Способ изготовления пастилок, содержащих nsaid, их композиции, их применение в медицине

Способ изготовления пастилок, содержащих nsaid, их композиции, их применение в медицине

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к процессу изготовления фармацевтической композиции в форме пастилки и к полученной подобным образом фармацевтической композиции в форме пастилки.

Фармацевтические пастилки, содержащие терапевтически эффективное количество NSAID, например флурбипрофена, применяют в лечении воспаления в горле. Соответственно, пастилку рассасывает пациент, которому требуется подобное лечение, и NSAID высвобождается в ротовой полости и поступает к поверхности воспаленного горла (то есть к слизистой оболочке).

Несмотря на то что NSAIDS обычно уменьшают симптомы, связанные с воспалением в горле, при удерживании в ротовой полости, NSAIDS обычно вызывают неприятное ощущение жжения в задней поверхности ротовой полости. Обычно это совершенно нежелательно для пациента, получающего лечение. Вследствие этого были изобретены процессы изготовления фармацевтической пастилки, содержащей NSAID, при этом образованная в результате пастилка уменьшает симптомы воспаления в горле, но пациент не испытывает нежелательного ощущения жжения.

В WO 98/52539, представленном The Boots Company PLC, раскрыт процесс изготовления фармацевтической пастилки, которая содержит флурбипрофен. Процесс включает формирование гранулированной композиции флурбипрофена, последующее смешивание гранулированной композиции с расплавленной композицией, формирующей пастилку, и придание получаемой в результате смеси формы пастилки. Получаемая в результате пастилка эффективно уменьшает симптомы воспаления в горле, не вызывая нежелательного ощущения жжения. Как правило, композиции в форме пастилки включают другие необязательные компоненты, такие как регуляторы кислотности, замутнители, стабилизирующие агенты, буферные агенты, ароматизаторы, подсластители, красящие агенты и консерванты. Эти необязательные компоненты могут быть добавлены к расплавленной композиции, формирующей пастилку, либо до, либо после добавления к ней гранул флурбипрофена. В альтернативном варианте эти необязательные компоненты могут быть включены в гранулы. Неожиданно было выяснено, что при добавлении подобных необязательных компонентов, особенно ароматизаторов, к расплавленной композиции, формирующей пастилку, получаемая в результате пастилка обычно менее устойчива по сравнению с пастилкой, в которой необязательные компоненты, особенно ароматизатор, включены в гранулы.

Соответственно, несмотря на то что включение необязательных компонентов пастилки (то есть ароматизаторов) в гранулированный компонент, содержащий NSAID, в процессе изготовления пастилки, в ходе которого используется подобный гранулированный компонент, может привести в результате к образованию пастилки, имеющей подходящую устойчивость, которая уменьшает симптомы воспаления в горле, не вызывая нежелательного ощущения жжения, для изготовления пастилок, имеющих различные характеристики и свойства, применяя подобный процесс изготовления пастилки, перед процессом изготовления пастилки обычно необходимо изготовить отдельные порции гранулированного компонента, при этом каждая соответствующая порция должна содержать желательные необязательные компоненты пастилки. Например, для изготовления пастилок, имеющих различные вкусы, из соображений устойчивости, желательно изготовить первый гранулированный компонент, содержащий NSAID и специфический ароматизатор, и отдельно гранулированный компонент, содержащий NSAID и другой ароматизатор, затем использовать каждую порцию в процессе изготовления пастилки. Соответственно, это не только неудобно, но также обычно повышает общую стоимость и сложность процесса изготовления пастилки.

Кроме того, когда ароматизатор добавляется к расплавленной композиции, формирующей пастилку, он находится обычно в форме жидкости (то есть ароматизатор плюс подходящий носитель, такой как пропиленгликоль, триацетин, этанол или эфирные масла), или он превращается в жидкость в расплавленной композиции, формирующей пастилку. Напротив, когда ароматизатор вносится в гранулированный компонент, содержащий NSAID, ароматизатор находится обычно в форме твердого вещества (то есть порошка), поскольку обычно трудно вносить в состав гранулированного компонента жидкие ароматизаторы. Однако из соображений устойчивости получаемой в результате пастилки предпочтительно добавлять ароматизатор к гранулированному компоненту. К сожалению, тем не менее, существует большее количество потенциальных ароматизаторов в жидкой форме, чем в твердой форме, и ароматизаторы в жидкой форме обычно обладают более сильным ароматом, чем их твердые аналоги. Таким образом, несмотря на то что с помощью процесса изготовления пастилки, в котором применяется гранулированный компонент NSAID, можно изготовить пастилки, которые эффективно уменьшают симптомы воспаления в горле, не вызывая нежелательного ощущения жжения, подобный процесс обычно ограничивает число потенциальных ароматизаторов, которые могут быть включены в получаемую в результате пастилку, и обычно ограничивает интенсивность аромата получаемой в результате пастилки.

