Составы и смеси для доставки активных агентов
Патент 2403237
Авторы
- ВЕЙДНЕР Джон Дж. (US)
- ГОМЕЗ-ОРЕЛЛАНА Мария Исабел (US)
- ГШНАЙДНЕР Давид (US)
- ЛЕОНЕ-БЭЙ Андреа (US)
- МОЙЕ-ШЕРМАН Дестарди (US)
- ПУСЦТАЙ Стифен В. (US)
- РАТ Паршурам (US)
- СОНГ Джианфенг (US)
- ТАНГ Пингвах (US)
Правообладатели
Классы МПК
- A61K31/166 - имеющие атом углерода карбоксамидной группы, непосредственно связанный с ароматическим кольцом, например прокаинамид, прокарбазин, метоклопрамид, лабеталол
- A61K31/167 - имеющие атом азота карбоксамидной группы, непосредственно связанный с ароматическим кольцом, например лидокаин, парацетамол
- A61K31/192 - имеющие ароматические группы, например сулиндак, 2-арилпропионовые кислоты, этакриновая кислота
- A61K47/12 - карбоновые кислоты; их соли или ангидриды
- A61K47/16 - содержащие азот
- C07C59/66 - с некарбоксильным остатком простого эфира, содержащим шестичленные ароматические кольца
- C07C59/88 - содержащие галоген
- C07C59/90 - содержащие кислородсодержащие группы с простыми связями
- C07C65/24 - полициклические
- C07C233/83 - ациклического насыщенного углеродного скелета
- C07C235/74 - насыщенного углеродного скелета
Составы и смеси для доставки активных агентов
Иллюстрации
Изобретение относится к соединениям или их фармацевтически приемлемым солям для доставки биологически активных веществ, таких как амилин, антигены, антимикробные, антигмигреневые и антивирусные препараты, предсердный натрийуретический фактор, бисфосфонаты, кальцитонит, холецистокинин и т.д. и т.п., а также к составам на их основе. 8 н. и 2 з.п. ф-лы, 10 табл.
Реферат
[1] Настоящая заявка испрашивает приоритет согласно предварительной заявке на патент США No. 60/576,088, поданной 1 июня 2004, предварительной заявке на патент США No. 60/576,397, поданной 1 июня 2004, предварительной заявке на патент США No. 60/576,105, поданной 1 июня 2004, предварительной заявке на патент США No. 60/571,090, поданной 14 мая 2004, предварительной заявке на патент США No. 60/571,092, поданной 14 мая 2004, предварительной заявке на патент США No. 60/571,195, поданной 14 мая 2004, предварительной заявке на патент США No. 60/571,194, поданной 14 мая 2004, предварительной заявке на патент США No. 60/571,093, поданной 14 мая 2004, предварительной заявке на патент США No. 60/571,055, поданной 14 мая 2004, предварительной заявке на патент США No. 60/571,151, поданной 14 мая 2004, предварительной заявке на патент США No. 60/571,315, поданной 14 мая 2004 г., предварительной заявке на патент США No. 60/571,144, поданной 14 мая 2004 г., и предварительной заявке на патент США 60/571,089, поданной 14 мая 2004 г., описание каждой из которой полностью включено в описание данной заявки посредством ссылок.
Область техники
[2] Настоящее изобретение относится к соединениям и составам для доставки активных веществ, таких как биологически или химически активные вещества, к мишени (органу). Эти соединения прекрасно подходят для формирования не-ковалентных смесей с активными веществами для перорального или другого способа введения в организм животных. Также описаны способы приготовления и введения таких композиций.
Предпосылки создания изобретения
[3] Обычные способы доставки активных веществ часто строго ограничены биологическими, химическими и физическими барьерами. Типично, эти барьеры налагает окружающая среда, через которую происходит доставка, окружающая среда непосредственно вокруг мишени доставки и/или сама мишень. Особенно уязвимы по отношению к таким барьерам биологически и химически активные вещества.
