием, причем со временем преобладающие данные для взрослых находятся в интервале от 9 до 15% от общей популяции (Phillips B. Epidemiology of restless legs syndrome in adults, Archives of Internal Medicine, 160(14) 2137-2141, 2000). Критерии Международной Группы по изучению RLS (1995) определяют больных RLS как имеющих в наличии следующие симптомы (Walters A.S. Toward a better definition of the Restless Legs Syndrome, Movement Disorders, 10(5) 634-642, 1995):

1. Сильное желание двигать конечностями, связанное с парестезией или дизестезией.

2. Двигательное беспокойство (при бессоннице больные двигают конечностями, пытаясь уменьшить дискомфорт).

3. Симптомы усиливаются или присутствуют исключительно в покое, по меньшей мере, с частичным или временным ослаблением за счет активности.

4. Симптомы усиливаются по вечерам или по ночам.

Другими обычными признаками являются нарушения сна, периодические движения конечностями во сне (PLMS) и аналогичные непроизвольные движения при пробуждении (Walters A.S. Toward a better definition of the Restless Legs Syndrome, Movement Disorders, 10(5) 634-642, 1995).

Ряд PLM и родственных параметров, как считается, являются показателями серьезности RLS, так как PLM часто ассоциируется с ночной бессонницей или ночными пробуждениями.

Из-за проблем во время сна и бессонницы люди с RLS могут иметь проблемы с работой, общественной жизнью и активностью при отдыхе.

Патогенез RLS остается неизвестным, но современные данные свидетельствуют о растормаживании нормального пейсмаркера центральной нервной системы, вероятно управляемого множеством воздействий. Исследования с помощью позитронной эмиссионной томографии (РЕТ) при RLS подтверждают роль допаминергической системы в патогенезе заболевания. Turjanski с соавторами установили, что поглощение ¹⁸F-dopa как хвостатым ядром, так и оболочкой умеренно понижено у больных RLS по сравнению с контрольными субъектами, и это достигает значимости (р=0,04) в оболочке. То же исследование показывает значительное уменьшение в связывании рецептора D2 допамина в оболочке у таких больных (Turjanski N. Neurology, 52, 932-937, 1999). Аналогично Ruottinen с соавторами изучили группу не подвергавшихся лекарственному лечению больных RLS и выявили 11%-ное снижение поглощения ¹⁸F-dopa в оболочке и 12%-ное в хвостатом ядре (Ruottinen H.M. Neurology, 54, 502-504, 2000). Эти данные подтверждают умеренную стриарную пресинаптическую допаминергическую дисфункцию.

Агентов, которые в настоящее время показаны для лечения RLS, в США нет, хотя в Германии недавно выпущен препарат Restex^®, L-dopa. Другие продукты, используемые для лечения симптомов RLS, включают опиаты, бензодиазепины и некоторые антиконвульсанты. Агонисты допамина, такие как каберголин, прамипексол и ропинирол, предложены для лечения RLS. Все указанные способы лечения имеют недостатки, такие как побочные эффекты, взаимодействия, короткая продолжительность действия и вероятность злоупотребления. Доступные данные подтверждают, что дефицит допаминергической системы играет важную роль при RLS.

Так как ингибиторы МАОВ воздействуют на метаболизм допамина, приводя к удлинению времени нахождения допамина на его рецепторе, авторами настоящего изобретения предложено применение α-аминопроизводных при лечении RLS. Другими заболеваниями, где дефицит допаминергической системы играет важную роль, являются вызывающие привыкание расстройства, которые можно определить как патологическое поведение, характеризующееся принудительным поиском и употреблением лекарственного средства. Длительное применение лекарственного средства, как полагают, вызывает затяжные функциональные изменения в нервных цепях, вовлеченных в мотивацию, которая может привести к зависимости, страстной потребности в лекарственном средстве и к рецидиву.

Обычно различные лекарственные средства, к которым развивается зависимость (амфетамин, кокаин, героин, никотин, алкоголь), даже с различными первичными молекулярными мишенями, имеют общее действие в повышении трансмиссии допамина в мезолимбической системе. Различные методики использованы при лечении вызывающих привыкание расстройств, и большинство из них направлено на модулирование допаминергической системы.

