Стабилизированные композиции технеция-99m (99mtc)

Стабилизированные композиции технеция-99m (99mtc)

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к стабилизированным ^99mTc радиофармацевтическим композициям ^99mTc-тетрофосмина, которые включают радиозащитный агент, представляющий собой аскорбиновую кислоту или аскорбат, при отсутствии противомикробного консерванта. Также раскрыты лиофилизированные наборы, подходящие для массового изготовления многократных стандартных для пациента доз радиофармацевтической композиции ^99mTc-тетрофосмина, вместе со способами изготовления таких стандартных доз из флакона с лиофилизированной партией.

Предшествующий уровень техники

Радиофармацевтические агенты для диагностической визуализации на основе радиоизотопа технеция-99m (^99mTc) известны для ряда клинических диагностик, включая функциональные исследования (например, почек) и перфузию (в частности, сердца и головного мозга). Радиоизотоп ^99mTc имеет период полураспада 6 часов, следовательно, такие радиофармацевтические препараты ^99mTc обычно готовят из так называемых "наборов".

Эти наборы для приготовления радиофармацевтических препаратов ^99mTc позволяют пользователю хранить исходные запасы нерадиоактивных лиофилизированных флаконов, содержащих необходимые реагенты, которые предназначены для восстановления ^99mTc-пертехнетатом (TcO₄ ^-) из запасов ^99mTc с получением желаемого стерильного радиофармацевтического препарата ^99mTc простым способом. Стерильный раствор ^99mTc-пертехнетата в изотоническом солевом растворе получают путем элюции генератора технеция стерильным солевым раствором, как известно в данной области техники.

Наборы для приготовления радиофармацевтических препаратов ^99mTc типично содержат:

(1) лиганд, который образует комплекс металла с ^99mTc,

(2) биосовместимый восстанавливающий агент, способный к восстановлению пертехнетата, то есть Tc(VII), до более низкой степени окисления желаемого продукта, представляющего собой комплекс металла ^99mTc.

Биосовместимый восстанавливающий агент для пертехнетата ^99mTc типично представляет собой ион олова, то есть Sn(II). Набор может содержать дополнительные эксципиенты, такие как слабые хелатирующие агенты (такие, как глюконат, глюкогептонат, тартрат, фосфонат или этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА)); стабилизаторы; pH-регулирующие агенты; буферы; солюбилизаторы или наполнители (такие, как маннит, инозит или хлорид натрия), чтобы облегчить обращение с компонентами набора и их лиофилизацию. Для облегчения хранения и распределения нерадиоактивные наборы обычно поставляют в лиофилизированном виде в стерильном флаконе с крышкой. Лиофилизированный препарат также дает возможность быстрого восстановления конечными потребителями стерильным ^99mTc-пертехнетатом в солевом растворе с получением желаемого стерильного инъекционного радиофармацевтического препарата ^99mTc для применения человеком. Срок годности набора нерадиоактивного технеция может составлять несколько месяцев.

Радиофармацевтические композиции могут подвергаться радиолизу, в частности растворителя (типично воды), с последующим образованием высокореактивных свободных радикалов, которые могут разрушать один или более чем один компонент состава набора после восстановления. Известно применение радиозащитных агентов или поглотителей свободных радикалов, чтобы способствовать подавлению такого разрушения. Типично поглотители свободных радикалов берут из известных классов соединений-антиоксидантов. В US 4364920 раскрыто, что аскорбиновая кислота и аскорбаты функционируют в качестве стабилизаторов для оловосодержащих нерадиоактивных наборов для приготовления радиофармацевтических препаратов ^99mTc, и впоследствии их стали широко применять в радиофармацевтических препаратах ^99mTc. Стабилизаторы для радиофармацевтических препаратов ^99mTc, представляющие собой гентизиновую кислоту, раскрыты в US 4233284. Пара-аминобензойная кислота (ПАБК) и родственные стабилизаторы для радиофармацевтических препаратов ^99mTc раскрыты в US 4451451.

Набор Myoview™ представляет собой флакон на 10 мл, содержащий лиофилизированный препарат:

Тетрофосмин	0,23 мг
Дигидрат хлорида олова	30 мкг
Сульфосалицилат динатрия	0,32 мг
D-глюконат натрия	1,0 мг
Гидрокарбонат натрия	1,8 мг
pH после восстановления	8,3-9,1,

который запаян в атмосфере газообразного азота USP/NF в 10-мл стеклянный флакон, который после восстановления стерильным инъекционным пертехнетатом натрия (^99mTc) согласно фармакопее США/Европейской фармакопее (USP/Ph.Eur.) дает раствор, содержащий радиофармацевтический ^99mTc-тетрофосмин для визуализации сердца. Таким образом, набор Myoview™ не содержит радиозащитный агент.

