2404980 - Полимерное производное антиметаболита цитидина

Полимерное производное антиметаболита цитидина

Иллюстрации

Показать все

Настоящее изобретение относится к полимерному производному антиметаболита цитидина формулы (1), которое может быть использовано в качестве противоопухолевого средства:

где R - водород или алкил; А - водород, ацил или алкоксикарбонил; m - от 3 до 200; n - от 5 до 2000; Х - остаток антиметаболита цитидина, гидроксил или гидрофобный заместитель, причем Х означает остаток антиметаболита цитидина в количестве 3-100% m, гидроксил - в количестве 0-95% m и гидрофобный заместитель - в количестве 0-80% m. Технический результат - получение новых противоопухолевых соединений. 3 н. и 5 з.п. ф-лы, 2 ил., 4 табл.

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к полимерному производному антиметаболита цитидина, применению указанного вещества и способу его получения.

Уровень техники

Для лечения злокачественных опухолей или вирусных заболеваний были созданы разные антиметаболиты цитидина; цитарабин, гемцитабин и подобные средства применяются в клинических условиях в качестве противоопухолевых (противораковых) средств, и зальцитабин, ламивудин и подобные средства применяются в качестве противовирусных средств.

Однако многие из указанных антиметаболитов цитидина оказываются недостаточно эффективными или требуют введения в высоких дозах из-за их подверженности метаболизму и экскреции in vivo несмотря на проявление сильной активности in vitro. В качестве примера можно отметить, что гемцитабин обладает сильной активностью подавления роста клеток in vitro по сравнению с другими противораковыми средствами, такими как паклитаксель и доксорубицин, но требует введения в клинических условиях в высокой дозе, равной 1000 мг/м² площади поверхности тела. Считается, что подобный эффект возникает вследствие того, что аминогруппа в положении 4 основания метаболизируется и инактивируется цитидиндезаминазой, ферментом, метаболизирующим 2'-дезоксицитидин, в результате чего снижается биологическая доступность данного средства in vivo (см. непатентный документ 1).

Связывание лекарственного средства с полимером иногда позволяет улучшить его фармакокинетику in vivo и усилить терапевтическое действие. В непатентном документе 2 описано полимерное производное, в котором цитарабин связан с полиглутаминовой кислотой со средней молекулярной массой около 30000. Однако полимерное производное лекарственного средства иногда вызывает аллергическую реакцию вследствие возникновения иммунной реакции, и в такой ситуации не может быть повторно введено в качестве лекарственного средства.

В патентном документе 1 описано полимерное производное, в котором производное цитидина связано с полиэтиленгликолем, и в непатентном документе 3 описано полимерное производное, в котором цитарабин связан с аспарагиновой кислотой в полиэтиленгликоле, при этом аспарагиновая кислота замещена у обоих концов разветвленной цепи. Однако существует также вероятность того, что на терапевтическое действие указанных полимерных производных в клинических условиях будут существенно влиять индивидуальные особенности подлежащих лечению субъектов, так как высвобождение лекарственного средства из указанных производных в значительной степени зависит от реакции гидролиза под воздействием фермента in vivo.

В патентом документе 2 указано, что молекулы, в которых лекарственное средство связано с блоксополимером, полученным путем конденсации полиэтиленгликоля с полиаспарагиновой кислотой, образуют мицеллы, необходимые для получения лекарственного средства. Кроме того, в патентном документе 3 описан полимер, в котором противораковое вещество связано с карбоксильными группами боковой цепи глутаминовой кислотой блоксополимера, полученного путем конденсации полиэтиленгликоля с полиглутаминовой кислотой. Однако в указанных патентных документах отсутствуют данные об использовании антиметаболитов цитидина в качестве связанных лекарственных средств.

Непатентный документ 1: Cancer Science, Japanese Cancer Association, Vol.95, p.105-111 (2004).

Непатентный документ 2: Cancer Research, American Association for Cancer Research, Vol.44, p.25-30 (1984).

Непатентный документ 3: Journal of Controlled Release (Elsevier, England), Vol.79, p.55-70 (2002).

Патентный документ 1: публикация заявки на патент Японии (KOHYO) № 2003-524028.

Патентный документ 2: патент Японии № 2694923.

Патентный документ 3: публикация заявки на патент Японии (KOKAI) № 05-000955.

Описание изобретения

Задачи, решаемые изобретением

Объектом настоящего изобретения является антиметаболит цитидина, обладающий более высокой эффективностью при низкой дозе и являющийся новым противораковым или противовирусным средством.

