Композиции, включающие в себя небиволол

Композиции, включающие в себя небиволол

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Данная заявка основана и утверждает приоритет Предварительной Заявки на Патент США сер. № 60/577423 (Eric Davis, John O'Donnell, Peter Bottini), заявленной 4 июня 2004 года.

Область техники, к которой относится изобретение

Данная заявка относится к композициям, включающим небиволол и одно или несколько дополнительных активных лекарственных средств. В частности, данная заявка относится к композициям, включающим небиволол и одно или несколько дополнительных сердечно-сосудистых средств для лечения и/или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.

Уровень техники

Гипертензия представляет собой основную причину нарушения здоровья населения США. Примерно у 50 миллионов американцев наблюдается повышенное кровяное давление, определяемое систолическим кровяным давлением (SBP) ≥140 мм Hg или диастолическим кровяным давлением (DBP) ≥90 мм Hg. Кроме того, пациенты с кровяным давлением 120/80 мм Hg или выше составляют группу повышенного риска развития гипертензии и рассматриваются как пациенты с состоянием «предгипертензии». Тяжесть гипертензии в настоящее время определяется в соответствии со стадией, причем гипертензия 1 стадии включает кровяное давление в интервале от 140/90 до 159/99 мм Hg, гипертензия 2 стадии включает кровяное давление ≥160/100 мм Hg.

Гипертензия (только диастолическая или в сочетании с систолической) обычно появляется в возрасте от 25 до 55 лет. С возрастом риск развития гипертензии значительно возрастает. В соответствии с данными Центра по контролю заболеваемости (США) в США 68,3% мужчин в возрасте от 65 до 74 лет и 70,7% мужчин в возрасше свыше 75 лет страдают гипертензией (Health United States, 2003, CDC/National Center for Health Statistics). Кроме того, в США 73,4% женщин в возрасте от 65 до 74 лет и 84,9% женщин в возрасте свыше 75 лет страдают гипертензией (Health United States, 2003, CDC/National Center for Health Statistics).

Таким образом, существует потребность в фармацевтических препаратах, которые стимулируют, способствуют повышению или потенцируют повышение уровней содержания оксида азота в эндотелии у чернокожих американцев.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В соответствии с одним аспектом, настоящее изобретения предоставляет фармацевтическую композицию, включающую небиволол и, по меньшей мере, одно дополнительное активное лекарственное средство. В соответствии с дополнительным вариантом осуществления изобретения, по меньшей мере, одно из активных лекарственных средств представляет собой сердечно-сосудистое средство. В еще одном варианте осуществления изобретения, по меньшей мере, одно сердечно-сосудистое средство выбрано из группы, включающей ингибиторы АСЕ (ингибиторы ангиотензин II превращающего фермента), ARB (антагонисты рецептора ангиотензина II), адренергические блокаторы, адренергические агонисты, лекарственные средства для феохромоцитомы, антиаритмические средства, антитромбоцитарные средства, антикоагулянты, гантигипертензивные средства, противолипемические средства, противодиабетические средства, противовоспалительные средства, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы СЕТР, ингибиторы СОХ-2, прямые ингибиторы тромбина, диуретики, антагонисты эндотелинового рецептора, ингибиторы HMG Co-A редуктазы, инотропные средства, ингибиторы ренина, вазодилататоры, вазоконстрикторы, прерыватели сшивания AGE (прерыватели сшивания конечных продуктов глубокого гликозилирования, такие как алагебрий, см. патент США № 6458819) и ингибиторы образования AGE (ингибиторы образования конечных продуктов глубокого гликозилирования, такие как пимагедин) и их смеси. В одном варианте осуществления изобретения дополнительное сердечно-сосудистое лекарственное средство представляет собой ингибитор АСЕ или ARB. В еще одном варианте осуществления изобретения дополнительное сердечно-сосудистое лекарственное средство включает ингибитор АСЕ и ARB. В еще одном варианте осуществления изобретения ингибитор АСЕ выбран из группы, включающей алацеприл, беназеприл, каптоприл, церонаприл, силазаприл, делаприл, эналаприл, эналаприлат, фосиноприл, имидаприл, лисиноприл, периндоприл, квинаприл, рамиприл, рамиприлат, спираприл, темокаприл, трандолаприл. В еще одном варианте осуществления изобретения ингибитор АСЕ представляет собой эналаприл, рамиприл или рамиприлат. В еще одном варианте осуществления изобретения дополнительное сердечно-сосудистое средство представляет собой АRB, выбранный из группы, включающей кандесартан, эпросартан, ирбесартан, ласартан, валсартан.

