Стабилизированные комплексы фосфата кальция

Стабилизированные комплексы фосфата кальция

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Данное изобретение относится к аморфному фосфату кальция и/или аморфному фториду фосфата кальция, стабилизированного фосфопептидами. Представлены способы приготовления комплексов изобретения и лечения или предупреждения зубного кариеса, зубного камня, зубной эрозии/коррозии и повышенной чувствительности зубов. Комплексы проявляют антикариозные свойства, защищающие структуры зуба, так как они реминерализуют (восстанавливают) ранние стадии зубного кариеса, а также их используют для других зубных/медицинских применений (включая предупреждение образования камней, предотвращение образования эрозии/коррозии и предупреждения развития повышенной дентинной чувствительности).

Уровень техники

Зубной кариес обычно инициируется деминерализацией твердой ткани зубов органическими кислотами, вырабатываемыми при ферментации сахара пищи одонтопатогенными бактериями бактериальной бляшки. Зубной кариес все еще является основной проблемой здоровья населения. Кроме того, восстановленные поверхности зуба могут быть чувствительными к другому зубному кариесу около краев пломбы. Даже если распространенность зубного кариеса снижается в результате применения фторида в большинстве развитых стран, заболевание остается основной проблемой здоровья населения. Зубная эрозия/коррозия представляет собой потерю минерала зуба в результате действия кислот пищи или срыгиваемых кислот. Повышенная чувствительность зубов обусловлена оголенными дентинными канальцами при утрате защитного, минерального слоя, цементного вещества зуба, а зубной камень является нежелательным отложением кальцийфосфатных минералов на поверхности зуба. Все описанные состояния: зубной кариес, зубная эрозия/коррозия, повышенная чувствительность зубов и зубной камень поэтому являются дисбалансом в уровне фосфатов кальция.

Зубной кариес, зубную эрозию/коррозию и повышенную чувствительность зубов можно лечить стабилизированным аморфным фосфатом кальция (АСР) или стабилизированным аморфным фторидом фосфата кальция (ACFP), обеспечивая биодоступными ионами кальция и фосфата для восстановления потери кальцийфосфатного минерала. Стабилизированный ACP и стабилизированный ACFP также могут связываться с поверхностью зубного камня и предупреждать или уменьшать дальнейшее отложение. Поэтому стабилизированный ACP и стабилизированный ACFP могут играть важную роль в предупреждении и лечении внутриротовых заболеваний и других патологических процессов.

Казеин присутствует в молоке в виде мицелл, которые, как полагают, представляют собой почти сферические частицы с радиусом около 100 нм, диспергированные в однородной фазе воды, соли, лактозы и белков сыворотки (Schmidt, D.G. (1982) Dev. Dairy Chem. 1, 61-86). Казеиновые мицеллы служат носителем фосфата кальция, являясь биодоступным источником ионов кальция и фосфата для костей и образования зубов. Способность казеиновых мицелл сохранять ионы кальция и фосфата в растворимом и биодоступном состоянии поддерживается мультифосфорилированными пептидными фрагментами казеинов, известными как казеиновые фосфопептиды (СРР). В WO 98/40406 описаны комплексы казеиновый фосфопептид/аморфный фосфат кальция (СРР-АСР) и комплексы СРР-стабилизированного фторида фосфата кальция (CPP-ACFP), которые получают при щелочном рН. Показано, что такие комплексы предупреждают деминерализацию эмали и способствуют реминерализации патологических изменений эмалевой субповерхности у животных и человека на модели кариеса in situ (Reynolds, 1998).

СРР, которые эффективны при формировании комплексов, при этом так или иначе являются частью полноразмерного белка казеина. Образцы активного белка (СРР), которые можно изолировать при триптическом гидролизе полноразмерного казеина, точно определены в патенте США № 5015628 и включают в себя пептиды Bos α_s1-казеин X-5P (f59-79) [1], Bos β-казеин X-4P (f1-25) [2], Bos α_s2-казеин X-4P (f46-70) [3] и Bos α_s2-казеин X-4P (f1-21) [4] как следующее:

В настоящее время установлено, что стабилизированные пептидами, растворимые основные формы ACP и ACFP также можно получать в среде, имеющей рН менее 7,0. Такие комплексы демонстрируют неожиданные уровни активности, которая реминерализует патологические изменения эмалевых субповерхностей зубов.

Также понятно, что используемый в спецификации термин «содержит» (или его грамматические варианты) эквивалентен термину «включает в себя» и может быть использован взаимозаменяемо, и что не следует рассматривать как исключение присутствия других элементов и признаков.