Средства решения указанных задач

В результате всестороннего исследования, направленного на решение вышеуказанных проблем, авторы настоящего изобретения создали полимерное производное антиметаболита цитидина, в частности соединение, в структуре которого аминогруппа в положении 4 антиметаболита цитидина связана амидной связью с карбоксильной группой полимерного соединения, состоящего из полиэтиленгликолевой части и полимерной части, содержащей карбоксильные группы в боковых цепях, что легло в основу настоящего изобретения.

В частности, настоящее изобретение относится к нижеследующим объектам (1)-(13).

(1) Полимерное производное антиметаболита цитидина, в структуре которого аминогруппа антиметаболита цитидина связана амидной связью с карбоксильной группой в боковой цепи полимерного соединения, состоящего из полиэтиленгликолевой части и полимерной части, содержащей карбоксильные группы в боковых цепях.

(2) Полимерное производное антиметаболита цитидина, описанное в приведенном выше пункте (1), в котором полимерная часть, содержащая карбоксильные группы в боковых цепях, включает цепь полиглутаминовой кислоты.

(3) Полимерное производное антиметаболита цитидина, описанное в приведенном выше пункте (1) или (2), которое является соединением, выраженным общей формулой (1):

Формула 1

где R означает атом водорода или С1-С6 алкильную группу; А означает атом водорода, С1-С6 ацильную группу или С1-С6 алкоксикарбонильную группу; m означает число от 3 до 200 в виде среднего значения; n означает число от 5 до 2000 в виде среднего значения; Х означает остаток антиметаболита цитидина, гироксильную группу или гидрофобный заместитель, причем Х означает остаток антиметаболита цитидина в количестве 3-100% m, гидроксильную группу в количестве 0-95% m и гидрофобный заместитель в количестве 0-80% m.

(4) Полимерное производное антиметаболита цитидина, описанное в приведенном выше пункте (3), в котором R означает С1-С3 алкильную группу; А означает С2-С4 ацильную группу; m означает число от 5 до 100 в виде среднего значения; n означает число от 50 до 1000 в виде среднего значения; и остаток антиметаболита цитидина означает группу, выраженную формулой (2):

Формула 2

где Z означает атом водорода или атом фтора; -Rf означает группу, выбираемую из группы, включающей заместители формулы (3):

Формула 3

(5) Полимерное производное антиметаболита цитидина, описанное в приведенном выше пункте (3), в котором R означает метильную группу; А означает ацетильную группу; m означает число от 10 до 60 в виде среднего значения; n означает число от 100 до 300 в виде среднего значения; Х означает остаток антиметаболита цитидина или гидроксильную группу; и антиметаболит цитидина означает цитарабин, гемцитабин или 5'-дезокси-5-фторцитидин.

(6) Полимерное производное антиметаболита цитидина, описанное в приведенном выше пункте (3) или (4), в котором гидрофобный заместитель означает производное α-аминокислоты, выраженное формулой (4):

Формула 4

где Q означает боковую цепь нейтральной аминокислоты; W означает С1-С6 алкильную группу или бензильную группу.

(7) Полимерное производное антиметаболита цитидина, описанное в приведенном выше пункте (6), в котором Q означает изопропильную группу или бензильную группу и W означает бензильную группу.

(8) Полимерное производное антиметаболита цитидина, описанное в приведенном выше пункте (3) или (4), в котором гидрофобный заместитель означает группу, выраженную формулой (5):

Формула 5

О-Т (5)

где Т означает С1-С6 алкильную группу, необязательно замещенную фенильной группой.

(9) Полимерное производное антиметаболита цитидина, описанное в приведенном выше пункте (8), в котором Т означает бензильную группу, 3-фенилпропильную группу, 4-фенилбутильную группу или 5-фенилпентильную группу.

(10) Полимерное производное антиметаболита цитидина, описанное в приведенном выше пункте (3), в котором R означает метильную группу; А означает ацетильную группу; m означает число от 10 до 60 в виде среднего значения; n означает число от 100 до 300 в виде среднего значения; антиметаболит цитидина означает цитарабин, гемцитабин или 5'-дезокси-5-фторцитидин; и гидрофобный заместитель означает бензилоксигруппу, 4-фенилбутоксильную группу, (1-бензилоксикарбонил-2-метил)пропиламиногруппу или (1-бензил-оксикарбонил-2-фенил)этиламиногруппу.

(11) Противоопухолевое средство, содержащее полимерное производное антиметаболита цитидита, описанное в любом из приведенных выше пунктов (1)-(10), в качестве лекарственного компонента.