Ингибиторы МАОВ воздействуют на метаболизм допамина у человека и приматов, приводя к удлинению времени нахождения допамина на его рецепторах. Применение ингибитора МАОВ, как показано, оказывает положительный эффект при лечении патологий, когда имеет место допаминергический дефицит, как при PD (болезни Паркинсона).

Новые доказательства поддерживают гипотезу, что ингибиторы МАОВ могут оказывать положительный эффект при лечении вызывающих привыкание расстройств. Исследования, проведенные на крысах и человеке, показывают, что селегилин (специфический ингибитор МАОВ), оказывает умеренный противоподкрепляющий эффект во время кокаиновой детоксикации и может поправлять допаминовые дефициты во время абстиненции, которая, как полагают, способствует случаям рецидива (Schiffer et al., 2003, Synapse 48:35-8).

Недавно установлено, что курильщики имеют пониженную активность МАОВ в тромбоцитах и головном мозге. Выдвинута гипотеза, что пониженная активность МАОВ в головном мозге приводит к повышению проблемы привыкания к никотину. В многоцентровой фазе II изучения лазабемид, еще один ингибитор МАОВ (200 мг/день), как, оказалось, повышает процент прекращения курения (с 17 до 30%) (Berlin et al., 2002, Addiction, 97:1347-1354).

Более того, показано, что блокаторы Na-каналов также могут быть эффективны при лечении вызывающих привыкание расстройств. Действительно, недавние клинические исследования показали, что топирамат (блокатор Na-каналов) эффективен при лечении алкогольной зависимости (Johnson et al., 2003, The Lancet, 361:1677-1685).

Современные методы лечения вызывающих привыкание расстройств включают антидепрессанты, агонисты опиатных рецепторов, такие как метадон, антагонисты опиатных рецепторов и неполные агонисты, такие как налтрексон и бупренорфин, бензодиазепины и дисулфирам, для алкогольной детоксикации. Недостатками таких способов лечения являются некоторые побочные эффекты и все еще недостаточная терапевтическая эффективность.

Так как существуют доказательства, что соединения, обладающие ингибирующей МАОВ активностью, и соединения, обладающие активностью блокирования Na-каналов, могут быть эффективными при лечении вызывающих привыкание расстройств, авторами настоящего изобретения предложено применение α-аминопроизводных, химического класса ингибиторов моноаминоксидазы В (МАОВ) и блокаторов натриевых каналов настоящего изобретения при лечении вызывающих привыкание расстройств.

В WO90/14334, WO94/22808, WO97/05102, WO97/0511 и WO99/35215, текст которых включен в данное описание посредством ссылки, раскрыты замещенные бензиламинопропионамидные соединения, активные на центральной нервной системе и полезные в качестве противоэпилептических средств, средств против болезни Паркинсона, нейропротекторов, антидепрессантов и противоспазматических снотворных средств (см. также Pevarello P. et al. (1998), J. Med. Chemistry, 41:579-590). В публикациях WO99/35125 и WO99/35123 раскрыты замещенные бензиламинопропанамидные соединения, активные на центральной нервной системе и полезные в качестве болеутоляющих средств.

Настоящее изобретение предлагает быстрые и высоко эффективные способы лечения RLS и вызывающих привыкание расстройств путем использования при лечении in vivo некоторых α-аминоамидных соединений, что является превосходной альтернативой существующим способам лечения.

В одном из вариантов осуществления изобретение включает применение, по меньшей мере, одного лекарственного средства, которое представляет собой α-аминоамидное соединение формулы (I):

где:

А представляет собой -(СН₂)_n-Х-группу, где n принимает целые значения от 0 до 5, Х представляет собой СН₂, -О-, -S- или -NH-;

s равно 1 или 2;

R представляет собой фурильное, тиенильное или пиридильное кольцо, необязательно замещенное одним или двумя заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, цианогруппы, С₁-С₆алкила, С₁-С₆алкоксигруппы или трифторметила;

R₁ представляет собой атом водорода или С₁-С₆алкил или С₃-С₇циклоалкил;

R₂ и R₃ независимо выбраны из атома водорода; С₁-С₄алкила, необязательно замещенного гидроксигруппой или фенилом; фенила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, независимо выбранными из С₁-С₆алкила, атома галогена, гидроксигруппы, С₁-С₆алкоксигруппы или трифторметила; или R₂ и R₃, взятые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют С₃-С₆циклоалкильное кольцо; и

R₄, R₅ независимо представляют собой атом водорода, С₁-С₆алкил или С₃-С₇циклоалкил; или R₄ и R₅, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют насыщенное 5-7-членное гетероциклическое кольцо;

его изомеры, смеси и фармацевтически приемлемые соли,

для получения медикамента для лечения синдрома усталых ног и вызывающих привыкание расстройств.