В связи с этим, настоящее изобретение стремится преодолеть одну или более вышеупомянутых технических проблем, связанных с процессом изготовления пастилки.

Согласно первому аспекту настоящее изобретение предоставляет процесс изготовления фармацевтической композиции в форме пастилки, включающий шаги:

(a) изготовление жидкой композиции, включающей соль нестероидного противовоспалительного лекарственного средства (соль NSAID) и систему растворителей;

(b) изготовление расплавленной композиции, формирующей пастилку;

(c) смешивание жидкой композиции с расплавленной композицией, формирующей пастилку; и

(d) формирование из получаемой в результате смеси пастилок, каждая из которых содержит терапевтически эффективное количество смеси соли NSAID/NSAID.

Подобный процесс может быть упомянут в дальнейшем как "способ настоящего изобретения".

Как правило, жидкая композиция, включающая соль NSAID и систему растворителей, проявляет приемлемую устойчивость, особенно при комнатной температуре и давлении. Удобно, что могут быть изготовлены и сохранены для применения позднее в одном или более способах изготовления пастилки большие порции жидкой композиции.

Кроме того, при применении в способе настоящего изобретения соли NSAID, получаемая в результате пастилка обычно проявляет приемлемую устойчивость, когда в любой стадии процесса изготовления пастилки добавляют один или более дополнительных компонентов пастилки, то есть регуляторов кислотности, замутнителей, стабилизирующих агентов, буферных агентов, подсластителей, ароматизаторов, особенно ароматизаторов. Удобно, что возможно изготовить пастилку, имеющую характеристики и свойства, отличные от одного вида жидкой композиции, только с помощью разделения одного вида жидкой композиции на определенное число порций и применяя каждую порцию жидкости в конкретном процессе изготовления пастилки. Например, порция жидкой композиции может быть применена для изготовления пастилки, имеющей определенный аромат, а другая порция жидкой композиции может быть применена для изготовления пастилки, имеющей другой аромат. Это может быть осуществлено просто с помощью замены ароматизатора, который включен в процесс изготовления пастилки. Удобно, что, применяя жидкую композицию в способе настоящего изобретения, пастилка, обладающая отличными характеристиками и свойствами, может быть изготовлена без необходимости изготовления отдельных порций жидкой композиции до процесса изготовления пастилки. Удобно, что применение жидкой композиции в процессе настоящего изобретения обычно увеличивает гибкость, снижает до минимума сложность и уменьшает общие затраты на процесс изготовления пастилки.

Кроме того, жидкая композиция, расплавленная композиция, формирующая пастилку, смесь жидкой композиции и расплавленной композиции, формирующей пастилку, применяемые в процессе настоящего изобретения, и получаемые в результате пастилки обычно проявляют приемлемую устойчивость при добавлении к ним ароматизатора, особенно жидкого ароматизатора. Удобно, что применение соли NSAID в жидкой композиции в способе настоящего изобретения обычно позволяет сформировать пастилки, имеющие более широкий спектр ароматов, по сравнению с пастилками, сформированными с помощью процесса изготовления пастилок, в котором применяется гранулированный компонент NSAID. Кроме того, поскольку ароматизаторы в жидкой форме обычно обладают более сильным ароматом, чем их порошковые аналоги, с помощью способа настоящего изобретения могут быть изготовлены пастилки, имеющие более сильный аромат, которые содержат значительно меньшее количество ароматизатора.

С помощью применяемого здесь термина "соль NSAID" мы обозначаем нестероидное противовоспалительное лекарственное средство в форме соли, т.е. ибупрофен натрия или флурбипрофен натрия. С помощью применяемого здесь термина "NSAID" мы обозначаем нестероидное противовоспалительное лекарственное средство в форме свободной кислоты.

Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAIDS) являются широко применяемым классом медикаментов, которые ингибируют циклооксигеназу (Cox), фермент, участвующий в образовании простагландинов (PG). Cox имеет по крайней мере две формы, Cox-1 и Cox-2. Несмотря на то что применяемые здесь термины NSAID и соль NSAID охватывают любое лекарственное средство, которое ингибирует любую форму циклооксигеназы, предпочтительно, чтобы NSAID или его соль избирательно ингибировали Cox-1 или Cox-2.

Подходящие типы NSAIDS, которые избирательно ингибируют Cox-1, могут быть выбраны из следующих категорий:

(1) производные пропионовой кислоты;

(2) производные уксусной кислоты;

(3) производные фенамовой кислоты;

(4) производные бифенликарбоновой кислоты.

К подходящим для применения здесь производным пропионовой кислоты относятся, но не ограничиваясь ими, ибупрофен, напроксен, беноксапрофен, флурбипрофен, фенопрофен, фенбуфен, кетопрофен, индопрофен, пирпрофен, карпрофен, оксапрозин, прапопрофен, миропрофен, тиоксапрофен, супрофен, алминопрофен, тиапрофеновая кислота, флупрофен и буклоксовая кислота. К предпочтительным членам группы пропионовой кислоты относятся ибупрофен, напроксен, флурбипрофен, фенопрофен, кетопрофен и фенбуфен, особенно ибупрофен и флурбипрофен, особенно флурбипрофен.

К подходящим для применения здесь производным уксусной кислоты относятся, но не ограничиваясь ими, индометацин, сулиндак, толметин, зомепирак, диклофенак, фенклофенак, алклофенак, ибуфенак, изоксепак, фурофенак, тиопинак, зидометацин, ацеметацин, фентиазак, клиданак и оксипинак. К предпочтительным членам группы уксусной кислоты относятся толметин натрия, зомепинак натрия, сулиндак и индометацин.

К производным фенамовой кислоты для применения здесь относятся, но не ограничиваясь ими, мефенамовая кислота, меклофенамовая кислота, флуфенамовая кислота, нифлумовая кислота и толфенамовая кислота. К предпочтительным членам группы фенамовой кислоты относятся мефенамовая кислота и меклофенамовая кислота.

К производным бифенликарбоновой кислоты для применения здесь относятся, но не ограничиваясь ими, дифлунизал и флуфенизал.

К примерам Cox-2 лекарственных средств, которые могут применяться в способе настоящего изобретения, относятся этодолак (доступный от AHP(Shire UK)), мелоксикам (доступный от Boehringer Ingelheim), нимесулид (доступный от Helsinn), рофекоксиб (доступный от Merck) и целекоксиб (доступный от Pfizer/Roche). К предпочтительным Cox-2 лекарственным средствам относятся этодолак или мелоксикам.

Соответственно, NSAIDS для применения в настоящем изобретении обычно проявляют изомеризм. Соответственно, термины NSAID и соль NSAID охватывают все стереоизомеры, диастереоизомеры, энантиомеры и их смеси, включая рацемические смеси.

Предпочтительно, NSAID (и соль NSAID) избирательно ингибирует Cox-1. Более предпочтительно, NSAID (и соль NSAID) включает производное пропионовой кислоты, в частности, арильное производное пропионовой кислоты, как определено здесь. К предпочтительным производным пропионовой кислоты относятся напроксен, флурбипрофен, ибупрофен и кетопрофен, особенно их рацемические смеси и s-энантиомеры. К более предпочтительным производным пропионовой кислоты относятся флурбипрофен и ибупрофен, особенно их рацемические смеси и s-энантиомеры. К еще более предпочтительным производным пропионовой кислоты относятся рацемический флурбипрофен и рацемический ибупрофен, особенно рацемический флурбипрофен.

NSAID в жидкой композиции находится в форме соли (то есть это соль NSAID).

Предпочтительно в форме соли находится количество NSAID, более или равное 85 вес.%, более предпочтительно, более или равное 90 вес.%, еще более предпочтительно, более или равное 95 вес.%, еще более предпочтительно, более или равное 97 вес.%, еще более предпочтительно, более или равное 99 вес.%, исходя из общего количества NSAID в жидкой композиции. Наиболее предпочтительно, чтобы в основном все количество NSAID в жидкой композиции находилось в форме соли.