(12) Противовирусное средство, содержащее полимерное производное антиметаболита цитидина, описанное в любом из приведенных выше пунктов (1)-(10), в качестве лекарственного компонента.

(13) Способ получения полимерного производного антиметаболита цитидина, описанного в любом из приведенных выше пунктов (1)-(10), который включает связывание амидной связью, с использованием агента для дегидроконденсации в органическом растворителе, аминогруппы антиметаболита цитидина с карбоксильной группой в боковой цепи полимерного соединения, состоящего из полиэтиленгликолевой части и полимерной части, содержащей карбоксильные группы в боковых цепях.

Эффект изобретения

Полимерное производное антиметаболита цитидина по настоящему изобретению имеет структуру, в которой аминогруппа в положении 4 антиметаболита цитидина связана амидной связью с карбоксильной группой полимерного соединения, состоящего из полиэтиленгликолевой части и полимерной части, содержащей карбоксильные группы в боковых цепях. Указанное производное может медленно высвобождать антиметаболит цитидина in vivo и пригодно для использования в качестве противоракового или противовирусного средства, оказывающего великолепное терапевтическое действие при низкой дозе. Кроме того, благодаря медленному высвобождению лекарственного средства независимо от фермента на терапевтическое действие указанного производного в меньшей степени влияют индивидуальные особенности подлежащих лечению субъектов. Полимерное производное, образующее мицеллы, избирательно накапливается в пораженной части тела и характеризуется более высокой эффективностью при менее выраженных боковых эффектах.

Краткое описание чертежей

На фиг.1 изображен график, показывающий время высвобождения лекарственного средства при отсутствии фермента.

На фиг.2 изображен график, показывающий время высвобождения лекарственного средства в плазме мыши.

Лучший вариант осуществления изобретения

Полимерное производное антиметаболита цитидина по настоящему изоретению имеет структуру, в которой аминогруппа антиметаболита цитидина связана амидной связью с карбоксильной группой в боковой цепи полимерного соединения, состоящего из полиэтиленгликолевой части и полимерной части, содержащей карбоксильные группы в боковых цепях.

В соответствии с целями настоящего изобретения термин “антиметаболит цитидина” не имеет конкретных ограничений при условии, что антиметаболит цитидина является производным 4-аминопиримидин-2-она, обладает противоопухолевой или противовирусной активностью и представляет собой соединение, выраженное формулой (2), в котором часть основания нуклеиновой кислоты является цитозином (где Z означает атом водорода) или 5-фторцитозином (где Z означает атом фтора); и связанная с ним группа (Rf) является группой, выбираемой из группы, включающей заместители приведенной выше формулы (3).

Конкретные примеры антиметаболита цитидина включают цитарабин, гемцитабин, 2'-дезокси-2'-метилиденцитидин (DMDC), тезацитабин, зальцитабин, ламивудин, 5'-дезокси-5-фторцитидин (5'-DFCR), троксацитабин, 2'-С-циано-2'-дезокси-1-β-D-арабинофуранозилцитозин (CNDAC), 3'-этинилцитидин и (-)-β-L-диоксоланцитидин.

В соответствии с настоящим изобретением примеры полимерной части, содержащей карбоксильные группы в боковых цепях, в термине “полимерное соединение, состоящее из полиэтиленгликолевой части и полимерной части, содержащей карбоксильные группы в боковых цепях”, включают привитой сополимер, в котором цепи карбоновой кислоты ответвляются от главной цепи полимера, или блоксополимер, в котором конденсированы полимеры поликарбоновой кислоты.

Примеры полимерного соединения, в котором полимерная часть, содержащая карбоксильные группы в боковых цепях, является привитым сополимером, включают полимер, полученный, например, в результате сополимеризации конденсата полиэтиленгликоля и акриловой кислоты с акриловой кислотой, малеиновым ангидридом или тому подобным, с последующим выполнением необязательного гидролиза, в соответствии с описанием, приведенным в публикации заявки на патент Японии (KOKAI) № 11-279083.

Примеры полимерного соединения, в котором полимерная часть, содержащая карбоксильные группы в боковых цепях, является блоксополимером, включают соединение, в котором полиэтиленгликоль, имеющий концевую функциональную группу, связан с поликарбоновой кислотой, имеющей концевую функциональную группу, или соединение, полученное в результате полимеризации соединения, активированного аминокислотой, в котором полимеризация начинается с полиэтиленгликоля, имеющего концевую аминогруппу, в соответствии с описанием, приведенным в патентном документе 3.