Алкильные и алкоксигруппы могут быть разветвленными или могут быть линейными группами.

Фармацевтически приемлемые соли соединений настоящего изобретения включают, например, кислотно-аддитивные соли с неорганическими кислотами, например азотной, хлористоводородной, бромистоводородной, серной и фосфорной кислотами и др., или с органическими кислотами, например уксусной, пропионовой, гликолевой, молочной, щавелевой, малоновой, яблочной, винной, лимонной, янтарной, бензойной, коричной, миндальной, метансульфоновой, п-толуолсульфоновой и салициловой кислотами и др.

Некоторые соединения формулы (I) могут иметь асимметричные атомы углерода и, следовательно, могут существовать в виде рацемических смесей или в виде индивидуальных оптических изомеров (энантиомеров). Соответственно, определение «фармацевтически приемлемые соли» α-аминоамида формулы (I) также подразумевает, что в его объем включены все возможные изомеры и их смеси и любой фармацевтически приемлемый метаболит, биологический предшественник и/или пролекарство, то есть соединение, которое имеет структурную формулу, отличную от формулы α-аминоамида формулы (I), и затем прямо или косвенно превращается in vivo в соединение, имеющее формулу (I), при введении млекопитающему, в особенности человеку.

Предпочтительными соединениями формулы (I) являются соединения, где А представляет собой группу, выбранную из -СН₂-, -СН₂-СН₂-, -СН₂-S-, -СН₂-СН₂-S- и -(СН₂)_n-O-, где n принимает целые значения от 1 до 5;

s равен 1 или 2;

R представляет собой фенильное кольцо, необязательно замещенное одним или двумя заместителями, независимо выбранными из атома галогена, трифторметила, метоксигруппы или тиенильного кольца;

R₁ представляет собой атом водорода или С_1-4алкил;

один из R₂ и R₃ представляет собой атом водорода и другой представляет собой С₁-С₄алкил, необязательно замещенный гидроксигруппой или фенилом, или фенил, необязательно замещенный одним или двумя атомами галогена, или R₂ и R₃ оба представляют собой метил, или вместе они могут образовывать с атомом, с которым они связаны, циклопропильное или циклопентильное кольцо;

и R₄, R₅ представляют собой атом водорода или С₁-С₆алкил; или вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пирролидиновое или пиперидиновое кольцо; и их фармацевтически приемлемые соли.

Примерами конкретных соединений формулы (I), которые могут быть использованы отдельно или в комбинации с другими соединениями формулы (I), в эффективном количестве для лечения RLS и вызывающих привыкание расстройств у больных, являются:

2-(4-бензилоксибензиламино)пропанамид;

2-[4-(2-метоксибензилокси)бензиламино]пропанамид;

2-[4-(2-фторбензилокси)бензиламино]пропанамид;

(S)-(+)-2-[4-(2-фторбензилокси)бензиламино]пропанамид;

2-[4-(2-фторбензилокси)бензиламино]-2-метилпропанамид;

2-[4-(2-фторбензилокси)бензиламино]-N-метилпропанамид;

N-{2-[4-(2-фторбензилокси)бензиламино]}пропионилпирролидин;

2-[4-(3-метоксибензилокси)бензиламино]пропанамид;

2-[4-(3-цианобензилокси)бензиламино]пропанамид;

2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]пропанамид;

(S)-(+)-2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]пропанамид;

2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]-2-метилпропанамид;

2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]-N-метилпропанамид;

N-{2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]}пропионилпирролидин;

2-[4-(4-фторбензилокси)бензиламино]пропанамид;

2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]-2-метилпропанамид;

2-[4-(2-хлорбензилокси)бензиламино]пропанамид;

2-[4-(3-хлорбензилокси)бензиламино]пропанамид;

2-(4-бензилоксибензиламино)-3-гидроксипропанамид;

2-[4-(2-фторбензилокси)бензиламино]-3-гидроксипропанамид;

2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]-3-гидроксипропанамид;

2-(4-бензилоксибензиламино)-3-гидрокси-N-метилпропанамид;