Краткое изложение изобретения

В одном аспекте в данном изобретении представляют комплекс фосфопептид (РР)- стабилизированный ACP или ACFP, при этом комплекс получают при рН ниже 7,0. Предпочтительно, комплекс формируют при рН в диапазоне приблизительно от 5,0 вплоть до, но ниже 7,0. Более предпочтительно, комплекс получают при рН в диапазоне приблизительно от 5,0 до 6,0. В предпочтительном осуществлении комплекс получают при рН 5,5. В предпочтительном осуществлении комплекс подходит для стоматологических применений. В еще одном предпочтительном осуществлении комплекс подходит для применения на зубы и/или десны, чтобы стимулировать реминерализацию.

Выражение «получают при рН» означает, что среда, в которой получают комплекс, имеет общий рН определенного значения. Значения локализованного рН в среде могут варьировать, например, в микроокружении вокруг формирующегося комплекса. Другими словами, соответствующее значение рН для целей данного изобретения представляет собой измеряемое значение рН среды в целом.

Предпочтительно, фаза АСР является преимущественно основной фазой, при этом АСР содержит виды ионов Ca²⁺, PO₄ ^3- и OH^-. Основная фаза АСР может иметь общую формулу [Ca₃(PO₄)₂]_x[Ca₂(PO₄)(OH)], где x ≥ 1.

Предпочтительно, фаза ACFP является преимущественно основной фазой, при этом ACFP содержит виды ионов Ca²⁺, PO₄ ^3- и F^-. Основная фаза ACFP может иметь общую формулу [Ca₃(PO₄)₂]_x[Ca₂(PO₄)F]_y, где x ≥ 1, если y = 1, или где y ≥ 1, если х = 1.

Полагают, что структурно АСР в стабилизированном РР комплексе АСР данного изобретения содержит анион гидроокиси вместо аниона фторида в ACFP.

«Фосфопептид» в контексте описания данного изобретения означает аминокислотную последовательность, в которой, по крайней мере, 2 аминокислоты фосфорилированы. По крайней мере, две из фосфоаминокислот в последовательности предпочтительно являются смежными. Предпочтительно, фосфопептид включает в себя последовательность A-B-C-D-E, где A, B, C, D и E независимо представляют собой фосфосерин, фосфотреонин, фосфотирозин, фосфогистидин, глутаминовую кислоту или аспарагиновую кислоту и, по крайней мере, две, предпочтительно три, из A, B, C, D и E являются фосфоаминокислотами. В одном осуществлении фосфоаминокислотные остатки являются фосфосерином, например три смежных остатка фосфосерина. В предпочтительном осуществлении фосфопептид включает в себя три смежных остатка фосфосерина, за которыми следуют два остатка глутаминовой кислоты в последовательности, представляемой как Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu (где Ser(P) представляет собой фосфосерин, а Glu является глутаминовой кислотой).

В одном осуществлении РР является фосфопептидом казеина (СРР), который представляет собой интактный казеин или фрагмент казеина. Так, РР может представлять собой казеиновый фосфопротеин или полифосфопептид. Образованный комплекс может иметь формулу [CPP(ACP)₈]_n или [(CPP)(ACFP)₈]_n, где n равно или больше 1, например 6. Образованный комплекс может быть коллоидным комплексом, в котором частицы ядра агрегируют с образованием небольших (например, приблизительно 2-5 нм) и больших (например, приблизительно 100 нм) коллоидных частиц, суспендированных в воде.

РР может происходить из любого источника; он может присутствовать в виде более крупного полипептида, включая полноразмерный полипептид казеина, или он может быть выделен в результате триптического или другого энзиматического переваривания или химического гидролиза (например, щелочного или кислотного) казеина или других богатых фосфоаминокислотами белков, таких как фосфитин, или получен в результате химического или рекомбинантного синтеза при условии, что РР содержит последовательность A-B-C-D-E, которую описывают выше. Последовательность, фланкирующая указанную последовательность ядра, может быть любой последовательностью. Однако названные фланкирующие последовательности в α_s1(59-79) [1], β(1-25) [2], α_s2(46-70) [3] и α_s2(1-21) [4] являются предпочтительными. Фланкирующие последовательности, возможно, можно модифицировать делецией, добавлением или консервативным замещением одного или более остатков. Аминокислотный состав и последовательность фланкирующей области не является существенной.