[4] При доставке в организм животного биологически и химически активных фармакологических и терапевтических агентов, барьеры создает организм. Примерами физических барьеров являются кожа, эпителий, липидные бислои и мембраны различных органов, которые относительно непроницаемы для определенных активных веществ, но которые необходимо преодолеть для достижения мишени доставки, например, кровеносной системы. Химические барьеры без ограничения включают изменения рН в желудочно-кишечном (ЖКТ) тракте и разрушение ферментами.
[5] Эти барьеры имеют особое значение при разработке систем
пероральной доставки. Пероральная доставка многих активных веществ была бы выбрана способом введения их в организм животных, если бы не биологические, химические и физические барьеры. К многочисленным веществам, которые традиционно не подлежат пероральному введению, относятся биологически или химически активные пептиды, например, кальцитонин или инсулин; полисахариды, такие как мукополисахариды, включая, без ограничений, гепарин; гепариноиды; антибиотики; и другие органические субстанции. В желудочно-кишечном тракте под действием кислотного гидролиза, ферментов и т.п. эти вещества могут быстро инактивироваться или разрушаться. Кроме того, поглощению могут препятствовать размеры и структура макромолекулярных лекарств.
[6] Раннее известные способы перорального введения уязвимых фармакологических агентов основаны на совместном введении адъювантов (например, резорцинов и неионных поверхностно-активных веществ, таких как олеиловый эфир полиоксиэтилена и н-гексадецилполиэтиленовый эфир) с целью искусственного увеличения проницаемости кишечных стенок, а также на совместном введении ингибиторов ферментов (например, ингибиторах трипсина, диизопропилфторфосфата (ДФФ) и трасилола) для предотвращения разложения (агентов) ферментами. В качестве систем доставки инсулина и гепарина также были описаны липосомы. Однако широкое использование таких систем доставки лекарственных препаратов невозможно, поскольку (1) эти системы требуют токсичных количеств адъювантов или ингибиторов; (2) не найдено подходящих нагрузок (транспортируемых агентов) с низкомолекулярным весом, т.е. активных веществ; (3) эти системы обладают низкой стабильностью и недостаточным сроком годности при хранении; (4) системы трудно произвести; (5) системы не в состоянии защитить активное вещество (нагрузку); (6) системы изменяют активное вещество, делая его вредным; или (7) системы не позволяют или не стимулируют абсорбцию активного вещества.
[7] Для доставки лекарственных препаратов используют протеиновые микрогранулы. См., например, Патент США Nos. 5,401,516; 5,443,841 и Re. 35,862. Кроме того, для доставки лекарств используют специфически модифицированные аминокислоты. См., например, патент США Nos. 5,629,020; 5,643,957; 5,766,633; 5,776,888 и 5,866,536, и публикации международных заявок W098/49135; WO 00/06534; WO 00/07979; WO 00/40203; WO 00/47188; WO 00/50386; WO 00/59863; WO 01/32130, WO 01/32596, WO 01/44199, WO 01/51454, WO 02/02509, WO 02/15959, WO 02/16309, WO 02/20466, WO 02/19969, WO 02/69937, WO 03/45306.
[8] Еще недавно для получения полимерных веществ, обеспечивающих доставку, полимер конъюгировали с модифицированной аминокислотой или ее производным через связывающую группу. Модифицированным полимером может быть любой полимер, но предпочтительными полимерами являются, но не ограничиваются ими, полиэтиленгликоль (ПЭГ) и его производные. См., например, публикацию международной заявки WO 00/40203.
Однако все еще существует необходимость в простых дешевых системах доставки, которые легко приготовить и которые могут различными путями доставлять в организм широкий ряд активных веществ.