2-[4-(2-фторбензилокси)бензиламино]-3-гидрокси-N-метилпропанамид;

2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]-3-гидрокси-N-метилпропанамид;

2-[4-(2-хлорбензилокси)бензиламино]-3-гидрокси-N-метилпропанамид;

2-[4-(3-цианобензилокси)бензиламино]-3-гидрокси-N-метилпропанамид;

2-[4-(3-цианобензилокси)бензиламино]-2-метил-3-гидрокси-N-метилпропанамид;

2-[4-(3-хлорбензилокси)фенилэтиламино]-3-гидроксипропанамид;

2-{4-[2-(3-фторфенил)этилокси]бензиламино}пропанамид;

2-{4-[2-(3-фторфенил)этил]бензиламино}пропанамид;

2-[N-(4-бензилоксибензил)-N-метиламино]пропанамид;

2-{4-[(3-хлорбензилокси)фенилэтил]амино}пропанамид;

2-[4-бензилтиобензиламино]пропанамид;

2-[4-(2-фторбензилтио)бензиламино]пропанамид;

2-[4-(3-фторбензилтио)бензиламино]пропанамид;

2-[4-(3-фенилпропилокси)бензиламино]пропанамид;

2-[4-(4-фенилбутилокси)бензиламино]пропанамид;

2-[4-(5-фенилпентилокси)бензиламино]пропанамид;

2-(4-бензилоксибензиламино)-3-фенил-N-метилпропанамид;

2-(4-бензилоксибензиламино)-3-фенил-N-метилбутанамид;

2-(4-бензилоксибензиламино)-2-фенилацетамид;

2-[4-(2-фторбензилокси)бензиламино]-2-фенилацетамид;

2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]-2-фенилацетамид;

2-[4-(2-фторбензилокси)бензил-N-метиламино]-2-фенилацетамид;

2-[4-(3-фторбензилокси)бензил-N-метиламино]-2-фенилацетамид;

2-[4-(3-хлорбензилокси)бензиламино]-2-фенилацетамид;

2-[4-(2-фторбензилокси)бензиламино]-2-(2-фторфенил)ацетамид;

2-[4-(2-фторбензилокси)бензиламино]-2-(3-фторфенил)ацетамид;

2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]-2-(2-фторфенил)ацетамид;

2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]-2-(3-фторфенил)ацетамид;

2-[4-(3-хлорбензилокси)бензиламино]-2-(3-фторфенил)ацетамид;

2-(4-(2-тиенилокси)бензиламино)пропанамид;

или их изомеры, смеси и фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительными соединениями формулы (I), которые могут быть использованы по отдельности или в комбинации с другими соединениями формулы (I) в эффективном количестве для лечения одного или нескольких симптомов RLS или вызывающих привыкание расстройств у больного, являются (S)-(+)-2-[4-(2-фторбензилокси)бензиламино]пропанамид или (S)-(+)-2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]пропанамид.

В одном из вариантов изобретения пациентом, который подвергается лечению, является млекопитающее, включая человека, нуждающееся в ослаблении или ингибировании одного или нескольких симптомов RLS или вызывающих привыкание расстройств.

В частности, млекопитающему, нуждающемуся в указанном выше лечении, вводят дозу α-аминоамида формулы (I), как определено выше, которая находится в интервале приблизительно от 0,3 до 100 мг/кг массы тела в день. Понятие «лечение», используемое в описании, включает любой уход путем проведения процедур или аппликаций млекопитающему, в частности, человеку, которые предназначены для того, чтобы а) предупредить развитие заболевания или расстройства у субъекта, который может быть предрасположен к данному заболеванию/расстройству, но у которого пока оно не диагностируется; b) подавление заболевания/расстройства или состояния, то есть купирование их развития; или с) ослабление заболевания/расстройства или состояния, то есть вызывание регрессии в заболевании/расстройстве или состоянии.

Таким образом, RLS и вызывающие привыкание расстройства у млекопитающих, включая человека, могут быть подавлены или ослаблены.

Примерами симптомов RLS являются двигательное беспокойство, ощущения неприятных мурашек, жжения или напряжения глубоко в ногах от колен до лодыжек. Сонливость и нарушения сна являются прямыми следствиями ранее описанных симптомов.

Примерами вызывающих привыкание расстройств являются лекарственная зависимость, сильный алкоголизм, синдром дефицита вознаграждения (RDS).