Готовая к инъекции или "конъюгатная" форма Myoview™ имеется в продаже в Японии с 1997 года. Эта "конъюгатная" форма содержит предварительно образованный комплекс технеция ^99mTc-тетрофосмин в водном растворе в шприце-флаконе, то есть во флаконе с отдельным поршнем и иглой, который сконструирован таким образом, чтобы его можно было легко собрать с получением шприца, содержащего радиофармацевтический препарат. "Конъюгатный" раствор Myoview™ содержит аскорбиновую кислоту в концентрации 1,36 мг/мл (7,7 ммоль).

Bastien et al. [Nucl. Med. Comm., 20, 480-Abstract 84 (1999)] сообщают, что порядок добавления солевого раствора и пертехнетата к набору Myoview™ может влиять на радиохимическую частоту (РХЧ) ^99mTc-тетрофосмина. Murray et al. [Nucl. Med. Comm., 21. 845-849 (2000)] сообщают, что присутствие слишком большого количества газообразного азота в верхнем пространстве флакона Myoview™ во время восстановления может привести к варьирующим результатам РХЧ вследствие нежелательных радиохимических примесей. Murray et al. и инструкции на упаковке к набору Myoview™ предлагают, чтобы воздух осторожно втягивался во флакон во время восстановления во избежание этих проблем. Этого достигают путем оттягивания 2 мл газа из верхнего пространства, когда вентиляционная игла находится на месте, так чтобы 2 мл воздуха втягивалось во флакон. Считают, что причиной проблемы является восстановительный авторадиолиз и что введение кислорода ингибирует это разрушение.

Patel et al. [J. Nucl. Med. Technol., 26(4), 269-273 (1998)] сообщают о результатах исследования имеющегося в продаже Myoview™ во флаконах и делают вывод, что восстановление двойным количеством, соответствующим верхнему пределу радиоактивности по инструкции изготовителя (вплоть до 18 ГБк ^99mTc), является успешным, но непонятно, какие ограничения были сделаны в отношении используемого элюата генератора ^99mTc-пертехнетата. Указано, что такие более высокие уровни радиоактивности дают преимущества сниженного воздействия радиации для персонала (один препарат вместо множества препаратов) и сниженной вариабельности результатов QC. В действительности Murray et al. (цитирован выше) сообщают, что использование радиоактивных концентраций, которые превышают таковые по инструкциям на упаковке Myoview™, приводит к худшим результатам РХЧ.

В WO 02/053192 раскрыты стабилизированные радиофармацевтические композиции, которые содержат:

(1) комплекс металла ^99mTc;

(2) радиозащитный агент, который включает аскорбиновую кислоту, пара-аминобензойную кислоту или гентизиновую кислоту, либо ее соль с биосовместимым катионом;

(3) один или более чем один противомикробный консервант формулы (I):

где R представляет собой С_1-4алкил,

и М представляет собой Н или биосовместимый катион.

Примеры WO 02/053192 включают приготовление стабилизированных композиций комплекса ^99mTc-тетрофосмин посредством добавления радиозащитного агента и растворов противомикробных консервантов к общепринятым наборам Myoview™. Конкретные примеры лиофилизированных наборов, содержащих как тетрофосмин, так и радиозащитный агент, не раскрыты в WO 02/053192.

Настоящее изобретение

Настоящее изобретение относится к наборам для приготовления стабилизированных радиофармацевтических композиций ^99mTc-тетрофосмина, вместе со способом изготовления стандартных доз ^99mTc-тетрофосмина.

Решение проблемы пролонгированной доступности после восстановления радиофармацевтического агента ^99mTc означает, что при восстановлении исходный уровень радиоактивности ^99mTc должен быть высоким. То есть, поскольку 6-часовой период полураспада ^99mTc означает, что половина радиоактивности, которая будет использована для получения диагностического изображения, теряется за счет радиоактивного распада каждые 6 часов, и, следовательно, только 1/4 исходной радиоактивности будет сохраняться по истечении 12 часов. Такие высокие уровни радиоактивности для пролонгированных периодов ставят значительные проблемы потенциального радиолиза для радиофармацевтической композиции ^99mTc.