В предпочтительном осуществлении РР представляет собой один или более казеиновых фосфопептидов, выбранных из группы, состоящей из α_s1(59-79) [1], β(1-25) [2], α_s2(46-70) [3] и α_s2(1-21) [4].

Не ограничиваясь какой-либо теорией или способом действия, полагают, что РР связывается с кластером АСР или ACFP, чтобы образовать неустойчивый комплекс, который существует в растворе. Считают, что это связывание ингибирует рост АСР или ACFP до размера, который инициирует нуклеацию и преципитацию фосфата кальция. Таким образом, кальций и другие ионы, такие как ионы фторида, можно локализовать, например, на поверхности зуба, чтобы предупредить деминерализацию и предотвратить образование зубного кариеса. Поэтому полагают, что это представляет механизм доставки аморфного фосфата кальция в биодоступной форме, который способен реминерализовать зубы.

В следующем осуществлении в изобретении предусматривают стабильный комплекс ACFP или стабильный комплекс АСР, описываемый выше, комплекс, который действует как носитель доставки, который солокализует ионы, не ограничиваясь, включая в себя ионы кальция, фторида и фосфата в участке-мишени. В предпочтительном осуществлении комплекс включает в себя фосфат кальция в аморфном виде, что обеспечивает лучшую эффективность против образования кариеса, эрозии/коррозии, конкрементов и эффективность против повышенной чувствительности зубов. Участком-мишенью предпочтительно являются зубы и кость.

В другом аспекте данного изобретения представляют комплекс стабилизированного фосфопептидом аморфного фосфата кальция (АСР) или аморфного фторида фосфата кальция (ACFP), при этом комплекс образуют при рН 7,0 или ниже, а АСР или ACFP преимущественно находятся в виде основания.

Что касается устранения сомнений, комплексы фосфопептид-стабилизированного АСР или ACFP данного изобретения исключают комплексы, образованные при рН около 7,0, которые описывают в WO 98/40406.

Комплексы предпочтительно не содержат ионов помимо ионов кальция, фосфата, фторида и гидроокиси, хотя они содержат молекулы воды. Комплексы также предпочтительно получают с РР так, чтобы были растворимыми в воде. В контексте данного изобретения термин «растворимый», кроме того, относится к ситуации, когда комплексы также можно описывать как коллоидную дисперсию.

В одном осуществлении комплекс АСР состоит, по существу, из РР, ионов кальция, фосфата и гидроокиси и воды.

В одном осуществлении комплекс ACFP состоит, по существу, из РР, ионов кальция, фосфата, фторида и гидроокиси и воды.

В другом аспекте в изобретении также представлен способ приготовления стабильного комплекса АСР, описываемого выше, включающий стадии:

(i) получения раствора, содержащего, по крайней мере, один фосфопептид,

(ii) смешивания растворов, содержащих ионы кальция, ионы фосфата и ионы гидроокиси, при поддержании рН приблизительно при 7,0 или ниже.

В предпочтительном осуществлении этого аспекта данного изобретения ионы гидроокиси титруют в растворе, чтобы поддерживать раствор фосфопептида, по существу, при постоянном рН. В другом предпочтительном осуществлении ионы кальция и фосфата титруют в растворе фосфопептида при постоянном перемешивании и скорости, что позволяет избегать образования осадка фосфата кальция в растворе фосфопептида.

В следующем аспекте в изобретении также представляют способ приготовления стабильного комплекса ACFP, описываемого выше, включающий стадии:

(i) получения раствора, содержащего, по крайней мере, один фосфопептид, и

(ii) смешивания растворов, содержащих ионы кальция, ионы фосфата, ионы гидроокиси и ионы фторида, при поддержании рН приблизительно при 7,0 или ниже.

В предпочтительном осуществлении этого аспекта данного изобретения ионы гидроокиси титруют в растворе, чтобы поддерживать раствор фосфопептида, по существу, при постоянном рН. В другом предпочтительном осуществлении ионы кальция, фосфата и фторида титруют в растворе фосфопептида при постоянном перемешивании и скорости, что позволяет избегать образования осадка фосфата кальция в растворе фосфопептида.

РН можно корректировать добавлением ионов водорода (кислота) или ионов гидроокиси (основание), когда требуется.

Любую физиологически совместимую или подходящую кислоту можно использовать как источник ионов водорода, которые сами не атакуют комплексы. Обычно используют соляную кислоту. Любое физиологически подходящее основание, например NaOH, можно использовать как источник ионов гидроокиси, чтобы корректировать рН и другим способом поставлять ионы гидроокиси, когда это требуется для образования комплекса. Точные используемые кислоты и основания не считают существенным моментом для выше сказанного.