В еще одном варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция включает небиволол в количестве в интервале от примерно 0,125 мг до примерно 40 мг. В еще одном варианте осуществления изобретения количество ингибитора АСЕ может находиться в интервале от примерно 0,5 мг до примерно 80 мг и/или количество ARB может находиться в интервале от примерно 1 мг до примерно 1200 мг.

В еще одном варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция включает небиволол и единственное дополнительное активное лекарственное средство. В еще одном варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция включает небиволол и единственное сердечно-сосудистое средство. В еще одном варианте осуществления изобретения сердечно-сосудистое средство выбрано из группы, включающей ингибиторы АСЕ (ингибиторы ангиотензин II конвертирующего фермента), ARB (антагонисты рецепторов ангиотензина II), адренергические блокаторы, адренергические агонисты, средства для феохромоцитомы, противостенокардические средства, противоаритмические средства, антитромбоцитарные средства, антикоагулянты, антигипертензивные средства, противолипемические средства, противодиабетические средства, противовоспалительные средства, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы СЕТР, ингибиторы СОХ-2, прямые ингибиторы тромбина, диуретики, антагонисты эндотелинового рецептора, ингибиторы HMG Co-A редуктазы, инотропные средства, ингибиторы ренина, вазодилататоры, вазоконстрикторы, прерыватели сшивания AGE (прерыватели сшивания конечных продуктов глубокого гликозилирования, такие как алагебрий, см. патент США № 6458819) и ингибиторы образования AGE (ингибиторы образования конечных продуктов глубокого гликозилирования, такие как пимагедин). В еще одном варианте осуществления активное лекарственное средство представляет собой ингибитор АСЕ или ARB.

В соответствии с еще одним аспектом, настоящее изобретение предоставляет способ лечения субъекта, страдающего сердечно-сосудистым расстройством, способ включает введение субъекту эффективного количества небиволола в сочетании, по меньшей мере, с одним дополнительным сердечно-сосудистым средством. В еще одном варианте осуществления изобретения сердечно-сосудистое расстройство выбрано из группы, включающей атеросклероз, гипертензию, сахарный диабет, гипергомоцистеинемию, сердечную недостаточность и почечную недостаточность.

В соответствии с еще одним аспектом, настоящее изобретение предоставляет способ профилактики сердечно-сосудистого расстройства, включающий введение субъекту эффективного количества небиволола в сочетании с эффективным количеством, по меньшей мере, одного дополнительного сердечно-сосудистого средства. В еще одном варианте осуществления изобретения сердечно-сосудистое расстройство выбрано из группы, включающей застойную сердечную недостаточность, гипертензию, легочную гипертензию, инфаркт миокарда и ишемический инсульт, атеросклероз, атерогенез, тромбоз, ишемическую болезнь сердца, постангиопластический рестеноз, заболевания коронарной артерии, почечную недостаточность, стабильную, нестабильную и вариантную (Принцметала) стенокардию, сердечный отек, почечную недостаточность, нефротическую эдему, гепатическую эдему, инсульт, преходящие ишемические атаки, сердечно-сосудистые осложнения, рестеноз, контролируемое кровяное давление при гипертензии, адгезию тромбоцитов, агрегацию тромбоцитов, пролиферацию клеток гладких мышц, отек легких и сосудистые осложнения, связанные с применением медицинской аппаратуры.

В соответствии с еще одним аспектом, настоящее изобретение предоставляет набор, включающий в себя эффективное количество небиволола в сочетании с эффективным количеством другого сердечно-сосудистого лекарственного средства.

Несмотря на то, что небиволол обладает β-блокирующими свойствами, он отличается от других классических β-блокаторов тем, что является высокоселективным в отношении β1 адренергических рецепторов и обладает сосудорасширяющим действием, связанным с его воздействием на эндотелиальный оксид азота. Считается, что небиволол повышает уровни содержания оксида азота внутри сосудистого эндотелия посредством метаболической последовательности L-аргинин-оксид азота и, как было показано, улучшает эндотелиальную дисфункцию и адаптационную способность кровеносных сосудов. Было также показано, что небиволол обладает характеристическими свойствами антиоксиданта, благоприятными для нормального функционирования сосудистого эндотелия. Эти характеристики делают небиволол эффективным антигипертензивным средством, обладающим благоприятными эффектами на сосудистый эндотелий и сердечно-сосудистую систему. Было показано, что небиволол может применяться при лечении сердечно-сосудистых заболеваний, таких как гипертензия, застойная сердечная недостаточность, артериальная регидность и эндотелиальная дисфункция. В частности, настоящее изобретение предоставляет композицию, включающую небиволол и другое сердечно-сосудистое средство, которое, как полагают, работает посредством иного механизма действия.