Настоящее изобретение, таким образом, включает радиозащитный агент в композиции. Активный ингредиент ^99mTc-тетрофосмин склонен к разрушению либо путем восстанавливающего действия восстановителя (присутствующего, чтобы способствовать эффективному мечению ^99mTc), либо радиолиза. В результате использования стабилизированных композиций по настоящему изобретению возможно продлить полезный срок годности после радиоактивного мечения, даже при повышенных уровнях радиоактивности ^99mTc.

Подробное описание изобретения

В первом аспекте в настоящем изобретении предложен лиофилизированный нерадиоактивный набор, который после восстановления раствором ^99mTc-пертехнетата дает стабилизированную радиофармацевтическую композицию ^99mTc-тетрофосмина, где указанный набор имеет состав, содержащий:

(1) тетрофосмин;

(2) радиозащитный агент, выбранный из аскорбиновой кислоты или ее соли с биосовместимым катионом;

(3) биосовместимый восстановитель;

(4) pH-регулирующий агент в количестве, эффективном для обеспечения того, что, когда набор восстанавливают солевым раствором, полученный в результате раствор имеет pH в интервале от 8,0 до 9,2;

при условии, что ни набор, ни радиофармацевтическая композиция ^99mTc-тетрофосмина не содержат противомикробный консервант.

Под термином "тетрофосмин" подразумевают замещенный эфиром дифосфиновый хелатирующий агент 1,2-бис[бис(2-этоксиэтил)фосфино)]этан, показанный ниже:

который используют в имеющемся в продаже наборе ^99mTc для изготовления ^99mTc-тетрофосмина, то есть ^99mTc(O)₂(тетрофосмин)₂ ⁺, названный Myoview™.

Под термином "радиозащитный агент" подразумевают соединение, которое ингибирует реакции разложения, такие как окислительно-восстановительные процессы, путем улавливания высокореактивных свободных радикалов, таких как кислородсодержащие свободные радикалы, образующиеся в результате радиолиза воды. Радиозащитные агенты по настоящему изобретению подходящим образом выбраны из аскорбиновой кислоты и ее солей с биосовместимым катионом.

Под термином "биосовместимый катион" подразумевают положительно заряженный противоион, который образует соль с ионизированной, отрицательно заряженной анионной группой, где указанный положительно заряженный противоион является также нетоксичным в необходимой дозировке и, следовательно, подходящим для введения в организм млекопитающего, особенно организм человека. Примеры подходящих биосовместимых катионов включают: щелочные металлы - натрий или калий; щелочноземельные - металлы кальций и магний; а также ион аммония. Предпочтительными биосовместимыми катионами являются натрий и калий, наиболее предпочтительно натрий.

Под термином "биосовместимый восстановитель" подразумевают восстанавливающий агент, подходящий для восстановления пертехнетата Tc(VII) до более низких степеней окисления технеция, который является нетоксичным в необходимой дозировке и, следовательно, подходящим для введения в организм млекопитающего, особенно организм человека. Такие подходящие восстановители включают: дитионит натрия, бисульфит натрия, аскорбиновую кислоту, формамидинсульфиновую кислоту, ион олова, Fe(II) или Cu(I). Биосовместимый восстановитель предпочтительно представляет собой соль олова, такую как хлорид олова или тартрат олова.

Термин "лиофилизированный" имеет общепринятое значение, то есть композицию, высушенную сублимацией, предпочтительно изготовленную в стерильных условиях.

Под термином "противомикробный консервант" подразумевают агент, который ингибирует рост потенциально вредных микроорганизмов, таких как бактерии, дрожжи или плесени. Противомикробный консервант может также проявлять некоторые бактерицидные свойства в зависимости от дозы. Противомикробный(е) консервант(ы) типично используют для ингибирования роста микроорганизмов в радиофармацевтической композиции после восстановления, то есть в самом радиоактивном диагностическом продукте. Противомикробные консерванты, однако, также иногда используют для ингибирования роста потенциально вредных микроорганизмов в одном или более чем одном компоненте таких нерадиоактивных наборов до восстановления. Противомикробный(е) консервант(ы) включает(ют): парабены, то есть метил-, этил-, пропил- или бутилпарабен или их смеси; бензиловый спирт; фенол; крезол; цетримид и тиомерсал. Некоторые такие противомикробные консерванты являются слишком летучими, чтобы выдержать лиофилизацию (например, бензиловый спирт или фенол), или обладают слишком низкой растворимостью в воде. Это делает их включение в лиофилизированный набор, предназначенный для восстановления водным растворителем для получения радиофармацевтического раствора, проблематичным. Некоторые такие противомикробные консерванты могут также образовывать комплексы металла с ^99mTc и могут, следовательно, оказывать неблагоприятное воздействие на радиохимическую чистоту (РХЧ) и, следовательно, биораспределение ^99mTc-тетрофосмина. Присутствие противомикробного консерванта в препарате также повышает риск проблем химической несовместимости при хранении набора, например, вследствие отщепления атома кислорода или серы фосфинами тетрофосмина.