Краткое описание изобретения
[9] Настоящее изобретение обеспечивает соединения и композиции, которые способствуют доставке активных веществ. К соединениям, способствующим доставке (соединения-носители), предложенным в настоящем изобретении, относятся соединения, показанные ниже, и их фармацевтически допустимые соли:
Соединение А
в котором:
R1 представляет собой - (CH2)m-R8, где m=0 или 1;
R2-R6 независимо выбраны из группы, включающей водород, гидроксил, галоген, алкил C1-C4, алкенил C2-C4, алкинил C2-C4, алкокси C1-C4 и циано;
R7 выбран из группы, включающей алкил C1-С10, алкенил C2-С10 и алкинил С2-С10;
R8 выбран из группы, включающей циклопентил, циклогексил и фенил, при этом, когда R8 является фенилом, m=1; причем
R8 возможно замещен алкилом C1-С4, алкокси C1-С4, галогеном или гидроксилом, или их комбинацией.
[10] В одном примере реализации R7 является С1 алкилом.
[11] В другом примере реализации R7 является С2 алкилом.
[12] В другом примере реализации R7 является С3 алкилом.
[13] В другом примере реализации R7 является C4 алкилом.
[14] В другом примере реализации R7 является C5 алкилом.
[15] В другом примере реализации R7 является С6 алкилом.
[16] В другом примере реализации R7 является C7 алкилом.
[17] В другом примере реализации R7 является C8 алкилом.
[18] Предпочтительными соединениями являются, помимо прочего, следующие соединения и их соли, пригодные для фармацевтического использования:
[19] К другим соединениям-носителям, предложенным в настоящем изобретении, относятся соединения, имеющие формулу:
и их фармацевтические допустимые соли, при этом:
R1 является алкилом C1-С6, или алкенилом С2-С6,
R2-R6 выбирают независимо друг от друга из группы, содержащей водород, гидроксил, галоген, алкил C1-C4, алкенил C2-C4, алкинил C2-C4, алкокси C1-С4 , и циано, и
R7 выбирают из группы, содержащей алкил C1-С10, алкенил С2-С10 и алкинил C2-С10.
[20] В одном примере реализации R2-R6 представляют собой независимо друг от друга водород, метил, галоген, метокси.
[21] В другом примере реализации R2-R6 представляют собой независимо друг от друга водород, метил, хлор, метокси.
[22] В другом примере реализации R2-R6 представляют собой независимо друг от друга водород, метил, фтор, метокси.
[23] В другом примере реализации R2-R6 представляют собой независимо друг от друга водород, метил, йод, метокси.
[24] В другом примере реализации R2-R6 представляют собой независимо друг от друга водород, метил, бром, метокси.
[25] В другом примере реализации R1 является алкилом C1-С3.
[26] В другом примере реализации R1 является метилом.
[27] В другом примере реализации R1 является этилом.
[28] В другом примере реализации R1 является изопропилом.
[29] В другом примере реализации R2 является метилом.
[30] В другом примере реализации R2 является галогеном.
[31] В другом примере реализации R2 является хлором.
[32] В другом примере реализации R2 является фтором.
[33] В другом примере реализации R4 является метилом.
[34] В другом примере реализации R4 является метокси.
[35] В другом примере реализации R4 является галогеном.
[36] В другом примере реализации R4 является хлором.
[37] В другом примере реализации R4 является фтором.
[38] В другом примере реализации R4 является циано.
[39] В другом примере реализации R7 является C1 алкилом.
[40] В другом примере реализации R7 является C2 алкилом.
[41] В другом примере реализации R7 является С2 алкилом, разветвленным метилом.
[42] В другом примере реализации R7 является С3 алкилом.
[43] В другом примере реализации R7 является С3 алкилом, разветвленным метилом.
[44] В другом примере реализации R7 является С4 алкилом.
[45] В другом примере реализации R7 является С5 алкилом.
[46] В другом примере реализации R7 является С6 алкилом.
[47] В другом примере реализации R7 является С7 алкилом.
[48] В другом примере реализации R7 является С8 алкилом.