В соответствии с другим аспектом изобретение включает α-аминоамид формулы (I), вводимый в качестве активного агента фармацевтически приемлемой композиции, обладающий активностью при лечении RLS и вызывающих привыкание расстройств, которая может быть получена с помощью обычных способов, например, путем смешения активного агента с фармацевтически приемлемым, терапевтически инертным органическим и/или неорганическим носителем или эксципиентом.

Предпочтительными соединениями формулы (I), используемыми в эффективном количестве при лечении RLS и вызывающих привыкание расстройств у пациента, являются (S)-(+)-2-[4-(2-фторбензилокси)бензиламино]пропанамид или (S)-(+)-2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]пропанамид. Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены хорошо известными способами, которые описаны в процитированных выше патентных заявках.

«Комбинированное лечение» (или «комбинированная терапия») включает введение альфа-аминоамидного соединения формулы (I) настоящего изобретения и, по меньшей мере, второго агента, например:

- агонистов допамина, таких как бромкриптин, каберголин, лизурид, перголид, ропинирол, апоморфин, суманирол, ротиготин, талипексол, дигидроэргокриптин и прамипексол;

- леводопа, леводопа плюс карбидопа (SINEMET^®), леводопа плюс карбидопа с контролируемым высвобождением (SINEMET-CR^®), леводопа плюс бензеразид (MADOPAR^®), леводопа плюс бензеразид с контролируемым высвобождением (MADOPAR-HBS);

- СОМТ-ингибиторов, таких как толкапон и энтакапон;

- STALEVO^®, амантадина;

- и антихолинергических средств,

как часть специальной схемы лечения, предназначенной для получения положительного эффекта от комбинированного действия указанных терапевтических средств. Положительные результаты от таких комбинаций включают снижение дозы обычных средств (например, отличных от средств настоящего изобретения) с последующим снижением побочных эффектов таких обычных средств. Положительный эффект от такой комбинации включает, но без ограничения, фармакокинетическое и фармакодинамическое совместное действие, получаемое от комбинации терапевтических средств. Введение указанных терапевтических средств в комбинации обычно проводят в течение определенного периода времени (обычно в течение минут, часов, дней или недель в зависимости от выбранной комбинации). «Комбинированное лечение» может подразумевать, но обычно не подразумевает, что оно включает ведение двух или более указанных терапевтических средств как часть отдельных схем монолечения, которые случайно и произвольно приводят к комбинациям, подразумеваемым настоящим изобретением. «Комбинированное лечение» подразумевает, что включено введение указанных терапевтических средств последовательно, то есть, когда каждый терапевтический агент вводится в различное время, а также введение указанных агентов или, по меньшей мере, двух терапевтических агентов по существу одновременно. По существу одновременное введение может быть осуществлено, например, путем введения субъекту одной капсулы, имеющей фиксированное соотношение каждого терапевтического агента, или в виде множества отдельных капсул для каждого из терапевтических агентов. Последовательное или по существу одновременное введение каждого терапевтического агента может быть выполнено любым подходящим способом, включая, но без ограничения, пероральные способы, внутривенные способы, внутримышечные способы и прямую абсорбцию через слизистые мембраны тканей. Терапевтические агенты могут быть введены одним и тем же способом или с помощью различных способов. Например, первый терапевтический агент выбранной комбинации может быть введен с помощью внутривенной инъекции, тогда как другие терапевтические агенты комбинации могут быть введены перорально.

Альтернативно, все терапевтические средства могут быть введены перорально или все терапевтические средства могут быть введены внутривенной инъекцией. Последовательность, в которой терапевтические средства вводятся, клинически не является строгой. «Комбинированное лечение» также может включать введение терапевтических агентов, которые описаны выше, в другой комбинации с другими активными ингредиентами и нелекарственной терапией (например, при хирургическом или радиационном лечении). Когда комбинированное лечение также включает нелекарственное лечение, последнее может быть проведено в любое подходящее время, пока достигается положительный эффект от совместного действия комбинации терапевтических агентов и нелекарственного лечения. Например, в подходящих случаях положительный эффект все еще достигается, когда нелекарственное лечение по времени сдвинуто от введения терапевтических агентов, возможно, на дни или даже недели.