Предпочтительно, чтобы способ настоящего изобретения, как определено здесь, осуществлялся при pH более pKa NSAID. Соответственно, NSAID в пастилке, сформированной с помощью способа настоящего изобретения, находится обычно в форме соли. Однако специалистам в области техники ясно, что в процессе изготовления пастилки часть соли NSAID в жидкой композиции может быть преобразована в NSAID (то есть свободную кислоту), или часть NSAID в жидкой композиции может находиться в форме свободной кислоты. Следовательно, пастилка может содержать терапевтически эффективное количество только соли NSAID или смеси указанной соли NSAID и указанного NSAID в форме свободной кислоты. Таким образом, с помощью термина "терапевтически эффективное количество смеси соли NSAID/NSAID" в пастилке мы обозначаем, что в основном все количество NSAID в пастилке находится в форме соли, или пастилка содержит смесь соли NSAID и NSAID в форме свободной кислоты, так что общее количество смеси соли NSAID/NSAID в пастилке способно обеспечить терапевтический эффект. Таким образом, по крайней мере часть NSAID в пастилке, изготовленной с помощью способа настоящего изобретения, находится в форме соли.

Предпочтительно, в смеси соли NSAID/NSAID содержится NSAID в форме соли в количестве, более или равном 20 вес.%, более предпочтительно, более или равном 30 вес.%, еще более предпочтительно, более или равном 40 вес.%, еще более предпочтительно, более или равном 50 вес.%, предпочтительно, более или равном 60 вес.%, более предпочтительно, более или равном 80 вес.%, еще более предпочтительно, более или равном 85 вес.%, еще более предпочтительно, более или равном 90 вес.%, еще более предпочтительно, более или равном 95 вес.%, еще более предпочтительно, более или равном 97 вес.%, еще более предпочтительно, более или равном 99 вес.%, исходя из общего количества указанной смеси соли NSAID/NSAID в пастилке, сформированной с помощью способа настоящего изобретения. Соответственно, оставшаяся часть смеси соли NSAID/NSAID, исходя из общего количества указанной смеси соли NSAID/NSAID в пастилке, сформированной с помощью способа настоящего изобретения, включает NSAID в форме свободной кислоты. Таким образом, в смеси соли NSAID/NSAID содержится NSAID в форме свободной кислоты в количестве, предпочтительно менее или равном 80 вес.%, более предпочтительно, менее или равном 70 вес.%, еще более предпочтительно, менее или равном 60 вес.%, еще более предпочтительно, менее или равном 50 вес.%, еще более предпочтительно, менее или равном 40 вес.%, еще более предпочтительно, менее или равном 20 вес.%, еще более предпочтительно, менее или равном 10 вес.%, еще более предпочтительно, менее или равном 5 вес.%, еще более предпочтительно, менее или равном 3 вес.%, еще более предпочтительно, менее или равном 1 вес.%, исходя из общего количества указанной смеси соли NSAID/NSAID в пастилке, сформированной с помощью способа настоящего изобретения.

Наиболее предпочтительно, в основном все количество NSAID в смеси соли NSAID/NSAID в пастилке, сформированной с помощью способа настоящего изобретения, исходя из общего количества смеси соли NSAID/NSAID в пастилке, находится в форме соли.

К предпочтительным солям NSAID относятся: соли щелочных металлов (то есть элементов I группы Периодической таблицы), особенно натрия или калия; соли щелочноземельных металлов (то есть элементов II группы Периодической таблицы), особенно кальция или магния; соли других металлов, например, соли алюминия; соли аминокислот, например, соли лизина или аргинина; или соли амина, например, соль меглумина.

К предпочтительным солям относятся соли щелочных металлов, соли щелочноземельных металлов, соли амина и соли аминокислот. Более предпочтительные соли содержат соли щелочного металла и кислые соли аминогруппы. Наиболее предпочтительные соли содержат соли щелочного металла, особенно натрия, или калийные соли, особенно калийную соль.

Соответственно, к высоко предпочтительным для применения в способе настоящего изобретения солям NSAID относятся натриевые или калиевые соли производных пропионовой кислоты, как определено здесь, предпочтительно натриевые или калиевые соли рацемического ибупрофена или рацемического флурбипрофена, конкретнее натриевая или калиевая соль рацемического флурбипрофена, особенно калиевая соль рацемического флурбипрофена. Соответственно, соль NSAID присутствует в количестве, более или равном 10 вес.%, более предпочтительно, более или равном 15 вес.%, наиболее предпочтительно, более или равном 20 вес.% жидкой композиции, исходя из общего веса жидкой композиции.