В предпочтительном осуществлении высокие концентрации ионов кальция и ионов фосфата (например, 3 М ионов кальция и 1 М ионов фосфата) титруют в используемом растворе фосфопептида в способе приготовления стабильного комплекса АСР или способе приготовления стабильного комплекса ACFP согласно данному изобретению. Предпочтительно, растворы ионов кальция и ионов фосфата добавляют очень медленно аликвотами (например, приблизительно добавление 1% объема в минуту) при тщательном перемешивании. В предпочтительном осуществлении аликвоту раствора иона фосфата добавляют перед аликвотой раствора иона кальция. Ионы гидроокиси предпочтительно добавляют постоянно. В предпочтительном осуществлении, ионы гидроокиси добавляют после каждого добавления ионов кальция.

В следующем аспекте изобретения представляют способ приготовления комплекса стабилизированного фосфопептидом аморфного фосфата кальция (АСР), включающий стадии:

(i) получения раствора, содержащего, по крайней мере, один фосфопептид,

(ii) смешивания растворов, содержащих ионы кальция, ионы фосфата и ионы гидроокиси, при поддержании рН приблизительно при 7,0 или ниже.

В другом аспекте изобретения представляют способ приготовления комплекса стабилизированного фосфопептидом аморфного фторида фосфата кальция (ACFP), включающий в себя стадии:

(i) получения раствора, содержащего, по крайней мере, один фосфопептид,

(ii) смешивания растворов, содержащих ионы кальция, ионы фосфата и ионы гидроокиси, при поддержании рН приблизительно при 7,0 или ниже.

В следующем аспекте изобретения представляют препарат, содержащий комплекс стабилизированного фосфопептидом АСР или ACFP, в котором рН препарата составляет менее 7,0. В одном осуществлении рН препарата соответствует диапазону приблизительно от рН 5,0 вплоть до, но ниже рН 7,0. Предпочтительно рН препарата составляет приблизительно от рН 5,0 до рН 6,0. В предпочтительном осуществлении рН препарата соответствует приблизительно 5,5.

Таким образом, комплекс стабилизированного фосфопептидом АСР или ACFP можно получать при рН приблизительно 7,0 и ниже, а потом помещать в среду, имеющую различные значения рН, предпочтительно рН между 4 и 10. В одном осуществлении рН соответствует диапазону между 4,5 и 6,5, более предпочтительно между 5 и 6 и наиболее предпочтительно приблизительно 5,5.

Комплексы изобретения используют в виде кальциевых добавок субъектам при необходимости стимуляции костного роста, например субъектам, которым проводят лечение перелома, протезирование сустава, трансплантацию кости и черепно-лицевую хирургию. Названные комплексы также используют в качестве пищевых добавок субъектам, которые по какой-либо причине, такой как пищевая непереносимость, аллергия или религиозные или культурные факторы, не могут или не расположены, потреблять пищевые продукты в количестве достаточном, чтобы восполнять пищевые потребности организма в кальции.

Ниже описывают осуществления изобретения, в которых окружающая среда для комплексов может быть препаратом для определенной цели, такой как приводимая в качестве примера ниже. РН упомянутой окружающей среды можно корректировать, как описывают выше для оптимального действия независимо от рН, при котором комплекс первоначально был образован, при условии стабильности образованных комплексов.

В одном осуществлении представляют способ реминерализации зубов, включающий в себя применение на зубы комплекса, описываемого выше, желательно в фармацевтически подходящем носителе. Комплекс может содержать АСР, ACFP или оба. Способ предпочтительно применяют субъекту при необходимости лечения.

В одном предпочтительном осуществлении изобретения стабильный комплекс ACFP или АСР вводят в пероральных композициях, таких как зубная паста, жидкости для промывания полости рта или препараты для полости рта, чтобы содействовать предупреждению и/или лечению зубного кариеса или кариозного распада зуба. Комплекс ACFP или АСР может охватывать 0,01-50 мас.% композиции, предпочтительно 1,0-50%. Что касается пероральных композиций, предпочтительно, чтобы вводимое количество РР-АСР и/или PP-ACFP составляло 0,01-50 мас.%, предпочтительно 1,0%-50 мас.% композиции. В особо предпочтительном осуществлении пероральная композиция данного изобретения содержит приблизительно 2% РР-АСР, PP-ACFP или смеси обоих. Пероральную композицию данного изобретения, которая содержит вышеупомянутые средства, можно получать и использовать в различных формах, применимых для полости рта, таких как средство для чистки зубов, включая зубные пасты, зубные порошки и жидкие средства для чистки зубов, жидкости для полоскания рта, пастилки, жевательные резинки, зубные пасты, кремы для массажа десен, таблетки для полоскания рта или горла, в молочных продуктах и других пищевых продуктах. Пероральная композиция согласно данному изобретению может включать в себя еще дополнительные хорошо известные ингредиенты в зависимости от типа и формы определенной пероральной композиции.