Эти варианты осуществления настоящего изобретения и их отличительные признаки и характеристики станут очевидными из описания, чертежей и формулы изобретения, которые представлены далее.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ.

На Фиг.1 показано сравнение высвобождения NO из эндотелиальных клеток доноров белой расы и чернокожих доноров после длительной обработки рамиприлатом с последующей обработкой небивололом (1 мкМ).

На Фиг.2 показано сравнение повышения высвобождения NO из эндотелиальных клеток доноров белой расы и чернокожих доноров после длительной обработки рамиприлатом с последующей обработкой небивололом (1 мкМ).

На Фиг.3 показано сравнение высвобождения NO из эндотелиальных клеток доноров белой расы и чернокожих доноров после длительной обработки эналаприлом с последующей обработкой небивололом (1 мкМ).

На Фиг.4 показано сравнение повышения высвобождения NO из эндотелиальных клеток доноров белой расы и чернокожих доноров после длительной обработки эналаприлом с последующей обработкой небивололом (1 мкМ). Подробное описание изобретения

Определения

В данном разделе для удобства перед дальнейшим описанием настоящего изобретения собраны некоторые термины, используемые в описании, примерах и прилагаемой формуле изобретения. Данные определения следует читать в свете остального описания и понимать в смысле, общепринятом для квалифицированных специалистов данной области техники. За исключением особо оговоренных случаев, все технические и научные термины, используемые в описании, имеют значение, обычно понятное специалисту среднего уровня компетентности данной области техники.

Определения терминов, признаков и объектов в единственном числе, используемые в описании, относятся как к одному, так и к нескольким (то есть, по меньшей мере, к одному) объектам. Например, термин «элемент» означает один элемент или несколько элементов.

Фраза «ингибитор ангиотензин превращающего фермента» или «ингибитор АСЕ» в данном описании относится к соединению, которое ингибирует любой фермент из ферментов, превращающих ангиотензин в любую другую форму.

Фраза «антагонист рецепторов ангиотензина II» или «ARB» в данном описании относится к соединению, которое связывается с рецепторным сайтом на ангиотензине II, но не вызывает каких бы то ни было физиологических изменений, если не присутствует другой лиганд рецептора.

Термин «антагонист» является общепризнанным в данной области техники и относится к соединению, которое связывается с рецепторным сайтом, но не вызывает физиологических изменений, если не присутствует другой лиганд рецептора.

Термин «биологически доступная» является общепризнанным в данной области техники и относится к форме предмета изобретения, которая позволяет ему или части введенного количества абсорбироваться субъектом или пациентом, вводиться в него или иным образом быть физиологически доступной для субъекта или пациента, которому она вводится.

Термин «сердечно-сосудистое средство» или «сердечно-сосудистое лекарственное средство» относится к терапевтически активному соединению, которое может применяться для лечения или профилактики сердечно-сосудистого заболевания. Неограничивающие примеры сердечно-сосудистых лекарственных средств включают ингибиторы АСЕ (ингибиторы ангиотензин II превращающего фермента), ARB (антагонисты рецепторов ангиотензина II), адренергические блокаторы, адренергические агонисты, лекарственные средства для феохромоцитомы, противостенокардические средства, противоаритмические средства, антитромбоцитарные средства, антикоагулянты, гипотензивные средства, противолипемические средства, противодиабетические средства, противовоспалительные средства, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы СЕТР, ингибиторы СОХ-2, прямые ингибиторы тромбина, диуретики, антагонисты эндотелинового рецептора, ингибиторы HMG Co-A редуктазы, инотропные лекарственные средства, ингибиторы ренина, вазодилататоры, вазоконстрикторы, прерыватели сшивания AGE (прерыватели сшивания конечных продуктов глубокого гликозилирования, такие как алагебрий, см. патент США № 6458819) и ингибиторы образования AGE (ингибиторы образования конечных продуктов глубокого гликозилирования, такие как пимагедин) и их сочетания.