Примеры полимера, содержащего карбоксильные группы в боковых цепях, включают полиакриловую кислоту, полиметакриловую кислоту, полимер яблочной кислоты и полиглутаминовую кислоту; при этом предпочтительной кислотой является полиглутаминовая кислота.

В соответствии с целями настоящего изобретения “полиэтиленгликоль” может быть производным полиэтиленгликоля, у которого модифицированы оба или один конец, при этом группы, модифицирующие оба конца, могут быть одинаковыми или разными. Примеры концевой модифицирующей группы включают С1-С6 алкильную группу, необязательно имеющую заместитель; предпочтительной группой является С1-С4 алкильная группа, необязательно имеющая заместитель.

Примеры С1-С6 алкильной группы в С1-С6 алкильной группе, необязательно имеющей заместитель, включают С1-С6 алкильную группу с прямой или разветвленной цепью или циклической структурой. Конкретные примеры такой группы включают метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, бутильную группу, изобутильную группу, трет-бутильную группу, пентильную группу, изопентильную группу, 2-метилбутильную группу, неопентильную группу, 1-этилпропильную группу, гексильную группу, 4-метилпентильную группу, 3-метилпентильную группу, 2-метилпентильную группу, 1-метилпентильную группу, 3,3-диметилбутильную группу, 2,2-диметил-бутильную группу, 1,1-диметилбутильную группу, 1,2-диметилбутильную группу, 1,3-диметилбутильную группу, 2,3-диметилбутильную группу, 2-этилбутильную группу, циклопропильную группу, циклопентильную группу и циклогексильную группу. Предпочтительной группой является С1-С4 алкильная группа, конкретные примеры которой включают метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, втор-бутильную группу и трет-бутильную группу. Особенно предпочтительной группой является метильная группа, этильная группа, н-пропильная группа или изопропильная группа.

Заместитель в С1-С6 алкильной группе, необязательно имеющей заместитель, не имеет конкретных ограничений, и его примеры включают аминогруппу, метиламиногруппу, диметиламиногруппу, этиламиногруппу и диэтиламиногруппу. Предпочтительной группой является аминогруппа.

В соответствии с настоящим изобретением предпочтительным является производное полиэтиленгликоля, у которого модифицированы оба конца. Конкретные примеры такого производного включают производное полиэтиленгликоля, содержащее С1-С6 алкильную группу у одного конца и амино-С1-С6 алкильную группу у другого конца. Предпочтительным производным является производное полиэтиленгликоля, содержащее С1-С3 алкильную группу у одного конца и амино-С1-С4 алкильную группу у другого конца. Особенно предпочтительным является производное полиэтиленгликоля, содержащее метильную группу у одного конца и аминопропильную группу у другого конца.

В соответствии с настоящим изобретением “полиэтиленгликоль” имеет среднюю молекулярную массу, равную примерно 200-500000, предпочтительно примерно 500-100000, более предпочтительно примерно 2000-50000.

В соответствии с настоящим изобретением “полимерное соединение, состоящее из полиэтиленгликолевой части и полимерной части, содержащей карбоксильные группы в боковых цепях”, предпочтительно является блоксополимером, более предпочтительно блоксополимером полиэтиленгликоля и полимера, содержащего карбоксильные группы в боковых цепях.

Примеры блоксополимера полиэтиленгликоля и полимера, содержащего карбоксильные группы в боковых цепях, включают блоксополимер алкоксиполиэтиленгликоля и полиакриловой кислоты, блоксополимер алкоксполиэтиленгликоля и полиметакриловой кислоты и блоксополимер алкоксиполиэтиленгликоля и полиглутаминовой кислоты; предпочтительным блоксополимером является блоксополимер метоксиполиэтиленгликоля и полиглутаминовой кислоты.

В соответствии с настоящим изобретением “полимерное соединение, состоящее из полиэтиленгликолевой части и полимерной части, содержащей карбоксильные группы в боковых цепях”, в среднем содержит в одной молекуле от около 3 до 200 карбоксильных групп, предпочтительно от около 5 до 100, более предпочтительно от около 10 до 60.

В соответствии с настоящим изобретением “полимерное соединение, состоящее из полиэтиленгликолевой части и полимерной части, содержащей карбоксильные группы в боковых цепях”, имеет среднюю молекулярная массу, равную примерно 500-500000 предпочтительно примерно 2000-100000, более предпочтительно примерно 3000-50000.