В некоторых предпочтительных формах изобретения пероральная композиция может представлять собой, по существу, жидкость по свойству такую, как эликсир для полости рта или полоскания. В таком препарате наполнитель обычно представляет собой смесь вода-спирт, желательно включающую в себя увлажнитель, описываемый ниже. Обычно весовое соотношение воды к спирту соответствует диапазону приблизительно от 1:1 до 20:1. Общее количество смеси вода-спирт в данном типе препарата обычно соответствует диапазону приблизительно от 70 до 99,9 мас.% препарата. Обычно спирт представляет собой этанол или изопропанол. Этанол предпочтителен.

РН такой жидкости и других препаратов изобретения вообще соответствует диапазону приблизительно от 5 до 9, а обычно приблизительно от 5,0 до 7,0. РН можно регулировать кислотой (например, лимонной кислотой или бензойной кислотой) или основанием (например, гидроокисью натрия) или забуферовать (например, цитратом, бензоатом, карбонатом или бикарбонатом натрия, вторичным кислым фосфатом натрия, первичным кислым фосфатом натрия и так далее).

В одном осуществлении пероральная композиция данного изобретения имеет рН приблизительно 5,5 и содержит стабильный АСР или ACFP.

В других желательных осуществлениях изобретения пероральная композиция, по существу, может представлять собой твердое вещество или пасту по свойству, такую как зубной порошок, зубная таблетка или зубная паста (зубной крем) или гелевое средство для чистки зубов. Наполнитель таких твердых или пастообразных пероральных препаратов обычно содержит подходящий для зубов полирующий материал. Примерами полирующих материалов являются нерастворимый в воде метафосфат натрия, метафосфат калия, фосфат трикальция, дигидратированный фосфат кальция, безводный дикальцийфосфат, пирофосфат кальция, ортофосфат магния, фосфат тримагния, карбонат кальция, гидратированный оксид алюминия, кальцинированный оксид алюминия, алюмосиликат, силикат циркония, диоксид кремния, бентонит и их смеси. Другой подходящий полирующий материал включает в себя определенные термореактивные полимеры, такие как меламино-, феноло- и мочевино-формальдегидный полимер и сшитые полиэпоксиды и сложные полиэфиры. Предпочтительные полирующие материалы включают в себя кристаллический диоксид кремния, имеющий размеры частиц вплоть до 5 микрон, средний размер частиц вплоть до 1,1 микрона, а площадь поверхности приблизительно вплоть до 50,000 см²/г, гель диоксида кремния или коллоидный диоксид кремния и комплексный аморфный алюмосиликат щелочного металла.

Если применяют визуально чистые гели, обычно используют полирующее средство из коллоидного диоксида кремния, такое как гели, продаваемые под торговым названием Syloid, как Syloid 72 и Syloid 74, или под торговым названием Santocel, как Santocel 100, комплексы алюмосиликата щелочного металла, так как они имеют коэффициенты преломления, близкие к коэффициентам преломления гелеобразующих систем средство-жидкость (включая воду и/или увлажнитель), обычно используемых в средствах для чистки зубов.

Большинство из так называемых «нерастворимых в воде» полирующих материалов являются анионными, а также включают в себя небольшое количество растворимого материала. Так, нерастворимый метафосфат натрия можно получать любым подходящим способом, например, который описывают Thorper's Dictionary of Applied Chemistry, Volume 9, 4^th Edition, pp. 510-511. Формы нерастворимого метафосфата натрия, известные как соль Мадрелла (Madrell) и соль Куррола (Kurrol), являются другими примерами подходящих материалов. Названные метафосфаты обладают только минимальной растворимостью в воде, и поэтому их обычно упоминают как нерастворимые метафосфаты (IMP). В них присутствует минорное количество растворимого фосфата в виде примесей, обычно небольшой процент, такой как вплоть до 4 мас.%. Количество растворимого фосфата, который, как полагают, включает в себя растворимый триметафосфат натрия, в случае нерастворимого метафосфата можно снизить или удалить промыванием водой, если требуется. Нерастворимый метафосфат обычно используют в виде порошка с таким размером частиц, чтобы не более 1% материала было больше 37 микрон.