Термин «сердечно-сосудистое заболевание или расстройство» относится к любому сердечно-сосудистому заболеванию или расстройству, известному в данной области техники, включая, но без ограничения, сердечно-сосудистое заболевание, выбранное из группы, включающей застойную сердечную недостаточность, гипертензию, легочную гипертензию, инфаркт миокарда и ишемический инсульт, атеросклероз, атерогенез, тромбоз, ишемическую болезнь сердца, постангиопластический рестеноз, заболевания коронарной артерии, почечную недостаточность, стабильную, нестабильную и вариантную (Принцметала) стенокардию, сердечный отек, почечную недостаточность, нефротическую эдему, гепатическую эдему, инсульт, преходящие ишемические атаки, сердечно-сосудистые осложнения, рестеноз, контролируемое кровяное давление при гипертензии, адгезию тромбоцитов, агрегацию тромбоцитов, пролиферацию клеток гладких мышц, отек легких и сосудистые осложнения, связанные с применением медицинской аппаратуры.

Термин «комбинирование» относится к двум или нескольким различным активным лекарственным средствам, которые вводятся ориентировочно примерно в одно и то же время (например, когда активные лекарственные средства находятся в одном фармацевтическом препарате) или в разное время (например, одно лекарственное средство вводится субъекту перед введением другого лекарственного средства).

Термины «лекарственное средство», «фармацевтически активное средство», «биологически активное средство», «терапевтическое лекарственное средство» и «активное лекарственное средство» могут использоваться взаимозаменяемым образом и относятся к веществу, такому как химическое соединение или комплекс, которое(ый) обладает поддающемся измерению благоприятным физиологическим действием на организм, таким как терапевтическое действие при лечении заболевания или расстройство, при введении в эффективном количестве. Кроме того, при применении данных терминов или при идентификации конкретного активного лекарственного средства названием или категорией, следует представлять, что такое упоминание, как подразумевается, включает само по себе активное лекарственное средство, а также его фармацевтически приемлемые фармацевтически активные производные или соединения, в значительной степени сходные с ним, включая, но без ограничения, соли, фармацевтически приемлемые соли, N-оксиды, пролекарства, активные метаболиты, изомеры, фрагменты, аналоги, сольваты, гидраты, радиоизотопы и т.п.

Термин «эффективное количество» относится к такому количеству вещества, которое обеспечивает некоторое желательное местное или системное действие при разумном соотношении «польза/риск», применимому для любого способа лечения. Эффективное количество такого вещества будет изменяться в зависимости от субъекта и болезненного состояния, подлежащего лечению, массы тела и возраста субъекта, тяжести болезненного состояния, способа введения и т.п., которые могут без труда определяться специалистом среднего уровня компетентности данной области техники.

Термин «эндотелиальная дисфункция» относится к нарушенной способности осуществления эндотелием любых физиологических процессов, в частности, продуцирования оксида азота, независимо от причины такого нарушения. Она может быть оценена, например, инвазивными методами, такими как, например, реактивность коронарной артерии в отношении ацетилхолина или метахолина и т.п., или неинвазивными методами, такими как, например, измерение кровотока, дилатация потока плечевой артерии с использованием окклюзии манжетой для изменения кровяного давления выше или ниже локтевого сустава, ультрасонография плечевой артерии, методы визуализации, количественное определение биомаркеров, таких как асимметричный диметиларгинин (ADMA) и т.п. Для последнего измерения эндотелиал-зависимая проводимая потоком дилатация будет ниже у пациентов с диагностированной эндотелиальной дисфункцией.

Термин «эндотелиальная синтаза оксида азота» или “eNOS” относится к ферментам, которые продуцируют оксид азота.

Термин «композиция небиволола» относится к композиции, включающей небиволол. Небиволол представляет собой смесь d- и l-изомеров α,α'-[иминобисметилен]бис[6-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-2-метанол]. Композиция может включать, по меньшей мере, одно дополнительное сердечно-сосудистое средство или, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель или оба указанных компонента. «Пациент», «субъект» или «хозяин» может являться человеком или животным.

Термин «фармацевтически приемлемые соли» является общепризнанным в данной области техники и относится к относительно нетоксичным кислотно-аддитивным солям соединений с неорганическими и органическими кислотами, включая, например, соли, содержащиеся в композициях согласно настоящему изобретению.