Такие наборы предназначены для получения стерильных радиофармацевтических продуктов, подходящих для введения человеку, например, посредством прямой инъекции в кровоток. Лиофилизированный набор предназначен для восстановления стерильным раствором ^99mTc-пертехнетата (TcO₄ ^-) из радиоизотопного генератора ^99mTc с получением раствора, подходящего для введения человеку без дополнительных манипуляций. В раствор ^99mTc-пертехнетата добавлен биосовместимый носитель. "Биосовместимый носитель" представляет собой жидкость, в частности жидкость, в которой радиофармацевтический препарат суспендирован или растворен, так чтобы композиция была физиологически переносимой, то есть ее можно было вводить в организм млекопитающего без проявления токсичности или нежелательного дискомфорта. Биосовместимый носитель подходящим образом представляет собой инъекционную жидкость-носитель, такую как стерильная апирогенная вода для инъекций; водный раствор, такой как солевой раствор (который может быть предпочтительно сбалансирован так, чтобы конечный продукт для инъекции был либо изотоническим, либо не гипотоническим); водный раствор одного или более чем одного вещества, регулирующего тоничность (например, солей катионов плазмы с биосовместимыми противоионами), сахара (например, глюкоза или сахароза), сахарные спирты (например, сорбит или маннит), гликоли (например, глицерин) или другие неионные полиоловые вещества (например, полиэтиленгликоли, пропиленгликоли и тому подобное). Биосовместимый носитель может также включать биосовместимые органические растворители, такие как этанол. Такие органические растворители полезны для солюбилизации более лиофильных соединений или препаратов. Предпочтительно биосовместимый носитель представляет собой апирогенную воду для инъекций, изотонический солевой раствор или водный раствор этанола. Как указано выше, pH биосовместимого носителя для внутривенной инъекции подходящим образом находится в интервале от 4,0 до 10,5. Биосовместимый носитель предпочтительно содержит водный растворитель и наиболее предпочтительно содержит изотонический солевой раствор. Биосовместимый носитель по настоящему изобретению используют в отсутствие противомикробного консерванта.

Наборы по настоящему изобретению содержат подходящий контейнер, содержащий композицию по первому воплощению. Тетрофосмин может находиться либо в форме свободного основания, либо в форме кислой соли, либо может представлять собой комплекс тетрофосмина с нерадиоактивным металлом, который после добавления технеция претерпевает переметаллирование (то есть, обмен металла) с получением желаемого продукта. Предпочтительно тетрофосмин находится в форме свободного основания. Подходящими контейнерами являются те, которые герметично закрыты и, следовательно, дают возможность сохранения стерильной целостности и/или радиоактивной безопасности, плюс, возможно, инертный газ верхнего пространства (например, азот или аргон), также позволяя в то же время добавлять и извлекать растворы шприцом. Предпочтительно такой контейнер представляет собой флакон с герметичной мембранной крышкой, где газонепроницаемая крышка герметично навинчивается на нее сверху (типично из алюминия). Такие контейнеры обладают дополнительным преимуществом в том, что эта крышка может выдерживать вакуум, если желательно, например, для смены газа верхнего пространства или дегазации растворов.