Полирующий материал обычно присутствует в твердых или пастообразных композициях в весовых концентрациях приблизительно от 10% до 99%. Предпочтительно, он присутствует в количествах приблизительно от 10% до 75% в зубной пасте и приблизительно от 70% до 99% в зубном порошке. В зубных пастах, когда полирующий материал является кремнийсодержащим по природе, он обычно присутствует в количестве приблизительно 10-30 мас.%. Другие полирующие материалы обычно присутствуют в количестве приблизительно 30-75 мас.%

В зубной пасте, жидкий наполнитель может содержать воду и увлажнитель обычно в количестве, колеблющемся приблизительно от 10% до 80 мас.% препарата. Глицерин, пропиленгликоль, сорбит и полипропиленгликоль служат примером подходящих увлажнителей/носителей. Также целесообразными являются жидкие смеси воды, глицерина и сорбита. В прозрачных гелях, где коэффициент рефракции имеет важное значение, предпочтительно используют приблизительно 2,5-30% (мас./мас.) воды, от 0 до 70% (мас./мас.) глицерина и приблизительно 20-80% (мас./мас.) сорбита.

Зубная паста, кремы и гели обычно содержат природный или синтетический загуститель или гелеобразующее средство в пропорциях приблизительно от 0,1 до 10, предпочтительно приблизительно от 0,5 до 5% мас./мас. Подходящим загустителем является синтетический гекторит, комплекс синтетического коллоидного щелочного силиката магния с глиной существует, например, как лапонит (например, CP, SP 2002, D), поставляемый Laporte Industries Limited. Лапонит D содержит приблизительно 58,00 мас.% SiO₂, 25,40 мас.% MgO, 3,05 мас.% Na₂O, 0,98 мас.% Li₂O и некоторое количество воды и следы металлов. Его истинный специальный вес составляет 2,53, и он имеет кажущуюся объемную плотность 1,0 г/мл при 8% влажности.

Другие подходящие загустители включают в себя ирландский мох, исландский мох, трагакантовую камедь, крахмал, поливинилпирролидон, гидроксиэтилпропилцеллюлозу, гидроксибутилметилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу (например, поставляемую как натрозол), натрийкарбоксиметилцеллюлозу и коллоидный диоксид кремния, такой как тонкоизмельченный грентовой силоид (например, 244). Также можно включать такие солюбилизирующие средства, как увлажняющие полиолы, такие как пропиленгликоль, дипропиленгликоль и гексиленгликоль, такие целлозольвы, как метилцеллозольв и этилцеллозольв, растительные масла и воски, содержащие, по крайней мере, приблизительно 12 углеродов в прямой цепи, такие как оливковое масло, касторовое масло и вазелиновое масло, и сложные эфиры, такие как амилацетат, этилацетат и бензилбензоат.

Понятно, что, как это общепринято, пероральные препараты, которые продают или иным образом распространяют, находятся в подходящих маркированных упаковках. Так, банка полоскания для рта будет иметь этикетку, описывающую его, по существу, как полоскание для рта или эликсир для полости рта и содержащую инструкции по его применению; а зубная паста, крем или гель обычно находятся в сдавливаемом тюбике, обычно из алюминия, облицованном свинцом или пластиковом, или другом сдавливаемом, выкачиваемом или герметизированном распределителе для дозирования содержимого, имеющем этикетку, описывающую их, по существу, как зубную пасту, гель или зубной крем.