Термин «фармацевтически приемлемый носитель» является общепризнанным в данной области техники и относится к фармацевтически приемлемому материалу, композиции или разбавителю, такому как жидкий или твердый заполнитель, разбавитель, наполнитель, растворитель или материал для инкапсулирования, введенный в носитель или вещество, транспортирующее любую указанную композицию или ее компонент из одного органа или части организма в другой орган или часть организма. Каждый носитель должен быть приемлемым в смысле совместимости с указанной композицией и ее компонентами и не причинять вреда пациенту. Некоторые примеры материалов, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых наполнителей, включают (1) сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; (2) крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; (3) целлюлозу и ее производные, такие как карбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; (4) порошкообразный трагакант; (5) солод; (6) желатин; (7) тальк; (8) такие наполнители, как масло какао и воски для свечей; (9) масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, подсолнечное масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; (10) гликоли, такие как пропиленгликоль; (11) многоатомные спирты, такие как глицерин, сорбит, манит и полиэтиленгликоль; (12) сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; (13) агар; (14) буферные вещества, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; (15) альгиновую кислоту; (16) не содержащую пироген воду; (17) изотонический солевой раствор; (18) IV жидкости, включая, но без ограничения, раствор Рингера, 5% раствор декстрозы в воде и полунормальный физиологический раствор (раствор, с содержанием 0,5 моль растворенного вещества); (19) этиловый спирт; (20) фосфатно-буферные растворы; (21) другие нетоксичные совместимые соединения, применяемые в фармацевтических препаратах.

Термин «профилактическое» или «терапевтическое» лечение является общепризнанным в данной области техники и относится к введению в организм-хозяин одной или нескольких рассматриваемых композиций. Если введение предшествует клиническому выявлению нежелательного состояния (например, заболевания или другого нежелательного состояния организма-хозяина животного), то лечение является профилактическим, т.е. оно защищает организм-хозяин животного от развития нежелательного состояния, в то время при введении после выявления нежелательного состояния лечение является терапевтическим, т.е. оно предназначено для уменьшения, облегчения или прекращения развития имеющего место нежелательного состояния или его побочных эффектов).

Термин «связь структура-активность» или “SAR” является общепризнанным в данной области техники и относится к способу, при котором изменение молекулярной структуры лекарственного средства или другого соединения приводит к изменению его взаимодействия с рецептором, ферментом, нуклеиновой кислотой или другим целевым сайтом и т.п.

Следует представлять, что термин «замещение» или «замещенный» включает подразумеваемое условие, что такое замещение согласуется с допустимой валентностью замещенного атома и заместителя и что замещение приводит к получению стабильного соединения, например к соединению, которое не подвергается самопроизвольной трансформации, такой как реакция перераспределения, циклизация, отщепления и т.п.

Подразумевается также, что термин «замещенный» включает все допустимые заместители органических соединений. В широком смысле допустимые заместители включают ациклические и циклические, разветвленные и неразветвленные, карбоциклические и гетероциклические, ароматические и неароматические заместители органических соединений. Типичные примеры заместителей включают, например, заместители, описанные выше. В качестве допустимых заместителей могут использоваться один или несколько одинаковых и отличных друг от друга заместителей для подходящих органических соединений. Для целей данного изобретения гетероатомы, такие как азот, могут иметь водородные заместители и/или любые допустимые заместители органических соединений, приведенные в описании, которые соответствуют валентностям гетероатомов. Подразумевается, что данное изобретение никоим образом не ограничивается допустимыми заместителями органических соединений. Термин «синтетический» является общепризнанным в данной области техники и относится к получению in vitro химическим или ферментативным синтезом.

Термин «терапевтическое действие» является общепризнанным в данной области техники и относится к местному или системному воздействию на животных, в частности млекопитающих, точнее людей, обусловленному фармакологически активным веществом. Таким образом, термин означает любое вещество, предназначенное для применения в диагностике, уходе, смягчении, лечении или профилактике заболевания или для повышения желательного физического или умственного развития и/или состояний животного или человека. Термин «терапевтически эффективное количество» означает такое количество определенного вещества, которое обеспечивает некоторый желательный местный или системный эффект при разумном соотношении «польза/риск» и может применяться для любого способа лечения. Терапевтически эффективное количество указанного вещества будет изменяться в зависимости от субъекта и болезненного состояния, подлежащего лечению, массы тела и возраста субъекта, тяжести болезненного состояния, способа введения и т.п. и может легко определяться специалистом среднего уровня компетентности в данной области техники.

Термин «лечение» является общепризнанным в данной области техники и относится к уходу, а также облегчению, по меньшей мере, одного симптома любого состояния или заболевания.

Небиволол

Небиволол является лекарственным средством, блокирующим β-рецептор, и представляет собой смесь d- и l-энантиомеров, из которых d-небиволол является высокоселективным антагонистом β₁-рецепторов.