[49] К предпочтительным соединениям относятся, помимо прочего, следующие соединения и их фармацевтически допустимые соли:
| Соединение 23 | 6-(Изопропил-фенилкарбамоил)-гексановая кислота | |
| Соединение 24 | 6-[изопропил(фенил амино]-6-оксогексановая кислота | |
| Соединение 25 | 5-[изопропил(фенил амино]-3-метил-5-оксопентановая кислота | |
| Соединение 26 | 5-[этил(фенил)амино]-3-метил-5-оксопентановая кислота | |
| Соединение 27 | 7-[метил (фенил)амино]-7-оксогептановая кислота | |
| Соединение 28 | 3-метил-5-[метил (фенил)амино]-5-оксопентановая кислота | |
| Соединение 29 | 4-[(4-хлорфенил)(метил)амино]-4-оксобутановая кислота | |
| Соединение 30 | 8-[метил(4-метилфенил)амино]8-оксооктановая кислота | |
| Соединение 31 | 8-[(4-метоксифенил)(метил)амино]-8-оксооктановая кислота | |
| Соединение 32 | 8-[этил (фенил)амино]-8-оксооктановая кислота | |
| Соединение 33 | 8-[(4-хлорфенил) (этил)амино]-8-оксооктановая кислота | |
| Соединение 34 | 8-[(4-фторфенил) (метил)амино]-8-оксооктановая кислота | |
| Соединение 35 | 10-[метил(4-метилфенил)амино]-10-оксодекановая кислота | |
| Соединение 36 | 3-[(4-хлорфенил)(метил)амино]-3-оксопропионовая кислота | |
| Соединение 37 | 3-[(4-хлорфенил)(этил)амино]-3-оксопропионовая кислота | |
| Соединение 38 | 5-[(4-хлорфенил)(этил)амино]-4-метил-5-оксопентановая кислота | |
| Соединение 39 | 10-[(4-хлорфенил)(метил)амино]-10-оксодекановая кислота | |
| Соединение 40 | 4-[(4-хлорфенил)(этил)амино]-4-оксобутановая кислота | |
| Соединение 41 | 5-[(4-хлорфенил)(метил)амино]-5-оксопентановая кислота | |
| Соединение 42 | 7-[этил(2-метилфенил)амино]-7-оксогептановая кислота | |
| Соединение 43 | 6-[этил(2-метилфенил)амино]-6-оксогексановая кислота | |
| Соединение 44 | 4-метил-5-[метил(4-метилфенил)амино]-5-оксопентановая кислота | |
| Соединение 45 | 5-[(4-хлорфенил)(метил)амино]-4-метил-5-оксопентановая кислота | |
| Соединение 46 | 8-[метил(2-метилфенил)амино]-8-оксооктановая кислота | |
| Соединение 47 | 5-[этил(2-метилфенил)амино]-3-метил-5-оксопентановая кислота | |
| Соединение 48 | 5-[изопропил(фенил амино]-4-метил-5-оксопентановая кислота | |
| Соединение 49 | 5-[этил(2-метилфенил)амино]-4-метил-5-оксопентановая кислота | |
| Соединение 50 | 4-[(4-хлорфенил)(метил)амино]-3-метил-4-оксобутановая кислота | |
| Соединение 51 | 9-[метил(4-метилфенил)амино]-9-оксононановая кислота | |
| Соединение 52 | 8-[этил(2-метилфенил)амино]-8-оксооктановая кислота | |
| Соединение 53 | 8-[изопропил(фенил амино]-8-оксооктановая кислота | |
| Соединение 54 | 9-[метил(2-метилфенил)амино]-9-оксононановая кислота | |
| Соединение 55 | 6-[этил(фенил)амино]-6-оксогексановая кислота | |
| Соединение 56 | 7-[этил(2-метилфенил)амино]-7-оксогептановая кислота | |
| Соединение 57 | 9-[этил(2-метилфенил)амино]-9-оксононановая кислота | |
| Соединение 58 | 10-[этил(фенил)амино]-10-оксодекановая кислота | |
| Соединение 59 | 6-[(4-хлорфенил)(этил)амино]-6-оксогексановая кислота | |