В соответствии с настоящим изобретением количество антиметаболита цитидина, связанного амидной связью с полимерным соединением, состоящим из полиэтиленгликолевой части и полимерной части, содержащей карбоксильные группы в боковых цепях, не имеет конкретных ограничений при условии, что указанное количество находится в пределах от одной до общего числа карбоксильных групп в каждом полимерном соединении и является достаточным для обеспечения действия лекарственного средства при введении in vivo. Предпочтительное количество равно 3-100%, более предпочтительно 5-70% от общего числа карбоксильных групп полимера.

Вышеуказанное связываемое количество можно определить на основании интенсивности ультрафиолетового спектра поглощения соединения по настоящему изобретению. Указанное количество можно также определить, подвергая полимерное производное антиметаболита цитидина по настоящему изобретению щелочному гидролоизу для количественного определения высвободившегося антиметаболита цитидина, например, при помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии.

Типичным полимерным производным антиметаболита цитидина по настоящему изобретению является соединение, выраженное приведенной выше общей формулой (1), в которой R означает атом водорода или С1-С6 алкильную группу; А означает атом водорода, С1-С6 ацильную группу или С1-С6 алкоксикарбонильную группу; m означает число от 3 до 200 в виде среднего значения; n означает число от 5 до 2000 в виде среднего значения; Х означает остаток антиметаболита цитидина, гидроксильную группу или гидрофобный заместитель, причем Х означает остаток антиметаболита цитидина в количестве 3-100% m, гидроксильную группу в количестве 0-95% m и гидрофобный заместитель в количестве 0-80% m.

В формуле (1) С1-С6 алкильная группа для R имеет такое же значение, что и вышеуказанная алкильная группа; предпочтительная группа также имеет вышеуказанное значение.

Примеры С1-С6 ацильной группы для А в формуле (1) включают формильную группу, ацетильную группу, пропионильную группу, бутирильную группу, изобутирильную группу, валерильную группу, изовалерильную группу, пивалоильную группу и гексаноильную группу. Предпочтительной группой является С2-С4 ацильная группа, например ацетильная или пропионильная группа; более предпочтительной группой является ацетильная группа.

Примеры С1-С6 алкоксикарбонильной группы для А в формуле (1) включают метоксикарбонильную группу, этоксикарбонильную группу, пропоксикарбонильную группу, изопропоксикарбонильную группу, н-бутоксикарбонильную группу, трет-бутоксикарбонильную группу, пентоксикарбонильную группу, гексилоксикарбонильную группу, циклопропоксикарбонильную группу, циклопентилоксикарбонильную группу и циклогексилоксикарбонильную группу. Предпочтительной группой является метоксикарбонильная группа, этоксикарбонильная группа, пропоксикарбонильная группа, изопропоксикарбонильная группа, бутоксикарбонильная группа или трет-бутоксикарбонильная группа; более предпочтительной группой является этоксикарбонильная группа или трет-бутоксикарбонильная группа.

В формуле (1) m означает в виде среднего значения число, равное 3-200, предпочтительно 5-100, более предпочтительно 10-60.

В формуле (1) n означает в виде среднего значения число, равное 5-2000, предпочтительно 50-1000, более предпочтительно 100-300.

В общей формуле (1) полимерного производного антиметаболита цитидина по настоящему изобретению производные глутаминовой кислоты, в которых Х означает остаток антиметаболита цитидина, гидроксильную группу или гидрофобный заместитель, могут быть связаны произвольно или путем образования блоков.

В формуле (1) остаток антиметаболита цитидина для Х означает остаток вышеуказанного антиметаболита цитидина; особенно предпочтительные примеры антиметаболита цитидина включают цитарабин, гемцитабин и 5'-дезокси-5-фторцитидин.

В формуле (1) примеры гидрофобного заместителя для Х включают разные заместители; указанный заместитель не имеет конкретных ограничений при условии, что он не ухудшает лечебное действие полимерного производного антиметаболита цитидина. Однако предпочтительные примеры указанного заместителя включают производное α-аминокислоты, выраженное приведенной выше формулой (4), где Q означает боковую цепь нейтральной аминокислоты; W означает С1-С6 алкильную группу или бензильную группу и группу, выраженную приведенной выше формулой (5), где Т означает С1-С6 алкильную группу, необязательно замещенную фенильной группой.