Органические поверхностно-активные вещества можно использовать в композициях данного изобретения, чтобы обеспечить повышенное профилактическое действие, способствовать достижению тщательного и полного диспергирования активного средства по всей полости рта и сделать данные композиции косметически более подходящими. Органическое поверхностно-активное вещество предпочтительно является анионным, неионным или амфотерным по природе и предпочтительно не взаимодействует с активным средством. Оказывается предпочтительным применять в качестве поверхностно-активного вещества детергент, который придает композиции детергентные и пенообразующие свойства. Подходящими примерами анионных поверхностно-активных веществ являются водорастворимые соли моноглицерид моносульфатов высших жирных кислот, такие как натриевая соль моносульфатированного моноглицерида жирных кислот гидрированного кокосового масла, высшие алкилсульфаты, такие как лаурилсульфат натрия, алкиларилсульфонаты, такие как додецилбензолсульфонат натрия, высшие алкилсульфоацетаты, сложные эфиры высших жирных кислот 1,2-дигидроксипропансульфоната и, по существу, насыщенные высшие алифатические ациламиды низших алифатических аминокарбоновых кислот, таких как соединения, имеющие от 12 до 16 углеродов в жирной кислоте, радикалы алкила или ацила, и тому подобные. Примерами последних упомянутых амидов являются N-лауроил-саркозин и соли натрия, калия и этаноламина N-лауроил-, N-миристоил- или N-пальмитоилсаркозина, который, по существу, не должен содержать мыло или подобную высшую жирную кислоту. Применение названных соединений сарконита в пероральных композициях данного изобретения особенно целесообразно, так как эти вещества оказывают длительное, значительное действие по ингибированию образования кислот в полости рта, обусловленного расщеплением углеводородов, помимо осуществления некоторого снижения растворимости зубной эмали в кислых растворах. Примерами растворимых в воде, неионногенных поверхностно-активных веществ, подходящих для применения, являются продукты конденсации окиси этилена с различными реакционноспособными, содержащими водород соединениями, имеющими длинные гидрофобные цепи (например, алифатические цепи приблизительно из 12-20 углеродных атомов), продукты конденсации которых («этоксамеры») содержат гидрофильные полиоксиэтиленовые фрагменты, такие как продукты конденсации поли(окись этилена) с жирными кислотами, жирными спиртами, жирными амидами, многоатомными спиртами (например, моностеарат сорбитана) и полипропиленоксидом (например, плуроники).

Поверхностно-активное вещество обычно присутствует в количестве приблизительно 0,1-5 мас.%. Заслуживает внимание то, что поверхностно-активное вещество может способствовать растворению активного средства изобретения и, таким образом, уменьшать количество требуемого солюбилизирующего увлажнителя.

Различные другие материалы можно включать в пероральные препараты данного изобретения, такие как осветляющие средства, консерванты, силиконы, соединения хлорофилла и/или насыщенное аммиаком вещество, такое как мочевина, фосфат диаммония и их смеси. Названные адъюванты, когда они присутствуют, включают в препараты в количествах, которые, по существу, не оказывают вредного влияния на желаемые свойства и характеристики.

Любые подходящие вкусовые вещества или подсластители также можно использовать.

Примерами подходящих вкусовых веществ являются ароматизированные масла, например масло мяты кудрявой, масло мяты перечной, винтенгреневое масло, сассафрасовое масло, гвоздичное масло, шалфейное масло, эвкалиптовое масло, масло майорана, масло коричного дерева, лимонное масло и апельсиновое масло, и метилсалицилат. Подходящие подсластители включают в себя сахарозу, лактозу, мальтозу, сорбит, ксилит, цикламат натрия, периллартин, АМР (аспартилфенилаланин, метиловый эфир), сахарин и тому подобное. Соответственно, вкусовое вещество и подсластитель, каждый или вместе, составляют приблизительно от 0,1% до 5% и более препарата.

В изобретении также предусматривают применение композиции, описываемой выше. В предпочтительном практическом применении этого изобретения пероральную композицию согласно данному изобретению, такую как эликсир для полости рта или средство для чистки зубов, содержащее композицию данного изобретения, предпочтительно применяют регулярно на десны и зубы, например каждый день или через день, или через два дня, или предпочтительно от 1 до 3 раз ежедневно, при кислом рН, предпочтительно приблизительно от 4,5 до 7,0, в течение, по крайней мере, от 2 до 8 недель или более, вплоть до в течение всей жизни. В одном осуществлении рН пероральной композиции соответствует приблизительно 5,0, 5,5, 6,0, 6,5 или 7,0.

Композиции изобретения также можно включать в лепешки или в жевательные резинки, или другие продукты, например, перемешиванием в подогретой основе резинки или покрытием внешней поверхности основы резинки, примерами которой являются желутонг, каучуковый латекс, винилитные полимеры и так далее, желательно с общепринятыми мягчителями или пластификаторами, сахаром или другими подсластителями, такими как глюкоза, сорбит и тому подобное.