Соответственно, соль NSAID присутствует в количестве, менее или равном 80 вес.%, предпочтительно, менее или равном 75 вес.%, более предпочтительно, менее или равном 70 вес.%, наиболее предпочтительно, менее или равном 65% от веса жидкой композиции, исходя из общего веса жидкой композиции.

Специалистам в области техники ясно, что количество соли NSAID в жидкой композиции и, таким образом, количество смеси соли NSAID/NSAID в пастилке, сформированной с помощью способа настоящего изобретения, будет зависеть, помимо всего прочего, от конкретного типа используемой соли NSAID.

Стандартные дозы для эффективной терапии для каждого NSAID известны специалистам в области техники. Например, они могут включать до 5 мг, 10 мг, 12,5 мг, 25 мг, 50 мг, 100 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг, 300 мг, 350 мг, 400 мг, 500 мг, 600 мг и 800 мг NSAID. При применении соли NSAID, как в способе настоящего изобретения, для получения эквивалентных доз NSAID, приведенных выше, обычно выбирают точные стандартные дозы.

Для достижения системного противовоспалительного и/или болеутоляющего эффекта терапевтически эффективное количество смеси соли NSAID/NSAID в пастилке, сформированной с помощью способа настоящего изобретения, обычно составляет от 5% до 40% от обычной дозы для взрослого человека при приеме внутрь. Флурбипрофен (в виде свободной кислоты) обычно присутствует в композиции в форме пастилки в количестве от 2,5 до 20 мг, предпочтительно, от 5 до 12,5 мг. Ибупрофен (в виде свободной кислоты) может присутствовать в композиции в форме пастилки в количестве от 5 до 100 мг, более предпочтительно, от 10 до 50 мг. Соответственно, поскольку в способе настоящего изобретения применяется соль NSAID, необходимо применять такое количество соли, которое предоставит в получаемой в результате пастилке желательное количество флурбипрофена или ибупрофена, как определено выше.

Соответственно, смесь соли NSAID/NSAID обычно присутствует в количестве, менее или равном 10 вес.%, более предпочтительно, менее или равном 5 вес.%, наиболее предпочтительно, менее или равном 3% от веса пастилки, сформированной с помощью способа настоящего изобретения, исходя из общего веса пастилки.

Применяемый здесь термин "пастилка" охватывает все лекарственные формы, в которых продукт образован с помощью охлаждения расплавленной массы на основе сахара или на основе сахарного спирта (например, изомальт), содержащей смесь соли NSAID/NSAID. Соответственно, термин "расплавленная композиция, формирующая пастилку" охватывает расплавленную массу либо на основе сахара, или на основе сахарного спирта (например, изомальт).

Пастилка является твердой лекарственной формой, которая предназначена для рассасывания пациентом. Соответственно, получаемая с помощью способа настоящего изобретения фармацевтическая композиция пастилки, содержащая терапевтически эффективное количество смеси соли NSAID/NSAID, предназначена для применения в лечении воспаления горла с помощью введения пациенту, нуждающемуся в подобном лечении. Смесь соли NSAID/NSAID обычно высвобождается из пастилки в полости рта, таким образом доставляя NSAID или его соль к поверхности воспаленного горла. Неожиданностью является то, что при применении для лечения воспаления в горле фармацевтических композиций в форме пастилки, полученных с помощью способа настоящего изобретения, нежелательное ощущение жжения обычно не возникает, но пациент получает облегчение от симптомов воспаления в горле.

Предпочтительно, система растворителей включает один или более растворителей, выбранных из воды, спирта, полиола, полиола простого полиэфира и производного полиола простого полиэфира.

С помощью применяемого здесь термина "спирт" мы обозначаем органическую молекулу, которая содержит одну незамещенную гидроксильную функциональную группу. Предпочтительно, единственной функциональной группой, присутствующей в спирте, является незамещенная гидроксильная функциональная группа. К предпочтительным спиртам относятся этанол, бензиловый спирт, бутанол и пропанол, особенно этанол.

С помощью применяемого здесь термина "полиол" мы обозначаем органическую молекулу, которая содержит две или более опционально замещенные гидроксильные функциональные группы, предоставляемое производное полиола содержит по крайней мере одну свободную (то есть незамещенную) гидроксильную функциональную группу. Предпочтительно, полиол содержит 2 или 3 гидроксильные функциональные группы. Более предпочтительно, если единственными функциональными группами, присутствующими в полиоле, являются только гидроксильные функциональные группы. Еще более предпочтительно, если ни одна из гидроксильных функциональных групп полиола не замещена, а именно, все гидроксильные функциональные группы являются свободными гидроксильными функциональными группами. К высоко предпочтительным полиолам относятся пропиленгликоль (1,2-пропандиол), этиленгликоль и глицерин, особенно пропиленгликоль.