| Соединение 60 | 4-[изопропил (фенил амино]-4-оксобутановая кислота | |
| Соединение 61 | 5-[этил(фенил) амино]-4-метил-5-оксопентановая кислота | |
| Соединение 62 | 4-[этил(2-метилфенил)амино]-4-оксобутановая кислота | |
| Соединение 63 | 5-[метил(4-метилфенил)амино]-5-оксопентановая кислота | |
| Соединение 64 | 5-[метил(2-метилфенил)амино]-5-оксопентановая кислота | |
| Соединение 65 | 5-[изопропил(фенил амино]-5-оксопентановая кислота | |
| Соединение 66 | 5-[этил(фенил) амино]-4-метил-5-оксопентановая кислота | |
| Соединение 67 | 5-[этил(фенил) амино]-5-оксопентановая кислота | |
| Соединение 68 | 6-[метил(4-метилфенил)амино]-6-оксогексановая кислота | |
| Соединение 69 | 6-[метил(2-метилфенил)амино]-6-оксогексановая кислота | |
| Соединение 70 | 6-[этил(2-метилфенил)амино]-6-оксогексановая кислота | |
| Соединение 71 | 7-[метил(4-метилфенил)амино]-7-оксогептановая кислота | |
| Соединение 72 | 7-[метил(2-метилфенил)амино]-7-оксогептановая кислота | |
| Соединение 73 | 5-[(4-хлорфенил)(этил)амино]-5-оксопентановая кислота | |
| Соединение 74 | 6-[(4-хлорфенил)(метил) амино]-6-оксогексановая кислота | |
| Соединение 75 | 7-[(4-хлорфенил) (метил) амино] -7 оксогептановая кислота | |
| Соединение 76 | 7-[(4-цианофенил)(метил)амино]-7-оксогептановая кислота | |
| Соединение 77 | 7-[(4-метоксифенил)(метил)амино]-7-оксогептановая кислота | |
| Соединение 78 | 8-[(4-цианофенил)(метил)амино]-8-оксокаприловая кислота | |
| Соединение 79 | 8-[(4-фторфенил)(метил)амино]-8-оксооктановая кислота | |
| Соединение 80 | 9-[(2-фторфенил)(метил)амино]-9-оксононановая кислота | |
| Соединение 81 | 9-[(4-фторфенил)(метил)амино]-9-оксононановая кислота | |
| Соединение 82 | 7-[(4-хлорфенил)(этил)амино]-7-оксогептановая кислота | |
| Соединение 83 | 8-[(4-хлорфенил)(метил)амино]-8-оксооктановая кислота | |
| Соединение 84 | 9-[(4-хлорфенил)(метил)амино]-9-оксононановая кислота | |
| Соединение 85 | 9-[изопропил(фенил амино]-9-оксононановая кислота | |
| Соединение 86 | 9-[этил(2-метилфенил)амино]-9-оксононановая кислота | |
| Соединение 87 | 10-[метил(2-метилфенил)амино]-10-оксодекановая кислота | |
| Соединение 88 | 10-[изопропил (фенил)амино]-10-оксодекановая кислота | |
| Соединение 89 | 10-[этил(фенил)амино]-10-оксодекановая кислота | |
| Соединение 90 | 9-[(4-цианофенил)(метил)амино]-9-оксононановая кислота | |
| Соединение 91 | 9-[(4-метоксифенил)(метил)амино]-9-оксононановая кислота | |
| Соединение 92 | 10-[(4-цианофенил)(метил)амино]-10-оксодекановая кислота | |
| Соединение 93 | 10-[(4-метоксифенил(метил)амино]-10-оксодекановая кислота | |
| Соединение 94 | 10-[(2-фторфенил)(метил)амино]-10-оксодекановая кислота | |
| Соединение 95 | 10-[(4-фторфенил)(метил)амино]-10-оксодекановая кислота | |
| Соединение 96 | 9-[(4-хлорфенил) (этил)амино]-9-оксононановая кислота | |
| Соединение 97 | 10-[(4-хлорфенил)(метил)амино]-10-оксодекановая кислота | |
| Соединение 98 | 10-[(4-хлорфенил)(этил)амино]-10-оксодекановая кислота | |