В другом осуществлении комплекс изобретения готовят с тем, чтобы получить пищевую добавку, предпочтительно содержащую 0,1-100% (мас./мас.), более предпочтительно 1-50% (мас./мас.), наиболее предпочтительно 1-10% и особенно 2% мас./мас. съедобного содержимого. Комплекс также можно включать в пищевые продукты.

В следующем аспекте в изобретении представляют композиции, включая фармацевтические композиции, содержащие любой из комплексов ACFP и/или ACP, описываемых выше, вместе с фармацевтически подходящим носителем. Такие композиции можно выбирать из группы, состоящей из зубных противокариогенных композиций, терапевтических композиций и пищевых добавок. Зубные или терапевтические композиции могут быть в виде геля, жидкости, твердого вещества, порошка, крема или лепешки. Терапевтические композиции также могут быть в виде таблеток или капсул. В одном осуществлении комплексы АСР и/или ACFP, по существу, представляют собой только реминерализующие активные компоненты такой композиции.

Изобретение, кроме того, включает в себя препарат, описываемый выше, снабженный инструкциями для его применения, чтобы лечить или предупредить любое одно или более состояний из зубного кариеса или кариозного распада, зубной эрозии/коррозии, повышенной дентинной чувствительности и зубного камня.

В соответствии со следующим аспектом изобретения представляют композицию для восстановления зуба, включающую в себе зубной пломбировочный материал, к которому добавляют комплекс ACFP и/или АСР согласно данному изобретению. Основой зубного пломбировочного материала может быть стеклянный иономерный цемент, композитный материал или любой другой пломбировочный материал, который является совместимым. Предпочтительно, количество комплекса СРР-АСР или комплекса CPP-ACFP, включенного в зубной пломбировочный материал, составляет 0,01-80 мас.%, предпочтительно 0,5-10% и более предпочтительно 1-5 мас.%. Зубной пломбировочный материал данного изобретения, который содержит вышеупомянутые средства, можно получать и использовать в различных формах, применимых в зубоврачебной практике. Зубной пломбировочный материал согласно данному осуществлению может включать в себя еще другие ионы, например противобактериальные ионы Zn²⁺, Ag⁺ и так далее, или другие дополнительные ингредиенты в зависимости от типа и формы определенного зубного пломбировочного материала. Предпочтительно, что рН зубного пломбировочного материала согласно данному осуществлению соответствует диапазону между 2-10, более предпочтительно 5-9 и еще более предпочтительно 5-7. Предпочтительно, что рН зубного пломбировочного материала, содержащего комплекс СРР-АСР или комплекс CPP-ACFP, соответствует диапазону приблизительно от 2 до 10, более предпочтительно диапазону от 5 до 9 и еще более предпочтительно диапазону приблизительно от 5 до 7.

Изобретение также направлено на способ производства пломбировочной композиции. Предпочтительно, способ включает в себя добавление комплекса АСР и/или ACFP, описываемого выше, к основному зубному пломбировочному материалу. Изобретение также относится к применению пломбировочной композиции, рассматриваемой выше, для лечения и/или предупреждения зубного кариеса.

Изобретение также относится к набору частей, включающему в себя (а) зубной пломбировочный материал и (b) комплекс СРР-АСР, или комплекс CPP-ACFP вместе с инструкциями для его применения для приготовления композиции, содержащей описываемый выше комплекс для восстановления зуба.

Изобретение также относится к набору частей, включающему в себя (а) зубной пломбировочный материал, (b) казеиновый фосфопептид, (с) ионы кальция и (d) ионы фосфата, и (е) ионы гидроокиси, и возможно ионы фторида, вместе с инструкциями для их применения для приготовления композиции для восстановления зуба.

В другом аспекте представляют способ лечения или предупреждения одного или более заболеваний из зубного кариеса или кариозного распада, зубной эрозии/коррозии, повышенной дентинной чувствительности и зубного камня, включающий в себя стадию применения комплекса или композиции изобретения на зубы или десны субъекта, предпочтительно одного при необходимости таких терапий. Местное применение комплекса является предпочтительным. Способ предпочтительно включает в себя введение комплекса в препарат, описываемый выше.

В изобретении также предусматривают способ лечения и/или предупреждения зубного кариеса, зубной эрозии/коррозии, повышенной дентинной чувствительности и зубного камня у животных, включая обеспечение зубной пломбировочной композицией согласно изобретению, или изготовленной согласно изобретению и нанесения на зубы животным при необходимости лечения и/или предупреждения.

В следующем аспекте изобретение относится к способам лечения одного или более заболеваний, связанных с выведением кальция из организма, особенно из костей,