Было показано, что помимо свойств блокирования β-рецептора небиволол вызывает эндотелий-зависимую вазодилатацию как у пациентов с нормальным давлением, так и у пациентов с повышенным давлением (Cockcroft J.R., Chowienczyk P.J., Brett S.E., Chen C.P., Dupont A.G., Nueten L.V., Wooding S.J., Ritter J.M., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1995; 274:1067-1071; Tzemos N., Lim P.O., MacDonald T.M., Circulation, 2001; 104:511-514; Broeders M.A., Doevendans P.A., Bekkers В.С., Bronsaer R., van Gorsel E., Heemskerk J.W., Egbrink M.G., van Breda E., Reneman R.S., van Der Zee R., Circulation. 2000; 102:677-684). При испытании на экспериментальных моделях было показано, что небиволол стимулирует высвобождение NO через продуцирование NO, опосредуемое β₂-адренергическим рецептором, и/или отток ATP с последующим стимулированием высвобождения NO, опосредуемого P₂Y-пуринорецептором (Brоeders M.A., Doevendans P.A., Bekkers В.С., Bronsaer R., van Gorsel E., Heemskerk J.W., Egbrink M.G., van Breda E., Reneman R.S., van Der Zee R., Circulation, 2000; 102:677-684; Kalinowski L., Dobracki L.W., Szczepanska-Konkel M., Jankowski M., Martyniec L., Angielski S., Malinski Т., Circulation, 2003; 107:2747-2752). Сообщалось, что небиволол ингибирует разобщение синтазы NO и обеспечивает системные антиоксидантные эффекты (Mollnau H., Schulz E., Daiber A., Baldus S., Oelze M., August M., Wendt M., Walter U., Geiger C., Adrawal R., Kleschyov A.L., Meinertz Т., Thomas Munzel T., Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, 2003; 23:615-621; Troost R., Schwedhelm E., Rojczyk S, Tsikas D., Frolich J.C., British Journal of Clinical Pharmacology, 2000; 50: 377-379).

Композиции, включающие в себя небиволол

В известной степени настоящее изобретение характеристически описывает композиции, включающие небиволол и, по меньшей мере, одно дополнительное активное лекарственное средство, где, по меньшей мере, одно дополнительное активное лекарственное средство представляет собой сердечно-сосудистое лекарственное средство. Количество каждого сердечно-сосудистого средства, присутствующего в композициях, может изменяться в зависимости от ряда изменяемых показателей, таких как возраст, масса тела, пол и проблемы, вызванные нарушением здоровья. Обычно дозировка сердечно-сосудистых средств будет, как правило, находиться в интервале от примерно 0,01 нг до примерно 10 г на кг массы тела, в частности в интервале от примерно 1 нг до примерно 0,1 г на кг, точнее в интервале от примерно 100 нг до примерно 10 мг на кг массы тела. В одном примере осуществления изобретения количество небиволола в композициях согласно настоящему изобретению может находиться в интервале от примерно 0,125 мг до примерно 40 мг. В другом примере, когда дополнительное сердечно-сосудистое лекарственное средство представляет собой ингибитор АСЕ, количество ингибитора АСЕ может находиться в интервале от 0,5 мг до примерно 80 мг. Когда дополнительное сердечно-сосудистое средство представляет собой ARB, количество ARB может находиться в интервале от примерно 1 мг до примерно 1200 мг. Количество дополнительного сердечно-сосудистого средства будет в некоторой степени зависеть от конкретного используемого сердечно-сосудистого лекарственного средства.

Помимо ингибиторов АСЕ и ARB дополнительные сердечно-сосудистые средства включают, но без ограничения, адренергические блокаторы, адренергические агонисты, лекарственные средства для феохромоцитомы, противостенокардические средства, противоаритмические средства, антитромбоцитарные средства, антикоагулянты, антигипертензивные средства, противолипемические средства, противодиабетические средства, противовоспалительные средства, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы СЕТР, ингибиторы СОХ-2, прямые ингибиторы тромбина, диуретики, антагонисты эндотелинового рецептора, ингибиторы HMG Co-A редуктазы, инотропные средства, ингибиторы ренина, вазодилататоры, вазоконстрикторы, прерыватели сшивания AGE (прерыватели сшивания конечных продуктов глубокого гликозилирования, такие как алагебрий, см. патент США № 6458819) и ингибиторы образования AGE (ингибиторы образования конечных продуктов глубокого гликозилирования, такие как пимагедин). Типичные примеры сердечно-сосудистых лекарственных средств, относящихся к этим общим категориям, приведены далее.