Нерадиоактивные наборы могут, возможно, дополнительно содержать дополнительные компоненты, такие как трансхелатирующий агент, pH-регулирующий агент или наполнитель. "Трансхелатирующий агент" представляет собой соединение, которое быстро взаимодействует с образованием слабого комплекса с технецием, а затем вытесняется лигандом. Это минимизирует риск образования восстановленного гидролизованного технеция (RHT) вследствие быстрого восстановления пертехнетата, конкурирующего с комплексообразованием технеция. Такими подходящими трансхелатирующими агентами являются соли органических кислот с биосовместимым катионом, в частности "слабых органических кислот", имеющих рКа в интервале от 3 до 7. Такими подходящими слабыми органическими кислотами являются уксусная кислота, лимонная кислота, винная кислота, глюконовая кислота, глюкогептоновая кислота, бензойная кислота, фенолы или фосфоновые кислоты. Следовательно, подходящими солями являются ацетаты, цитраты, тартраты, глюконаты, глюкогептонаты, бензоаты, феноляты или фосфонаты. Предпочтительно такими солями являются тартраты, глюконаты, глюкогептонаты, бензоаты или фосфонаты, наиболее предпочтительно фосфонаты, особенно дифосфонаты. Предпочтительно такой трансхелатирующий агент представляет собой соль глюконовой кислоты с биосовместимым катионом, в частности глюконат натрия. Дополнительным предпочтительным трансхелатирующим агентом является 5-сульфосалициловая кислота или ее соль с биосовместимым катионом. Два или более чем два трансхелатирующих агента могут быть использованы в комбинации, и тетрофосминовые наборы по настоящему изобретению наиболее предпочтительно содержат комбинацию 5-сульфосалицилата натрия и глюконата натрия.

Термин "pH-регулирующий агент" означает соединение или смесь соединений, полезных для обеспечения того, что pH восстановленного набора находится в приемлемых пределах (примерно pH от 4,0 до 10,5) для введения человеку или млекопитающему. Такие подходящие pH-регулирующие агенты включают фармацевтически приемлемые буферы, такие как трицин, фосфат или Трис [то есть трис(гидроксиметил)аминометан], и фармацевтически приемлемые основания, такие как карбонат натрия, бикарбонат натрия или их смеси. Предпочтительным pH-регулирующим агентом для тетрофосминовых наборов по настоящему изобретению является бикарбонат натрия.

Под термином "наполнитель" подразумевают фармацевтически приемлемый наполнитель, который может облегчать обращение с материалом во время его изготовления и лиофилизации. Подходящие наполнители включают неорганические соли, такие как хлорид натрия, и водорастворимые сахара или сахарные спирты, такие как сахароза, мальтоза, маннит или трегалоза. Некоторые pH-регулирующие агенты могут также действовать в качестве наполнителей. Предпочтительно таким наполнителем двойной функции является бикарбонат натрия. Предпочтительные наборы по настоящему изобретению содержат наполнитель для облегчения лиофилизации. Предпочтительно таким наполнителем для тетрофосминовых наборов по настоящему изобретению является наполнитель двойной функции бикарбонат натрия.

Обнаружено, что включение радиозащитного агента в наборы по настоящему изобретению дает преимущество в том, что получают комплекс ^99mTc-тетрофосмин с хорошей РХЧ и хорошей стабильностью после восстановления в течение вплоть до 12 часов после приготовления препарата без необходимости в стадии добавления воздуха, указываемой как предшествующим уровнем техники, так и инструкциями на упаковке Myoview™. Это является полезным упрощением, поскольку удаляет стадию процесса, что означает процесс на одну манипуляцию меньше и, следовательно, приводит в результате к сниженной дозе радиации для оператора, а также быстрее и проще для осуществления. Стадия добавления воздуха также является некоторым образом необычной в радиофармацевтической практике и, следовательно, существует риск, что она может быть случайно пропущена с последующим неблагоприятным воздействием на РХЧ.

Концентрация радиозащитного агента для использования в наборах по настоящему изобретению подходящим образом является от 0,0003 до 0,7 молярной, предпочтительно от 0,001 до 0,07 молярной, наиболее предпочтительно от 0,0025 до 0,01 молярной. Для аскорбиновой кислоты это соответствует подходящей концентрации от 0,05 до 100 мг/см³, предпочтительно от 0,2 до 10 мг/см³, наиболее предпочтительно от 0,4 до 1,5 мг/см³.

Когда радиофармацевтический препарат ^99mTc-тетрофосмина по данному изобретению вводят человеку, подходящее количество радиоактивности, которое следует использовать, находится в интервале от 185 до 1221 МБк (5-33 мКи). Для визуализации сердца, когда инъекции покоя и нагрузки вводят на одни и те же сутки, первая доза должна составлять 185-444 МБк (5-12 мКи) с последующей второй дозой 555-1221 МБк (15-33 мКи), даваемой примерно спустя 1-4 часа. Следовательно, исходная активность ^99mTc в стабилизированных радиофармацевтических композициях ^99mTc по настоящему изобретению находится в интервале от 0,2 до 100 ГБк, что дает возможность многократного дозирования из одного и того же препарата даже после предоставления возможности для радиоактивного распада ^99mTc.