Композиции α-аминоамидов настоящего изобретения могут быть введены в различных дозированных формах, например, перорально в форме таблеток, лепешек, капсул, таблеток, покрытых сахаром или пленкой, жидких растворов, эмульсий или суспензий; ректально в форме свечей; парентерально, например, путем внутримышечной или суппозиториев инъекции или вливания; и трансдермально в форме пластыря, мази, эмульсии, лосьона, раствора, геля, крема и назального спрея.

Подходящими фармацевтически приемлемыми, терапевтически инертными органическими и/или неорганическими носителями или эксципиентами, полезными при получении указанной композиции, являются, например, вода, желатин, аравийская камедь, лактоза, крахмал, целлюлоза, стеарат магния, тальк, растительные масла, циклодекстрины, полиалкиленгликоли и др. Композиции α-аминоамида формулы (I) могут быть стерилизованы и могут содержать дополнительные компоненты, хорошо известные специалистам в данной области, такие как парафиновое масло, моноолеат маннита, соль для регулирования осмотического давления, буферные агенты и др.

Кроме того, твердые пероральные формы могут содержать вместе с активным агентом разбавители, например лактозу, декстрозу, сахарозу, целлюлозу, кукурузный крахмал или картофельный крахмал; лубриканты, например, диоксид кремния, тальк, стеариновую кислоту, стеарат магния или кальция и/или полиэтиленгликоли; связующие вещества, например крахмалы, аравийские камеди, желатин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливинилпирролидон; диспергирующие агенты, например, крахмал, альгиновую кислоту, альгинаты или натриевую соль гликолата крахмала; шипучие смеси; красители; подслащивающие вещества; смачивающие агенты, такие как лецитин, полисорбаты, лаурилсульфаты; и в целом нетоксичные и фармакологически неактивные вещества, используемые в фармацевтических рецептурах. Фармацевтические препараты могут быть изготовлены любым известным способом, например, с помощью процессов смешения, гранулирования, таблетирования, нанесения покрытия из сахара или пленочного покрытия.

Пероральные рецептуры включают рецептуры с постепенным высвобождением, которые могут быть получены обычными способами, например, путем нанесения энтеросолюбильного покрытия на таблетки и гранулы.

Жидкая дисперсия для перорального введения может представлять собой, например, сиропы, эмульсии и суспензии. Сиропы могут дополнительно содержать носитель, например, сахарозу или сахарозу с глицерином и/или маннитом, и/или сорбитом.

Суспензии и эмульсии могут содержать носитель, например природную камедь, агар, альгинат натрия, пектин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливиниловый спирт. Суспензии или растворы для внутримышечных инъекций могут содержать вместе с активным соединением фармацевтически приемлемый носитель, например, стерильную воду, оливковое масло, этилолеат, гликоли, например, пропиленгликоль, и, если это необходимо, подходящее количество лидокаин-гидрохлорида. Растворы для внутривенных инъекций и вливания могут содержать в качестве носителя, например, стерильную воду, или предпочтительно они могут находиться в форме стерильных, водных или изотоничных солевых растворов.

Суппозитории могут содержать вместе с активным ингредиентом фармацевтически приемлемый носитель, например, масло какао, полиэтиленгликоль, поверхностно-активное вещество на основе полиоксиэтиленсорбитанового эфира жирной кислоты или лецитин.

Композиции, содержащие α-аминоамиды формулы (I), обычно находятся в виде дозированной единицы, содержащей, например, от 20 до 7000 мг активного ингредиента из расчета на единичную дозированную форму. Подходящее лечение проводится 1, или 2, или 3 раза в день в зависимости от скорости клиренса. Таким образом, желаемая доза может присутствовать в разовой дозе или в виде разделенных доз, вводимых через соответствующие интервалы, например, от двух до четырех или более субдоз в день.

Фармацевтические композиции, содержащие α-аминоамид формулы (I), могут содержать из расчета на дозированную форму, например капсулу, таблетку, порошковую инъекцию, «полную чайную ложку», свечу и т.д., приблизительно от 20 до 7000 мг активного ингредиента.

Оптимальные терапевтически эффективные дозы, которые должны быть введены, могут быть легко определены специалистом в данной области, и такие дозы будут меняться, в основном, в зависимости от эффективности препарата, способа введения и успехов в лечении воспалительного состояния или заболевания. Кроме того, факторы, связанные с конкретным субъектом, получающим лечение, включая возраст субъекта, массу, питание и время введения, будут приводить к необходимости регулировать дозу до соответствующего терапевтически эффективного уровня.