Примеры боковой цепи нейтральной аминокислоты для Q в формуле (4) включают остатки природных аминокислот, такие как атом водорода, метильная группа, изопропильная группа, изобутильная группа, втор-бутильная группа, бензильная группа, гидроксиметильная группа, 1-гидроксиэтильная группа, карбамоилметильная группа и 2-карбамоилэтильная группа, и производные остатков аминокислот, такие как трет-бутоксиметильная группа, бензилоксиметильная группа, бензилоксикарбонилметильная группа и 2-бензилоксикарбонилэтильная группа. Предпочтительные примеры указанных групп включают изопропильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, бензильную группу, бензилоксиметильную группу, бензилоксикарбонилметильную группу и 2-бензилоксикарбонилэтильную группу; более предпочтительной группой является изопропильная группа, бензильная группа, бензилоксиметильная группа или 2-бензилоксикарбонилэтильная группа; особенно предпочтительной группой является изопропильная группа или бензильная группа.

Примеры С1-С6 алкильной группы для W в формуле (4) включают такие же группы, что и вышеуказанная алкильная группа; предпочтительная группа аналогична вышеуказанной группе.

С1-С6 алкильная группа для Т в формуле (5) имеет такие же значения, что и вышеуказанная алкильная группа; предпочтительная группа также аналогична вышеуказанной группе. Примеры группы, выраженной формулой (5), включают метоксильную группу, этоксильную группу, н-пропоксильную группу, изопропоксильную группу, н-бутоксильную группу, трет-бутоксильную группу, н-пентилоксигруппу, н-гексилоксигруппу, циклопропилоксигруппу, циклопентилоксигруппу, циклогексилоксигруппу, циклогексилметоксильную группу, бензилоксигруппу, 2-фенетилоксигруппу, 3-фенилпропоксильную группу, 4-фенилбутоксильную группу, 5-фенилпентилоксигруппу и дифенилметоксильную группу.

Примеры гидрофобного заместителя включают также аминогруппы, такие как метиламиногруппа, этиламиногруппа, н-пропиламиногруппа, изопропиламиногруппа, н-бутиламиногруппа, изобутиламиногруппа, н-пентиламиногруппа, н-гексиламиногруппа, циклопропиламиногруппа, циклопентиламиногруппа, циклогексиламиногруппа, циклогексилметиламиногруппа, дицилогексилметиламиногруппа, анилиновая группа, бензиламиногруппа, 2-фенетиламиногруппа, 3-фенилпропиламиногруппа, 4-фенилбутиламиногруппа и дифенилметиламиногруппа.

Гидрофобный заместитель для Х в формуле (1) особенно предпочтительно является бензилоксигруппой, 3-фенилпропоксильной группой, 4-фенилбутоксильной группой, 5-фенилпентоксильной группой, (1-бензилоксикарбонил-2-метил)пропиламиногруппой или (1-бензилоксикарбонил-2-фенил)этиламиногруппой и более предпочтительно является бензилоксигруппой, 4-фенилбутоксильной группой, (1-бензилоксикарбонил-2-метил)пропиламиногруппой или (1-бензилоксикарбонил-2-фенил)этиламиногруппой.

В формуле (1) доля остатка антиметаболита цитидина для Х составляет 3-100%, предпочтително 5-70% в пересчете на общее число карбоксильных групп (m) полимера; доля гидроксильной группы для Х составляет 0-95%, предпочтительно 5-70% в пересчете на m; и доля гирофобного заместителя для Х составляет 0-80%, предпочтительно 20-70% в пересчете на m.

В полимерном производном антиметаболита цитидина по настоящему изобретению при наличии карбоксильной группы в боковой цепи, с которой не связан антиметаболит цитидина, указанная карбоксильная группа может находиться в свободной форме или в форме соли щелочного металла. Карбоксильная группа, полученная в свободной форме, может быть превращена в требуемую соль методом, известным в данной области, или методом на его основе. И наоборот, карбоксильная группа, полученная в форме соли, может быть превращена в свободную форму или другую требуемую соль методом, известным в данной области, или методом на его основе.

Примеры соли щелочного металла включают соли лития, натрия, калия, магния, аммония и триэтиламмония.

В полимерном производном антиметаболита цитидина по настоящему изобретению структурные единицы, образующие полимерную часть, содержащую карбоксильные группы в боковых цепях, могут быть при наличии оптических изомеров оптически активными веществами, рацематом или их смесью в любой пропорции. Например, когда полимерная часть, содержащая карбоксильные группы в боковых цепях, является производным полиглутаминовой кислоты, указанное производное может быть полимером, в котором поли-L-глутаминовая кислота, поли-D-глутаминовая кислота и L-глутаминовая кислота, замещенная в боковой цепи, или D-глутаминовая кислота, замещенная в боковой цепи, связаны в любом порядке и в любой пропорции.