«Ангиотензин I превращающие ферменты (ACE) и антагонисты рецепторов ангиотензина II (ARB)»

«Антагонисты рецепторов ангиотензина II (ARB)» представляют собой соединения, которые влияют на активность ангиотензина II, связываясь с рецепторами ангиотензина II и снижая его активность. Ангиотензин I и ангиотензин II синтезируются путем ферментного синтеза «ренин-ангиотензин». Процесс синтеза инициируется при воздействии ферментного ренина на ангиотензиноген, псевдоглобулин, в плазме крови, для получения декапептидного ангиотензина I. Ангиотензин I подвергается превращению с помощью ангиотензин-превращающего фермента (ACE) в ангиотензин II (ангиотензин-[1-8]окрапептид). Последний является активным предшественником соединения, которое вовлечено в качестве причинного фактора в некоторые формы гипертензии у различных видов млекопитающих, например у людей.

Антагонисты рецепторов ангиотензина II (ARB) являются широко известными соединениями и включают пептидные соединения и непептидные соединения. Большинство антагонистов рецепторов ангиотензина II являются слабо модифицированными представителями группы соединений, в которых агонистическая активность аттенуируется замещением фенилаланина в положении 8 некоторой другой аминокислотой; стабильность может повышаться другими замещениями, которые медленно перерождаются in vivo.

Примеры антагонистов рецепторов ангиотензина II включают пептидные соединения (например, сараласин и близкие аналоги); N-замещенный имидазол-2-он (патент США № 5087634); производные имидазолацетата, включая 2-N-бутил-4-хлор-1-(2-хлорбензил)имидазол-5-уксусную кислоту (см. Long et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 247(1), 107 (1988)); 4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-c]пиридин-6-карбоновую кислоту и аналогичные прозводные (патент США № 4816463); аналоги N2-тетразол-бета-глюкуронида (патент США № 5085992); замещенные пирролы, пиразолы и триазолы (патент США № 5081127); фенольные и гетероциклические производные, такие как 1,3-имидазолы (патент США № 5073566); имидазоконденсированные гетероциклы с 7-членным кольцом (патент США № 5064825); пептиды (например, патент США № 4772684); антитела к ангиотензину II (например, патент США № 4302386); производные аралкилимидазола, такие как бифенилметил-замещенные имидазолы (например, ЕР253310, 20 января 1988 г.); ES8891 (N-морфолиноацетил-(1-нафтил)-L-аланил-(4-триазолил)-L-аланил(35,45)-4-амино-3-гидрокси-5-циклогексапентаноил-N-гексиламид, Sankyo Company, Ltd., Tokyo, Japan); SKF108566 (Е-альфа-2-[2-бутил-1-(карбоксифенил)метил]-1H-имидазол-5-ил[метилан]-2-тиофенпропановую кислоту, Smith Kline Beecham Pharmaceuticals, Pa.); Losartan (DUP753/ DuPont Merck Pharmaceutical Company); Remikirin (RO42-5992, F.Hoffman LaRoche A.G.); A₂-агонисты (Marion Merrill Dow) и некоторые непептидные гетероциклы (G.D. Searle and Company). Другие неограничивающие примеры ARB включают кандесартан, эпросартан, ирбесартан, лосартан и валсартан. Другие ARВ могут быть идентифицированы с использованием стандартных методов анализа, известных специалистам среднего уровня компетентности в данной области техники.

«Ангиотензин-превращающий фермент» (АСЕ) представляет собой фермент, который катализирует превращение ангиотензина I в ангиотензин II. Ингибиторы АСЕ включают аминокислоты и их производные, пептиды, включая ди- и трипептиды, и антитела к АСЕ, которые вмешиваются в систему «ренин-ангиотензин», ингибируя активность АСЕ, что приводит к снижению или устранению образования прессорного соединения - ангиотензина II. Ингибиторы АСЕ использовались в медицине для лечения гипертензии, застойной сердечной недостаточности, инфаркта миокарда и заболевания почек. Как известно, классы соединений, применимых в качестве ингибиторов АСЕ, включают ацилмеркапто- и меркаптоалканоилпролины, такие как каптоприл (патент США № 4105776) и зофеноприл (патент США № 4316906), карбоксиалкилдипептиды, такие как эналаприл (патент США № 4374829), лисиноприл (патент США № 4374829), квинаприл (патент США № 4344949), рамиприл (патент США № 4587258) и периндоприл (патент США № 4508729), карбоксиалкилдипептидные мимики, такие как цилазаприл (патент США № 4512924) и беназаприл (патент США № 4410520), фосфинилалканоилпролины, такие как фосиноприл (патент США № 4337201) и трандолоприл. Другие неограничивающие примеры ингибиторов АСЕ включают алацеприл, беназеприл, капроприл, церонаприл, цилазаприл, делаприл, эналаприл, эналаприлат, фосиноприл, имидаприл, лисиноприл, периндоприл, квинаприл, рамиприл, рамиприлат, спираприл, темокаприл, трандолаприл.