Препарат лиофилизированного набора по настоящему изобретению предпочтительно готовят таким образом, чтобы pH раствора после восстановления водой или солевым раствором составлял от 8,0 до 9,2, наиболее предпочтительно от 8,0 до 8,6. Это означает, что когда радиозащитный агент представляет собой аскорбиновую кислоту, то есть кислоту, количество pH-регулирующего агента необходимо регулировать. Это необходимо для гарантии того, чтобы сохранялся оптимум pH набора для: радиоактивного мечения ^99mTc тетрофосмина; стабильности после восстановления и пригодности для введения пациенту. Предпочтительно такой препарат набора для предоставления в 30-мл флаконе приведен в Примере 2, который показывает, что количество бикарбоната натрия необходимо значительно повысить по сравнению с общепринятым препаратом Myoview™ в 10-мл флаконе. Авторы настоящего изобретения обнаружили, что для набора в 30-мл флаконе повышение количества аскорбиновой кислоты до 5,5 мг/флакон или снижение количества бикарбоната натрия до 10 мг/флакон приводит в результате к лиофилизированным комкам с неприемлемым внешним видом. Это считают следствием низкой температуры стеклования аскорбиновой кислоты (-54°С), которая возможно снижает температуру стеклования препарата. Следовательно, существует верхний предел количества аскорбиновой кислоты, которое можно добавить, если необходимо изготовить приемлемый лиофилизированный набор. Обнаружено, что необходимы значительно более высокие уровни бикарбоната натрия для аккомодации аскорбиновой кислоты и, кроме того, они дают приемлемую застывшую лиофилизированную массу.

Радиозащитные агенты по настоящему изобретению имеются в продаже от ряда поставщиков. Тетрофосмин может быть получен, как описано Chen et al. [Zhong. Heyix. Zazhi, 17(1) 13-15 (1997)] или Reid et al. [Synth. Appl. Isotop. Lab. Comp., Vol 7, 252-255 (2000)]. Обычный синтез включает сначала получение 1,2-бис(фосфино)этана или Н₂РСН₂СН₂РН₂, а затем свободно-радикальное присоединение избытка этилвинилового эфира с использованием свободно-радикального инициатора, как описано в Примере 1.

Во втором аспекте в настоящем изобретении предложен многодозовый набор, который содержит лиофилизированный препарат по первому воплощению в герметично закрытом стерильном контейнере, снабженном крышкой, которая дает возможность добавления и извлечения растворов, сохраняя в то же время стерильную целостность; где этот набор изготовлен таким образом, чтобы можно было получить от 4 до 30 стандартных для пациента доз радиофармацевтического препарата ^99mTc-тетрофосмина из одного набора.

Многодозовый набор должен быть достаточно устойчивым, чтобы выдерживать значительно более высокие уровни радиоактивности, а также большие объемы раствора, чем общепринятый набор Myoview™. Контейнеры для многодозового флакона подходящим образом имеют объем от 20 до 50 см³, предпочтительно от 20 до 40 см³, наиболее предпочтительно объем 30 см³. Контейнер снабжен газонепроницаемым уплотнителем, который подходит для многократного прокалывания подкожной иглой (например, навинчиваемой мембранной герметичной крышкой).

Многодозовый набор содержит достаточно материала для многократных доз для пациента (например, вплоть до 100 ГБк ^99mTc на флакон), посредством чего стандартные для пациента дозы можно, таким образом, извлекать шприцом клинического качества через различные интервалы времени в течение жизнеспособного срока годности стабилизированного препарата для соответствия клинической ситуации. Стандартная доза радиофармацевтического препарата ^99mTc-тетрофосмина может быть альтернативно представлена в герметичном контейнере, как описано выше. Термин "стандартная для пациента доза" или "стандартная доза" означает радиофармацевтическую композицию ^99mTc-тетрофосмина с содержанием радиоактивного ^99mTc, подходящим для визуализации in vivo после введения одному пациенту. Такие "стандартные дозы" дополнительно описаны в пятом воплощении (ниже). Многодозовые наборы по настоящему изобретению готовят таким образом, чтобы они были пригодны для получения от 4 до 30, предпочтительно от 6 до 24 таких стандартных доз радиофармацевтического препарата ^99mTc-тетрофосмина, воспроизводимым образом для интервала элюатов генератора ^99mTc. Однако возможно использование многодозового набора для получения от 1 до 40, и, вероятно, даже более 40 таких стандартных доз.