Особенно предпочтительные примеры полимерного производного антиметаболита цитидина по настоящему изобретению включают соединения, показанные в приведенной ниже таблице 1.

В таблице 1 Bzl означает бензильную группу; Val означает валин; Phe означает фенилаланин и C4H8Ph означает 4-фенилбутильную группу. В графе Х процентные значения замещения являются приблизительными величинами; остальные остатки и группы за исключением остатков и групп, приведенных в таблице, являются гидроксильными группами. В качестве антиметаболитов цитидина для Х использованы нижеследующие соединения: цитарабин, гемцитабин, 5'-дезокси-5-фторцитидин, 2'-дезокси-2'-метилиденцитидин (DMDC), 3'-этинилцитидин, 2'-С-циано-2'-дезокси-1-β-D-арабинофуранозилцитозин (CNDAC) и (-)-β-L-диоксоланцитидин.

Формула 6

Таблица 1
№	R	n(среднее значение)	m(среднее значение)	А	Х: антиметаболит цитидина (процентное значение)	Х: гидрофобный заместитель (процентное значение)
1	СН₃	272	32	СН₃СО	Цитарабин (30%)	OBzl(50%)
2	СН₃	272	32	СН₃СО	Цитарабин (30%)	Phe-OBzl (40%)
3	СН₃	272	25	СН₃СО	Цитарабин (20%)	Phe-OBzl (60%)
4	СН₃	272	23	СН₃СО	Гемцитабин (15%)	Phe-OBzl (60%)
5	СН₃	272	23	СН₃СО	Гемцитабин (15%)	Val-OBzl (60%)
6	СН₃	272	23	СН₃СО	Гемцитабин (15%)	OC4H8Ph (60%)
7	СН₃	272	26	СН₃СО	Гемцитабин (30%)	OBzl(50%)
8	СН₃	272	26	СН₃СО	Гемцитабин (30%)	Phe-OBzl (40%)
9	СН₃	272	26	СН₃СО	Гемцитабин (25%)	Phe-OBzl (50%)
10	СН₃	272	26	СН₃СО	Гемцитабин (15%)	Phe-OBzl (60%)
11	СН₃	272	26	СН₃СО	Гемцитабин (15%)	Val-OBzl (60%)
12	СН₃	272	26	СН₃СО	Гемцитабин (25%)	OC4H8Ph (40%)
13	СН₃	272	26	СН₃СО	Гемцитабин (20%)	OC4H8Ph (50%)
14	СН₃	272	26	СН₃СО	Гемцитабин (15%)	OC4H8Ph (60%)
15	СН₃	272	32	СН₃СО	Гемцитабин (30%)	Phe-OBzl (40%)
16	СН₃	272	32	СН₃СО	Гемцитабин (30%)	Phe-OBzl (50%)
17	СН₃	272	32	СН₃СО	Гемцитабин (20%)	Phe-OBzl (60%)
18	СН₃	272	32	СН₃СО	Гемцитабин (15%)	Val-OBzl (60%)
19	СН₃	272	32	СН₃СО	Гемцитабин (15%)	OC4H8Ph (60%)
20	СН₃	272	35	СН₃СО	Гемцитабин (15%)	OC4H8Ph (55%)
21	СН₃	272	26	СН₃СО	5'-Дезокси-5-фторцитидин (15%)	Phe-OBzl (60%)
22	СН₃	272	26	СН₃СО	5'-Дезокси-5-фторцитидин (15%)	OC4H8Ph (60%)
23	СН₃	272	26	СН₃СО	2'-Дезокси-2'-метилиденцитидин (15%)	Phe-OBzl (60%)
24	СН₃	272	26	СН₃СО	2'-Дезокси-2'-метилиденцитидин (15%)	OC4H8Ph (60%)
25	СН₃	272	26	СН₃СО	3'-Этинилцитидин (15%)	Phe-OBzl (60%)
26	СН₃	272	26	СН₃СО	3'-Этинилцитидин (15%)	OC4H8Ph (60%)
27	СН₃	272	26	СН₃СО	2'-C-Циано-2'-дезокси-1-β-D-арабинофуранозилцитозин (15%)	Phe-OBzl (60%)
28	СН₃	272	26	СН₃СО	2'-C-Циано-2'-дезокси-1-β-D-арабинофуранозилцитозин (15%)	OC4H8Ph (60%)
29	СН₃	272	26	СН₃СО	(-)-β-L-Диоксоланцитидин (15%)	Phwe-OBzl (60%)
30	СН₃	272	26	СН₃СО	(-)-β-L-Диоксоланцитидин (15%)	OC4H8Ph (60%)

В качестве конкретного неограничивающего примера можно отметить, что полимерное производное антиметаболита цитидина по настоящему изобретению может быть получен конденсацией, с использованием агента для дегидроконденсации в органическом растворителе, антиметаболита цитидина с блоксополимером метоксиполиэтиленгликоля и полиглутаминовой кислоты, полученным способом, описанным в патентном документе 3.