| Соединение 99 | 3-метил-4-[метил(4-метилфенил)амино]-4-оксобутановая кислота | |
| Соединение 100 | 3-метил-4-[метил(2-метилфенил)амино]-4-оксобутановая кислота | |
| Соединение 101 | 4-[изопропил(фенил амино]-3-метил-4-оксобутановая кислота | |
| Соединение 102 | 3-метил-5-[метил (4-метилфенил) амино]-5-оксопентановая кислота | |
| Соединение 103 | 3-метил-5-[метил(2-метилфенил)амино]-5-оксопентановая кислота | |
| Соединение 104 | 4-[этил(2-метилфенил)амино]-3-метил-4-оксобутановая кислота | |
| Соединение 105 | 4-метил-5-[метил(4-метилфенил)амино]-5-оксопентановая кислота | |
| Соединение 106 | 4-метил-5-[метил(2-метилфенил)амино]-5-оксопентановая кислота | |
| Соединение 107 | 5-[(4-хлорфенил)(метил)амино]-3-метил-5-оксопентановая кислота | |
| Соединение 108 | 4-[(4-хлорфенил) (этил)амино]-3-метил-4-оксобутановая кислота | |
| Соединение 109 | 5-1(4-хлорфенил)(метил)амино]-4-метил-5-оксопентановая кислота | |
| Соединение 110 | 5-[(4-хлорфенил)(этил)амино]-3-метил-5-оксопентановая кислота |
[50] К другим соединениям-носителям, предложенным в настоящем изобретении, относятся соединения, имеющие формулу:
и их фармацевтические допустимые соли, при этом
n = от 1 до 9, и
R1-R5 представляют собой, независимо друг от друга, водород, алкил С1-C4, алкокси C1-C4, алкенил C2-C4, галоген, гидроксил, -NH-С(O)-СН3, или -O-С6Н5.
[51] Предпочтительными соединениями веществ-носителей являются, без ограничений, соединения, имеющие следующие формулы, и их соли:
[52] В одном примере реализации n=2-8.
[53] В другом примере реализации n=8.
[54] В другом примере реализации n=7.
[55] В другом примере реализации n=6.
[56] В другом примере реализации n=5.
[57] В другом примере реализации n=4.
[58] В другом примере реализации n=3.
[59] В другом примере реализации n=2 и остальные R группы являются водородами.
[60] В другом примере реализации n=8 и остальные R группы являются водородами.
[61] В другом примере реализации n=7 и остальные R группы являются водородами.
[62] В другом примере реализации n=6 и остальные R группы являются водородами.
[63] В другом примере реализации n=5 и остальные R группы являются водородами.
[64] В другом примере реализации n=4 и остальные R группы являются водородами.
[65] В другом примере реализации n=3 и остальные R группы являются водородами.
[66] В другом примере реализации n=2 и остальные R группы являются водородами.
[67] В другом примере реализации R1 и R5 являются водородами.
[68] В другом примере реализации R1 и R5 являются водородами и n=2.
[69] В другом примере реализации R3 является гидроксилом.
[70] В другом примере реализации R3 является гидроксилом и N=8.
[71] В другом примере реализации R1 является гидроксилом.
[72] В другом примере реализации R1 является гидроксилом и N=8.
[73] В другом примере реализации R3 является метокси.
[74] В другом примере реализации R3 является метокси и N=2.
[75] В другом примере реализации R3 является метокси и N=3.