Преимуществ, получаемых в результате применения и способов настоящего изобретения, описанных выше, много и они включают возможность лечения по существу всех типов симптомов RLS и вызывающих привыкание расстройств.

ПРИМЕР 1

Открытое исследование RLS

В открытом исследовании, проведенном на 10 пациентах с идиопатическим RLS, 2-х недельное введение (S)-(+)-2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]пропанамида, 100 мг/день, приводит к эффективному улучшению симптомов RLS. Пациентов включают в исследование, если они соответствуют минимальным диагностическим критериям Международной группы по исследованию RLS. Симптомы пациентов должны препятствовать наступлению сна или сохраняться в течение, по меньшей мере, 6 месяцев и, по меньшей мере, 15 ночей в течение последних 12 недель, и они должны иметь показатель IRLS 10 (Международный синдром усталых ног), равный или выше чем 15 при оценке исходного уровня. Проводят физическое освидетельствование, биохимические и гематологические тесты и получают электрокардиограмму для того, чтобы гарантировать, что выбранные критерии выполняются. Полисомнографию проводят в течение 2 ночей при исходном уровне и в течение 2 ночей в конце лечения, чтобы удостоверить влияние (S)-(+)-2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]пропанамида на сон. Эффективность измеряют по приведенным ниже шкалам оценки: международный синдром усталых ног 10 (IRLS 10), качество жизни при синдроме усталых ног (RLS-QoL), опросный лист продуктивности работы и снижения активности (WPAI RLS) и общеклиническая картина (ОКК, CGI) (ОКК, часть 1, и ОКК, часть II).

Пациенты, которых подвергали лечению с помощью (S)-(+)-2-[4-(3-фтор-бензилокси)бензиламино]пропанамида, показали значительное улучшение симптомов RLS.

Сравнение показателя после 2-недельного лечения с исходным показателем свидетельствует о тенденции снижения уровня во всех рассмотренных шкалах оценки.

В указанной группе пациентов (S)-(+)-2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]пропанамид был хорошо переносим и отрицательных эффектов не зарегистрировано.

Результаты

10 пациентов, внесенных в списки участников исследования, показали значительное улучшение во всех использованных шкалах оценки.

Десять из 10 пациентов, внесенных в списки, считались пригодными для анализа эффективности; все из них выполнили запланированный период лечения 14+3 дня. Исходные данные по демографии соответствовали 70% зарегистрированных женщин, и средний возраст составлял 61,30 года, с очень небольшими сопутствующими фоновыми заболеваниями и при отсутствии отклонений от нормы при физическом освидетельствовании. Что касается основного заболевания, то оно считалось тяжелым у 70% пациентов в соответствии с критерием ОКК и подтверждалось показателем IRLS-10 при влиянии на дневную активность, которое могло быть количественно оценено (в соответствии с данными шкал WPAI-RLS и RLS-QoLQ) приблизительно в 1/3 обычных проявлений. Регистрация PSG подтвердила влияние заболевания на сон, что засвидетельствовано с помощью исходных значений показателя PLM при бессоннице 8,90, эффективности сна 72,62 и числу пробуждений во время сна.

ОКК, часть I, показала сильное улучшение болезненного положения у 60% пациентов при стабильном заболевании у других 40% (фиг. 1). Такие изменения достигали статистической значимости (Р+0,031).

ОКК, часть II, показала улучшение любого ранга у 90% пациентов и только 1 пациент (10%), как считается, не имел изменений (см. таблицу I).

Таблица I ОКК, часть II, изменения от предварительного посещения
Балльный показатель	Всего
Конечный:	Очень сильно улучшенный	N (%)	2(20)
	Сильно улучшенный	N (%)	2(20)
	Минимально улучшенный	N (%)	5(50)
	Нет изменений	N (%)	1(10)

Шкала IRLS-10 показывает статистически значимое улучшение суммарного балльного показателя (р=0,002) с понижением бального показателя у всех пациентов; такое улучшение подтверждается при анализе подпунктов улучшением «диагностических признаков» (р=0,002) и «влияния заболевания» (р=0,003), достигающих статистической значимости, и улучшением «сопутствующих признаков» и «тяжести заболевания», близких к уровню значимости (таблица II).