Растворитель, используемый при выполнении вышеуказанной реакции, не имеет конкретных ограничений при условии, что он делает возможным осуществление реакции; однако примеры указанного растворителя включают ароматический углеводород, такой как толуол и ксилол, галогенированный углеводород, такой как метиленхлорид, хлороформ и 1,2-дихлорэтан, простой эфир, такой как тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и диметиловый эфир диэтиленгликоля, нитрил, такой как ацетонитрил и пропионитрил, амид, такой как диметилформамид, диметилацетамид и N-метилпирролидон, мочевину, такую как 1,3-диметилимидазолидинон, и смеси указанных растворителей. Предпочтительным растворителем является амид или мочевина; более предпочтительным растворителем является диметилформамид или 1,3-диметилимидазолидинон.

Агент для дегидроконденсации, используемый в вышеуказанной реакции, не имеет конкретных ограничений при условии, что он делает возможным осуществление реакции конденсации аминогруппы в положении 4 антиметаболита цитидина с карбоксильной группой; однако предпочтительные примеры указанного агента включают DMT-MM (хлорид 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиния) и 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин.

Температура вышеуказанной реакции обычно равна 4-60°С, предпочтительно 15-50°С.

После выполнения вышеуказанной реакции можно произвести разделение продуктов методами, известными в данной области, такими как, например, концентрирование в вакууме, экстракция растворителем, кристаллизация, диализ и хроматография, при этом при желании выделяют и очищают требуемое соединение.

При помощи вышеуказанного метода можно получить полимерное производное, в котором Х означает только остаток антиметаболита цитидина или остаток антиметаболита цитидина и гидроксильную группу.

Когда полимерное производное антиметаболита цитидина по настоящему изобретению имеет гидрофобный заместитель, указанное производное может быть получено конденсацией, с использованием агента для дегидроконденсации в органическом растворителе, аминогруппы антиметаболита цитидина с незамещенной карбоксильной группой в боковой цепи полимерного соединения, состоящего из нижеследующей полиэтиленгликолевой части и полимерной части, содержащей карбоксильные группы в боковых цепях, которое получают путем введения гидрофобного заместителя в часть карбоксильных групп блоксополимера метоксиполиэтиленгликоля и полиглутаминовой кислоты, например, способом, описанным в патентном документе 3.

Гидрофобный заместитель вводят следующим образом. Например, когда гидрофобный заместитель является алкоксильной группой, введение осуществляют путем конденсации соответствующего спирта с карбоксильной группой (этерификация) с использованием агента для дегидроконденсации в растворителе или выполнения реакции нуклеофильного замещения соответствующего алкилгалогенида или подобного вещества и карбоксильной группы в присутствии основания в растворителе. Например, когда гидрофобный заместитель является замещенной аминогруппой, производное, имеющее заместитель, можно получить путем конденсации соответствующего амина с карбоксильной группой (амидирование) с использованием агента для дегидроконденсации в растворителе.

Растворитель, используемый в вышеуказанной дегидроконденсации (этерификация), не имеет конкретных ограничений при условии, что он делает возможным осуществление реакции. Однако указанный растворитель может быть аналогичен растворителю, используемому при выполнении дегидроконденсации вышеуказанного блоксополимера метоксиполиэтиленгликоля и полиглутаминовой кислоты с антиметаболитом цитидина; предпочтительный растворитель также аналогичен вышеуказанному растворителю. Агент для дегидроконденсации не имеет конкретных ограничений при условии, что он делает возможным осуществление дегидроконденсации спирта с карбоксильной группой; однако предпочтительным агентом является дициклогексилкарбодиимид, диизопропилкарбодиимид, 1-диметиламинопропил-3-этилкарбодиимид, карбонилдиимидазол, изобутилхлорформиат или хлорид пивалиновой кислоты.

При выполнении реакции дегидроконденсации может быть использовано вспомогательное вещество; примеры такого вещества включают N-гидроксисукцинимид, 1-гидроксибензотриазол, 4-диметиламинопиридин и 2,6-ди-трет-бутил-4-метилпиридин.

Температура реакции дегидроконден

Полимерное производное антиметаболита цитидина

Патент 2404980