[76] В другом примере реализации R2 и R4 являются галогенами и N=2.
[77] В другом примере реализации R2 и R4 являются фторами.
[78] В другом примере реализации R2 и R4 являются фторами и N=2.
[79] В другом примере реализации R1 и R3 являются метилами.
[80] В другом примере реализации R1 и R3 являются метилами и N=2.
[81] В другом примере реализации R2 и R4 являются метилами, R3 является метокси и N=4.
[82] В другом примере реализации R3 является изопропилом.
[83] В другом примере реализации R3 является изопропилом и N=3.
[84] В другом примере реализации R1 является метокси.
[85] В другом примере реализации R1 является метокси и N=2.
[86] В другом примере реализации R3 является галогеном.
[87] В другом примере реализации R3 является галогеном и N=2.
[88] В другом примере реализации R3 является фтором и N=2.
[89] В другом примере реализации R3 является метокси.
[90] В другом примере реализации R3 является метокси и N=4.
[91] В другом примере реализации R2 и R4 являются метилами.
[92] В другом примере реализации R2 и R4 являются метилами и N=2.
[93] В другом примере реализации R2 и R4 являются метилами и N=4.
[94] В другом примере реализации R2 и R4 являются метилами и N=6.
[95] В другом примере реализации R2 и R3 являются метилами и N=4.
[96] В другом примере реализации R2 и R3 являются метилами и N=2.
[97] В другом примере реализации R1 и R4 являются метилами и N=2.
[98] В другом примере реализации R1 и R4 являются галогенами.
[99] В другом примере реализации R1 и R4 являются галогенами и N=2.
[100] В другом примере реализации R1 и R4 являются галогенами и N=4.
[101] В другом примере реализации R1 и R4 являются хлорами.
[102] В другом примере реализации R1 и R4 являются хлорами и N=2.
[103] В другом примере реализации R1 и R4 являются хлорами и N=4.
[104] В другом примере реализации R1 и R4 являются гидроксилами.
[105] В другом примере реализации R1 и R4 являются гидроксилами и N=8.
[106] В одном примере реализации соединения 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 128, 129, 130, 132, 133, 134, 136 и/или 138 исключены из соединения С.
[107] К предпочтительным соединениям относятся, без ограничений, соединения, показанные ниже.
[108] Другие соединения веществ-носителей, предложенные в настоящем изобретении, включают соединения, имеющие формулу:
и их фармацевтически допустимые соли, при этом
R1-R4 представляют собой, независимо друг от друга, водород, алкил C1-C4, алкенил С2-C4, галоген, алкокси C1-C4, или гидроксил.
[109] В одном примере реализации R1-R4 представляют собой, независимо друг от друга, водород, метил, метокси, галоген, или изопропил.
[110] В одном примере реализации R1-R4 все являются водородами.
[111] В другом примере реализации R2 и R4 являются галогенами, предпочтительно бромом или предпочтительно хлором, или предпочтительно йодом, или предпочтительно фтором.
[112] В другом примере реализации R2 и R4 являются галогенами, предпочтительно бромом или предпочтительно хлором, или предпочтительно йодом, и R1 и R3 являются водородами.
[113] В другом предпочтительном примере реализации R2 и R4 являются изопропилами.
[114] В другом предпочтительном примере реализации R2 и R4 являются изопропилами, и R1 и R3 являются водородами.
[115] В другом предпочтительном примере реализации R4 является метилом.
[116] В другом предпочтительном примере реализации R4 является метилом и R1-R3 являются водородами.
[117] В другом предпочтительном примере реализации R3 является галогеном, предпочтительно хлором.
[118] В другом предпочтительном примере реализации R3 является галогеном, предпочтительно хлором и R1, R2 и R4 являются водородами.
[119] В другом предпочтительном примере реализации R3 является метокси.
[120] В другом предпочтительном примере реализации R3 является метокси, и R1, R2 и R4 являются водородами.