Как и для первого воплощения, многодозовый набор по второму воплощению не требует стадии добавления воздуха в протоколе восстановления, что является важным преимуществом. Многодозовый набор по настоящему изобретению также дает возможность значительно более быстрого времени приготовления для множественных радиофармацевтических препаратов ^99mTc-тетрофосмина при существенно сниженной дозе радиации для оператора. Многодозовый набор также проявляет повышенную стабильность в течение срока хранения по меньшей мере 78 недель, тогда как общепринятый набор Myoview™ обладает стабильностью в течение срока хранения 37 недель. Дополнительные преимущества многодозового набора описаны в способе по третьему воплощению (ниже).

В третьем аспекте в настоящем изобретении предложен способ изготовления многократных для пациента доз радиофармацевтического препарата ^99mTc-тетрофосмина, включающий:

(1) восстановление многодозового набора по второму воплощению либо стерильным раствором ^99mTc-пертехнетата, либо сначала биосовместимым носителем, а затем стерильным раствором ^99mTc-пертехнетата;

(2) возможно, проведение стадии (1) в присутствии противомикробного консерванта;

(3) обеспечение возможности образования комплекса ^99mTc-тетрофосмин с получением раствора, содержащего общую партию желаемого радиофармацевтического препарата ^99mTc-тетрофосмина;

(4) возможно, проверку радиохимической чистоты общей партии комплекса ^99mTc-тетрофосмин;

(5) извлечение стандартной дозы из общей партии со стадии (3) в подходящий шприц или контейнер;

(6) повторение стадии (5) с использованием дополнительного шприца или контейнера в последующие моменты времени для получения дополнительных стандартных доз.

Стандартная доза является такой, как определено для первого воплощения (выше), и описана более полно в четвертом воплощении (ниже). Биосовместимый носитель и его предпочтительные воплощения являются такими, как определено для первого воплощения (выше). Предпочтительным биосовместимым носителем для данного способа является стерильный солевой раствор.

Этот способ предпочтительно осуществляют в отсутствие противомикробного консерванта.

Стерильный раствор ^99mTc-пертехнетата предпочтительно получают из генератора технеция. Радиоактивное содержание ^99mTc-пертехнетата для использования на стадии (1) подходящим образом находится в интервале от 2 до 100 ГБк, предпочтительно от 5 до 75 ГБк. Радиоактивная концентрация ^99mTc предпочтительно составляет не более чем 10 ГБк/см³, наиболее предпочтительно не более чем 2,5 ГБк/см³. После приготовления общая партия желаемого радиофармацевтического препарата ^99mTc-тетрофосмина имеет приемлемый срок хранения вплоть до 12 часов.

Образование комплекса ^99mTc-тетрофосмин, то есть стадия (3), обычно завершается в пределах 15 минут при комнатной температуре.

Способ по настоящему изобретению обладает преимуществами по сравнению с альтернативой восстановления множества 10-мл флаконов Myoview™ в том, что:

(а) число манипуляций, в которые вовлечена радиоактивность (^99mTc-пертехнетат), значительно снижено;

(б) отсутствует необходимость в стадии добавления воздуха;

(в) только единственное определение QC на партию стандартных доз должно быть необходимо в противоположность определению QC на дозу;

(г) препарат в общем флаконе готовят таким образом, чтобы этот препарат мог выдержать интервал состояний элюата генератора ^99mTc;

(д) вовлечено меньшее количество стадий, поэтому автоматизация является более простой;

(е) необходимо меньшее количество флаконов нерадиоактивного набора, что экономит пространство для хранения в холодильнике.

Ключевыми следствиями являются меньшее количество времени для обработки оператором (то есть эффективность) и сниженная доза радиации для оператора, которая является тем более существенной, чем больше число стандартных доз, которые нужно приготовить.

В четвертом аспекте в настоящем изобретении предложена стабилизированная радиофармацевтическая композиция, которая содержит:

(1) комплекс ^99mTc тетрофосмина в биосовместимом носителе;

(2) радиозащитный агент в концентрации от 0,5 до 6,0 ммоль, который выбран из аскорбиновой кислоты или ее соли с биосовместимым катионом;

при условии, что радиофармацевтическая композиция не содержит противомикробный консервант.