С помощью применяемого здесь термина "полиол простого полиэфира" мы обозначаем полипропиленгликоль, полиэтиленгликоль и сополимеры полипропиленгликоля и полиэтиленгликоля. Предпочтительно, полиолом простого полиэфира является полипропиленгликоль или полиэтиленгликоль, особенно полиэтиленгликоль. Полиолы простых полиэфиров могут иметь различные молекулярные массы. Подходящие полипропиленгликоли имеют среднюю молекулярную массу (Мn) 425, 725, 1000, 2000, 3000 и 4000. Подходящие полиэтиленгликоли имеют среднюю молекулярную массу (Мn) 200, 300, 400, 600, 900, 1000, 1500, 2000, 4600, 8000, 10000 и 20000.

С помощью применяемого здесь термина "производное полиола простого полиэфира" мы обозначаем полиол простого полиэфира, как определено здесь (то есть полипропиленгликоль, полиэтиленгликоль и сополимеры полипропиленгликоля и полиэтиленгликоля), в котором одна или обе концевые гидроксильные функциональные группы полиола простого полиэфира были замещены с формированием другой функциональной группы. К предпочтительным производным полиолов простых полиэфиров относятся: производные простых моно- или диэфиров, в которых одна или обе концевые гидроксильные группы соответственно полиола простого полиэфира были замещены с формированием простой эфирной функциональной группы; производные сложных моно- или диэфиров, в которых одна или обе концевые гидроксильные группы соответственно полиола простого полиэфира были замещены с формированием эфирной функциональной группы; и производные простых моноэфиров и сложных моноэфиров, в которых одна из концевых гидроксильных групп полиола простого полифэира была замещена с формированием простой эфирной функциональной группы, а другая концевая гидроксильная группа полиола простого полиэфира была замещена с формированием сложноэфирной функциональной группы. Простую эфирную и сложноэфирную функциональные группы, по возможности, могут также содержать один или более полиолов простых полиэфиров, функциональные гидроксильные группы которых также могут быть замещены. К высоко предпочтительным производным полиолов простых полиэфиров относятся группа соединений Tween^RTM, например, Tween 20 (полиоксиэтилен (20) сорбитанмонолаурат), Tween 40 (полиоксиэтилен (20) сорбитанмонопальмитат), Tween 60 (полиоксиэтилен (20) сорбитанмоностеарат), Tween 80 (полиоксиэтилен (20) сорбитанмоноолеат) и Tween 85 (полиоксиэтилен (20) сорбитантриолеат), и группа соединений Brij^RTM (то есть полиоксиэтилен лауриловый эфир, полиоксиэтилен цетиловый эфир, полиоксиэтилен стеариловый эфир и полиоксиэтилен олеиловый эфир), например, Brij 30, Brij 35, Brij 52, Brij 56, Brij 58, Brij 72, Brij 76, Brij 78, Brij 92. К наиболее предпочтительным производным полиолов простых полиэфиров относятся соединения Tween, в частности, Tween 20 (полиоксиэтилен (20) сорбитанмонолаурат) и Tween 80 (полиоксиэтилен (20) сорбитанмоноолеат).

Согласно предпочтительному варианту осуществления способа настоящего изобретения система растворителей включает два или более растворителя, определенных здесь. Предпочтительно, система растворителей состоит в основном из двух различных растворителей, определенных здесь. С помощью термина "состоящая в основном из двух различных растворителей" система растворителей мы обозначаем, что два указанных различных растворителя присутствуют в количестве, более или равном 90% по объему, предпочтительно, более или равном 95% по объему, более предпочтительно, более или равном 97% по объему, еще более предпочтительно, более или равном 99% по объему от общего объема растворителей, присутствующих в системе растворителей. Наиболее предпочтительно, если два различных растворителя являются единственными двумя растворителями, присутствующими в системе растворителей.