Адренергические блокаторы

Неограничивающие примеры адренергических блокаторов, которые могут применяться в композициях согласно настоящему изобретению, в том числе блокаторы бета-адренергических рецепторов, включают, но без ограничения, атенолол, ацебутолол, алпренолол, бефунолол, бетаксолол, бунитролол, картеолол, целипролол (celiprolol), гедроксалол, инденолол, лабеталол, левобунолол, мепиндолол, метипранол, метиндол, метопролол, метризоранолол, окспренолол, пиндолол, пропранолол, практолол, соталолнадолол, типренолол, томалолол, тимолол, бупранолол, пенбутолол, тримепранол, иогимбин, 2-(3-(1,1-диметилэтил)амино-2-гидроксипропокси)-3-пиридинкарбонитрил-HCl, 1-бутиламино-3-(2,5-дихлорфенокси)-2-пропанол, 1-изопропиламино-3-(4-(2-циклопропилметоксиэтил)фенокси)-2-пропанол, 3-изопропиламино-1-(7-метилиндан-4-окси)-2-бутанол, 2-(3-трет-бутиламино-2-гидроксипропилтио)-4-(5-карбамоил-2-тиенил)тиазол, 7-(2-гидрокси-3-трет-бутиламинопропокси)фталид. Определенные выше соединения могут применяться в виде изомерных смесей или в их соответствующих лево- или

правовращающих формах.

Адренергические агонисты

Неограничивающие примеры адренергических агонистов, как α-, так и β-адренергических агонистов, которые могут применяться в композициях настоящего изобретения, включают адрафинил, адреналон, албутерол, амидефрин, апраклонидин, битолтерол, будралазин, карбутерол, кленбутерол, клонидин, клорпреналин, клонидин, циклопентамин, денопамин, детомидин, диметофрин, диоксэтедрин, дипивефрин, допексамин, эфедрин, эпинефрин, этафедрин, этилнорепинефрин, фенотерол, феноксазолин, формотерол, гуанабенз, гуанфацин, гексопреналин, гидроксиамфетамин, ибопамин, инданазолин, изоэтарин, изометепрен, изопротеренол, мабутерол, мефентермин, метапротеренол, метараминол, метазолин, метоксамин, метилгексанамин, метоксифенамин, мидодрин, модафинил, моксонидин, нафазолин, норепинефрин, норфенефрин, октодрин, октопамин, оксифедрин, оксиметазолин, фенилефрин-гидрохлорид, фенилпропаноламин-гидрохлорид, фенилпропилметиламин, фоледрин, пирбутерол, преналтерол, прокатерол, пропилгекседрин, протокилол, псевдоэфедрин, репротерол, рилменидин, римитерол, ритодрин, салметерол, солтеренол, синефрин, талипексол, тербуталин, тетрагидрозолин, тиаменидин, трамазолин, тредоквинол, туаминогептан, тулобутерол, тимазолин, тирамин, камотерол, ксилометазолин и их смеси.

Лекарственные средства для феохромоцитомы

Лекарственные средства для феохромоцитомы включают, но без ограничения, химиотерапевтические лекарственные средства.

Противостенокардические средства

Противостенокардические средства включают, но без ограничения, бесилат, амлодипин-малеат, бетаксолол-гидрохлорид, бевантолол-гидрохлорид, бутопрозин-гидрохлорид, карведилол, цинепазет-малеат, метопрол-сукцинат, молсидомин, монатепил-малеат, нитраты (включая, но без ограничения, глицерилтринитрат (GTN, нитроглицерин, NitrоBid), изосорбид-динитрат (ISDN Isordil), изосорбид-5-мононитрат (5-ISMN, Ismo), амилнитрит и никорандил (Icorel), примидолол, ранолазин-гидрохлорид, тосифен, верапамил-гидрохлорид).

Противоаритмические средства

Неограничивающие примеры противоаритмических лекарственных средств, которые могут применяться в композициях согласно н