"Биосовместимый носитель" и его предпочтительные воплощения являются такими, как определено выше.

Миллимолярная концентрация (ммоль) является такой, что 1,0 ммоль равен 0,001 моль. Концентрация радиозащитного агента предпочтительно находится в интервале от 0,6 до 5,7 ммоль, наиболее предпочтительно от 0,7 до 5,5 ммоль. Это соответствует интервалам концентрации, получаемой при восстановлении предпочтительных наборов по первому воплощению необходимым интервалом объема ^99mTc-пертехнетата в солевом растворе. Эти концентрации радиозащитного агента также являются более низкими, чем используемые в препарате "конъюгатного" раствора Myoview™, который имеется в продаже в Японии.

Предпочтительные радиозащитные агенты для стабилизированной композиции являются такими, как определено для первого воплощения.

Предпочтительно pH стабилизированной композиции находится в интервале от 7,5 до 9,0, наиболее предпочтительно от 8,0 до 8,6.

В пятом аспекте в настоящем изобретении предложена стандартная для пациента доза радиофармацевтического препарата ^99mTc-тетрофосмина, включающая композицию по четвертому воплощению, с радиоактивным содержанием ^99mTc, подходящим для визуализации одного пациента.

Стандартная для пациента доза является такой, как определено в первом воплощении, и представлена в стерильной форме, подходящей для введения человеку, в подходящем контейнере или шприце. Такие шприцы подходящим образом представляют собой шприцы для клинического применения, и предпочтительно одноразовые, так что шприц будет использован только для индивидуального пациента. Шприц может быть также возможно обеспечен защитным кожухом для защиты оператора от дозы радиации. Такие подходящие кожухи для радиофармацевтических шприцов имеются в продаже и предпочтительно содержат либо свинец, либо вольфрам, как описано Logan [J. Nucl. Med. Technol, 21(3), 167-170 (1993)].

Стандартная доза радиофармацевтического препарата ^99mTc-тетрофосмина может быть альтернативно представлена в контейнере, который имеет уплотнитель, подходящий для многократного прокалывания подкожной иглой (например, навинчиваемая мембранная герметичная крышка). Стандартная доза по настоящему изобретению предпочтительно поставляется в шприце клинического качества, и наиболее предпочтительно снабженном защитным кожухом.

Радиоактивное содержание ^99mTc стандартной дозы подходящим образом составляет от 150 до 1500 МБк, предпочтительно от 185 до 1250 МБк. Когда инъекции покоя и нагрузки вводят на одни и те же сутки, первая доза должна составлять от 185 до 450 МБк, за которой спустя 1-4 часа следует вторая доза от 550 до 1250 МБк. Предпочтительные композиции, используемые в стандартной дозе, являются такими, как описано в третьем воплощении (выше).

Изобретение проиллюстрировано неограничивающими примерами, подробно описанными ниже.

В примере 1 предложен синтез тетрофосмина. В примере 2 предложен многодозовый набор, или «набор в виде партии», по настоящему изобретению, где предпочтительная форма названа Myoview30. В примере 3 показано, как можно использовать многодозовый набор, или «набор в виде партии», по настоящему изобретению для приготовления множественных стандартных доз ^99mTc-тетрофосмина. В примере 4 показано, что лиофилизированные наборы, содержащие радиозащитный агент, проявляют отличную радиохимическую чистоту в течение многих часов после восстановления ^99mTc-пертехнетатом.

В примере 5 показано, что даже без стадии добавления воздуха для набора Myoview30 стабильность после восстановления набора Myoview30 является превосходящей при возрастающих радиоактивных концентрациях (RACs), чем Myoview™. В примере 5 также показано, что набор Myoview30 можно успешно использовать в более широком диапазоне интервалов элюции генератора ^99mTc. Диапазон как радиоактивных концентраций (RACs), так и интервалов элюции генератора ^99mTc означает, что наборы по настоящему изобретению обладают полезной гибкостью, в частности, для радиофармацевтических операций, где может быть необходимым приготовление множества препаратов ^99mTc-тетрофосмина каждый день.

В примере 6 показано, что набор Myoview30 по настоящему изобретению дает возможность значительно более быстрого времени приготовления для множества радиофармацевтических препаратов ^99mTc-тетрофосмина при существенно сниженной дозе радиац