Таблица II Балльный показатель IRLS-10
Параметр	Посещение
Исходный уровень	Конечныйуровень	Р(t-анализ)
Суммарный балльный показатель:
	Средний	27,50	21,80
	Стандартное отклонение	4,33	4,80
	Изменения		-5,70	0,002
Диагностические признаки:
	Средний	11,20	8,50
	Стандартное отклонение	1,75	1,51
	Изменения		-2,70	0,002
Сопутствующие признаки:
	Средний	5,10	4,30
	Стандартное отклонение	1,66	1,34
	Изменения		-0,80	0,070
Тяжесть заболевания:
	Средний	7,00	6,00
	Стандартное отклонение	0,82	1,41
	Изменения		-1,00	0,063
Влияние:
	Средний	4,20	3,00
	Стандартное отклонение	1,62	1,56
	Изменения		-1,20	0,003

RLS-QoLQ имеет значительное уменьшение суммарного балльного показателя (р=0,002), как показано на фиг.2.

WPAI-RLS показывает улучшение в пункте 6, который дает подтверждение улучшения, наблюдаемого по способности пациентов управлять своей дневной активностью; фактически имеет место статистически значимое уменьшение (р=0,005) снижения активности от 34% до 22%, как показано на фиг.3.

Полисомнографическая регистрация (PSG) имеет статистически значимое улучшение относительно исходного уровня по показателю PLM (бодрствование+сон), показателю PLM при бодрствовании, показателю PLM во сне и за счет общей тенденции других параметров PSG в отсутствие изменения общей структуры процесса сна, как показано на фиг.4, 5 и 6.

Таким образом, описанное испытание обнаруживает, что (S)-(+)-2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]пропанамид имеет хороший профиль безопасности и доказывает улучшения, наблюдаемые в ходе заболевания и его клинических проявлениях. Это доказательство подкрепляется объективным инструментальным измерением относительных болезненных ощущений (то есть данными PSG).

Для изучения пагубной зависимости используют некоторые животные модели, чтобы оценить эффективность испытуемых соединений. В частности, проведены описанные ниже испытания. Испытуемые соединения, как установлено, понижают поведенческое воздействие определенного средства, вызывающего зависимость, на различных животных моделях, демонстрируя потенциальный терапевтический эффект при вызывающих привыкание расстройствах.

ПРИМЕР 2

Изучение кокаинового взаимодействия у мышей

Обычно психостимулирующие вызывающие привыкание лекарственные средства, такие как амфетамин и кокаин, индуцируют повышение двигательной активности у грызунов и приматов. Некоторые соединения с потенциальными антинаркотическими свойствами могут предупреждать повышение двигательной активности, вызванное психостимулирующими лекарственными средствами (Katz J.L., Kopajtic T.A., Myers K.A., Mitkus R.J., Chider M. Behavioral effects of cocaine: interactions with D1 dopaminergic antagonists and agonists in mice and squirrel monkeys., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1999, Oct.; 291(1):265-79).

Влияние испытуемых соединений оценивают на мышиной модели вызванного кокаином повышения двигательной активности.

Метод

Объекты: Мыши Swiss-Webster, самцы.

Устройство: автоматизированные фотоэлементные камеры.

Лекарственные средства: Кокаин 20 мг/кг вводят в/б, испытуемые соединения, растворенные в растворителе, вводят в/б в различных дозах (10-100 мг/кг) непосредственно перед кокаином.

Поведенческий тест: Животным (8 на экспериментальную группу) вводят в/б инъекцию кокаина (20 мг/кг) или физиологического раствора, и/или испытуемых соединений (10-100 мг/кг в/б) или их растворителя, и в течение часа регистрируют двигательную активность.

Данные анализа

Время курса: Для растворителя кокаина отдельно и каждой дозы испытуемого соединения отдельно+кокаин наносят на график среднее значение активности (+среднеквадратичная ошибка) для каждого 10-минутного периода.

Максимальный эффект: Временной период в 30 минут, в течение которого кокаин (20 мг/кг) вызывает максимальную активность, используют для определения влияния испытуемого соединения. Проводят log10 трансформацию средних итогов 30-ти минутного периода для отдельных объектов, чтобы гомогенизировать вариации для последующего анализа. Проводят статистический дисперсионный анализ ANOVA и сравнивают растворитель и каждую дозу испытуемого соединения + кокаин с кокаином отдельно для определения значимос