Подобным образом жидкая композиция может включать два или более растворителей, определенных здесь. Предпочтительно, жидкая композиция состоит в основном из двух различных растворителей, определенных здесь. С помощью выражения "жидкая композиция состоит в основном из двух различных растворителей" мы обозначаем то, что указанные два различных растворителя присутствуют в количестве, более или равном 90 об.%, предпочтительно, более или равном 95 об.%, более предпочтительно, более или равном 97 об.%, еще более предпочтительно, более или равном 99 об.% от общего объема растворителей, присутствующих в жидкой композиции. Наиболее предпочтительно, чтобы жидкая композиция содержала только два различных растворителя.

С помощью термина "различные растворители", применяемого здесь в отношении растворителей, присутствующих в смеси растворителей и/или жидкой композиции, мы обозначаем то, что система растворителей, и/или жидкая композиция соответственно, содержит первый растворитель, который имеет химическое строение, отличное от второго растворителя. Например, первый растворитель может быть полиолом, как определено здесь, а второй растворитель может быть полиолом простого полиэфира, как определено здесь. В альтернативном варианте и первый, и второй растворители могут относиться к одинаковой родовой группе, как, например, спирты, в которых первый растворитель является пропанолом, а второй растворитель является этанолом.

Таким образом, система растворителей может включать первый растворитель и второй растворитель, причем указанные первый и второй растворители выбраны из тех, что определены здесь. Предпочтительно, указанный первый растворитель отличается от указанного второго растворителя.

Предпочтительно, первый растворитель выбран из воды, спирта, полиола, полиола простого полиэфира и производного полиола простого полиэфира, определенных здесь. Более предпочтительно, первый растворитель включает спирт, полиол, полиол простого полиэфира и производное полиола простого полиэфира. Еще более предпочтительно, чтобы первый растворитель включал полиол, полиол простого полиэфира и производное полиола простого полиэфира, в частности полиол простого полиэфира и производное полиола простого полиэфира, особенно полиол простого полиэфира.

Предпочтительно, чтобы второй растворитель был выбран из воды, спирта, полиола, полиола простого полиэфира и производного полиола простого полиэфира, определенных здесь. Более предпочтительно, чтобы второй растворитель включал воду, спирт и полиол, особенно воду.

К высоко предпочтительным системам растворителей, которые включают первый растворитель и второй, отличный, растворитель, относятся:

(i) первый растворитель, включающий полиол простого полиэфира, особенно полиэтиленгликоль, и второй растворитель, включающий воду;

(ii) первый растворитель, включающий полиол простого полиэфира, особенно полиэтиленгликоль, и второй растворитель, включающий спирт, особенно этанол;

(iii) первый растворитель, включающий полиол простого полиэфира, особенно полиэтиленгликоль, и второй растворитель, включающий полиол, особенно глицерин или пропиленгликоль;

(iv) первый растворитель, включающий производное полиола простого полиэфира, особенно соединение типа Tween^RTM, и второй растворитель, включающий воду;

(v) первый растворитель, включающий производное полиола простого полиэфира, особенно соединение типа Tween^RTM, и второй растворитель, включающий спирт, особенно этанол; и,

(vi) первый растворитель, включающий производное полиола простого полиэфира, особенно соединение типа Tween^RTM, и второй растворитель, включающий полиол, особенно глицерин или пропиленгликоль.

Из высоко предпочтительных систем растворителей, перечисленных выше с (i) по (vi), системы растворителей с (i) по (iii) обычно являются более предпочтительными, чем системы растворителей с (iv) по (vi). Наиболее высоко предпочтительная система растворителей включает систему растворителей (i), в частности смесь полиэтиленгликоля и воды.

Предпочтительно, соотношение (вес.%) первого растворителя ко второму растворителю обычно находится в диапазоне 1:5, более предпочтительно, 1:3, наиболее предпочтительно, 1:2.

В альтернативном варианте осуществления процесса настоящего изобретения система растворителей и/или жидкая композиция состоит в основном из одного растворителя, как определено здесь. С помощью термина "состоит в основном из одного растворителя" мы обозначаем, что один растворитель присутствует в количестве, более или равном 90 об.%, предпочтительно, более или равном 95 об.%, более предпочтительно, более или равном 97 об.%, еще более предпочтительно, более или равном 99 об.% от общего объема растворителей, присутствующих в системе растворителей и/или жидкой композиции соответственно.

Наиболее предпочтительно, чтобы один растворитель являлся единственным растворителем, присутствующим в системе растворителей и/или жидкой композиции.