[121] В другом предпочтительном примере реализации R2 является галогеном, предпочтительно бромом.
[122] В другом предпочтительном примере реализации R2 является галогеном, предпочтительно бромом, и R1, R2 и R4 являются водородами.
[123] В другом предпочтительном примере реализации R2 является галогеном, предпочтительно хлором.
[124] В другом предпочтительном примере реализации R2 является галогеном, предпочтительно хлором, и R1, R3 и R4 являются водородами.
[125] В другом предпочтительном примере реализации R2 является метокси.
[126] В другом предпочтительном примере реализации R2 является метокси, и R1, R3 и R4 являются водородами.
[127] В другом предпочтительном примере реализации R2 является метилом.
[128] В другом предпочтительном примере реализации R2 является метилом, и R1, R3 и R4 являются водородами.
[129] Предпочтительные соединения-носители включают, без ограничений, соединения, имеющие следующие формулы, и их соли:
| Соединение 140 | |
| 3-(2-гидрокси-бензоиламино)-масляная кислота | |
| Соединение 141 | |
| 3-(3,5-дибром-2-гидрокси-бензоиламино)-масляная кислота | |
| Соединение 142 | |
| 3-(3,5-дихлор-2-гидрокси-бензоиламино)-масляная кислота | |
| Соединение 143 | |
| 3-(2-гидрокси-3,5-дийод-бензоиламино)-масляная кислота | |
| Соединение 144 | |
| 3-(2-гидрокси-3-метил-бензоиламино)-масляная кислота | |
| Соединение 145 | |
| 3-(4-хлор-2-гидрокси-бензоиламино)-масляная кислота | |
| Соединение 146 | |
| 3-(2-гидрокси-4-метокси-бензоиламино)-масляная кислота | |
| Соединение 147 | |
| 3-(5-бром-2-гидрокси-бензоиламино)-масляная кислота | |
| Соединение 148 | |
| 3-(5-хлор-2-гидрокси-бензоиламино)-масляная кислота | |
| Соединение 149 | |
| 3-(2-гидрокси-5-метокси-бензоиламино)-масляная кислота | |
| Соединение 150 | |
| 3-(2-гидрокси-5-метил-бензоиламино)-масляная кислота | |
| Соединение 151 | |
| 3-(2-гидрокси-3,5-диизопропил-бензоиламино)-масляная кислота |
[130] Другие соединения-носители, предложенные в настоящем изобретении, включают соединения, имеющие формулу:
и их фармацевтически допустимые соли, при этом:
одна из групп R1-R5 имеет общую структуру -(СН2)n-СООН, где n = 0-6;
остальные четыре члена R1-R5 независимо друг от друга представляют собой водород, C1-C4 алкил, С2-С4 алкенил, галоген, C1-C4 алкокси, или гидроксил; и
R6-R10 независимо друг от друга представляют собой водород, С1-C4 алкил, C2-C4 алкенил, галоген, С1-C4 алкокси, или гидроксил.
[131] В одном примере реализации, n=0-4.
[132] В другом примере реализации, n=0.
[133] В другом примере реализации, n=1.
[134] В другом примере реализации, R1-R10 предпочтительно являются, независимо друг от друга, водородом, галогеном, метилом и метокси.
[135] В другом примере реализации, R1-R10 предпочтительно являются, независимо друг от друга, хлором, галогеном, метилом и метокси.
[136] В другом примере реализации, когда общая структура -(СН2)n-СООН присоединена к R1, остальные R группы являются водородами.
[137] В другом примере реализации, когда общая структура -(СН2)n-СООН присоединена к R1, остальные R группы являются водородами и n=0.
[138] В другом примере реализации, когда общая структура -(СН2)n-СООН присоединена к R1, остальные R группы являются водородами и n=1.
[139] В другом примере реализации, когда общая структура -(СН2)n-СООН присоединена к R3, остальные R группы являются водородами.
[140] В другом примере реализации,