Соответственно, если система растворителей и/или жидкая композиция состоит в основном из одного растворителя, указанные первый и второй растворители, как определено здесь, являются одинаковыми, то есть каждый из растворителей имеет одинаковое химическое строение.

Если система растворителей и/или жидкая композиция состоит в основном из одного растворителя, один растворитель предпочтительно выбран из спирта, полиола, или полиола простого полиэфира, как определено здесь. Более предпочтительно, чтобы один растворитель был выбран из спирта или полиола, особенно этанола, пропиленгликоля или глицерина, особенно пропиленгликоля.

Соответственно, система растворителей, как определено здесь, присутствует в количестве, менее или равном 90 вес.%, предпочтительно, менее или равном 85 вес.%, более предпочтительно, менее или равном 80 вес.%, еще более предпочтительно, менее или равном 75 вес.%, еще более предпочтительно, менее или равном 70 вес.%, еще более предпочтительно, менее или равном 65 вес.%, наиболее предпочтительно, менее или равном 60% от веса жидкой композиции, исходя из общего веса жидкой композиции.

Соответственно, система растворителей, как определено здесь, присутствует в количестве, более или равном 20 вес.%, предпочтительно, более или равном 25 вес.%, более предпочтительно, более или равном 30 вес.%, еще более предпочтительно, более или равном 35 вес.%, еще более предпочтительно, более или равном 40% от веса жидкой композиции, исходя из общего веса жидкой композиции.

Жидкая композиция может быть сформирована с помощью комбинации соли NSAID, как определено здесь, с системой растворителей, как определено здесь. Соответственно, соль NSAID в твердой форме может быть комбинирована с системой растворителей, предпочтительно с перемешиванием и необязательно с нагреванием, до образования жидкой композиции. Тем не менее, предпочтительно, чтобы жидкая композиция была сформирована с помощью способа, в котором применяется непосредственно NSAID (то есть в форме свободной кислоты).

Таким образом, согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения жидкую композицию формируют с помощью комбинации NSAID, основания и системы растворителей.

Соответственно, NSAID и основание взаимодействуют с формированием соли NSAID в системе растворителей. NSAID, основание и система растворителей предпочтительно комбинируются при перемешивании и, необязательно, при нагревании при температуре до 100°C, когда это необходимо.

Соответственно, NSAID, основание и система растворителей могут быть комбинированы в любой последовательности. Таким образом, NSAID может быть добавлено ко всей системе растворителей, а основание добавлено к получаемой в результате смеси, с формированием жидкой композиции, или основание может быть добавлено ко всей системе растворителей, а NSAID добавлено к получаемой в результате смеси, с формированием жидкой композиции. В альтернативном варианте основание может быть добавлено к части системы растворителей, а NSAID добавлено к другой части системы растворителей, затем соответствующие части, содержащие NSAID и основание соответственно, объединяют с формированием жидкой композиции.

Предпочтительно, NSAID добавляют к части системы растворителей, основание добавляют к другой части системы растворителей, а затем соответствующие части, содержащие NSAID и основание, соответственно, объединяют с формированием жидкой композиции.

Таким образом, согласно предпочтительному варианту осуществления способа настоящего изобретения, в котором система растворителей и/или жидкая композиция состоит в основном из одного растворителя, NSAID добавляют к части одного растворителя, а основание добавляют к другой части одного растворителя, затем обе получаемые в результате части, содержащие NSAID и основание соответственно, объединяют с формированием жидкой композиции. Более предпочтительно, часть одного растворителя, содержащую основание, добавляют к другой части одного растворителя, который содержит NSAID. Как указано выше, предпочтительно один растворитель выбран из спирта, полиола или спирта простого полиэфира, более предпочтительно, спирта или полиола, особенно этанола, пропиленгликоля или глицерина, особенно пропиленгликоля.

Согласно другому предпочтительному аспекту способа настоящего изобретения, если система растворителей и/или жидкая композиция включает два или более растворителей, как определено здесь, особенно если система растворителей и/или жидкая композиция состоит в основном из двух различных растворителей, то NSAID, основание и эти два или более растворителей могут быть объединены в любой последовательности. Например, следующие комбинации отражают подходящие возможности:

(i) как NSAID, так и основание могут быть добавлены к первому растворителю или одновременно, или последовательно, а затем к получаемой в результате смеси добавляют второй растворитель до образования жидкой композиции; или

(ii) NSAID может быть добавлено к первому растворителю, основание добавлено ко второму раст