Способ определения продолжительности жизни больных с местно-распространенным и диссеминированным почечно-клеточным раком

Способ определения продолжительности жизни больных с местно-распространенным и диссеминированным почечно-клеточным раком

Реферат

Изобретение относится к медицине, точнее к онкоурологии, и может найти применение при лечении злокачественных новообразований.

По статистическим данным различных авторов, в мире почечно-клеточный рак составляет 2-3% среди всех злокачественных новообразований взрослых. При этом заболеваемость и смертность неуклонно растет. Ежегодно диагностируется 208000 новых случаев почечно-клеточного рака, и 102000 человек умирают от этого заболевания. За последние 65 лет интенсивность прироста составляет около 2% в год. В США, где наиболее широко распространены диагностические программы, опухоли почек находятся на втором месте среди всех злокачественных новообразований. В 2007 году там выявлено 51190 новых случаев почечно-клеточного рака, при этом 21890 человек умерли. В России почечно-клеточный рак составляет 4% среди всех новообразований. Темп прироста при этом составляет более 50% в год. На момент диагностики у 30% пациентов выявляются диссеминированные формы заболевания, еще у 30-50% больных отдаленные образования появляются после оперативного вмешательства. Лучевая терапия у больных почечно-клеточным раком неэффективна. В связи с этим более чем половине больных требуется проведение системной лекарственной терапии.

Для лечения диссеминированных форм почечно-клеточного рака используются различные варианты биотерапии, а также таргетные препараты, блокирующие важные этапы жизнедеятельности клетки. Поскольку эти средства эффективны лишь у больных с благоприятным прогнозом, очень важным является выявление адекватных прогностических факторов, которые позволяют индивидуализировать программы лечения больных с почечно-клеточным раком и тем самым повысить эффективность и снизить затраты на лечение.

Выявлением и оценкой различных прогностических параметров начали заниматься примерно с восьмидесятых годов двадцатого века. Было отмечено, что при использовании одного и того же препарата в одной и той же дозировке эффективность лечения может различаться в несколько раз. Причем использование традиционных факторов рандомизации (пол, возраст, стадия заболевания) в большинстве случаев не помогало в достижении однородности исследуемой группы больных в отношении прогноза заболевания. В связи с этим актуальным стал вопрос поиска прогностических факторов, которые позволили бы создавать однородные выборки и, таким образом, адекватно оценивать эффективность новых препаратов. Анализируя литературные данные, посвященные этому вопросу, можно выделить несколько групп факторов, которые к настоящему времени уже традиционно используются для формирования прогностических шкал (Таблица 1).

Таблица 1.Прогностические факторы, используемые для стратификации больных с почечно-клеточным раком (Pantuck A.J. et al. Clin. Cancer Res. 2003; 9:4241-4652).
Группа	Факторы
Анатомические факторы	TNM (Т-категория, обозначающая размер
	первичного очага, N - наличие метастазов в
	регионарные лимфоузлы, М - символ,
	обозначающий наличие отдаленных
	метастазов)
	Размеры опухоли
	Вовлечение надпочечника
	Вовлечение вен
	Поражение лимфатических узлов
	Наличие и локализация отдаленных метастазов

Клинические	Статус по шкале ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)-ВОЗ или КарновскогоКахексияНаличие или отсутствие местных симптомовВремя от диагностики первичной опухоли до появления отдаленных метастазов
Гистологические	Степень дифференцировки опухолиГистологический тип опухолиНаличие или отсутствие некрозаМикрометастазы в лимфатических узлах
Иммуногистохимические	Плоидность ДНК Структура ядер опухолевых клетокФакторы пролиферативной активности (AgNORs, PCNA, Ki-67, p53)Рецепторы факторов роста (HER-2/neu)Факторы апоптоза (Вс1-2)Факторы свертывания крови (CA-IX, XII)Интегрины (Cadherin-6)Факторы роста (IGF-1)Компоненты матрикса (Vimentin, Gelsolin)
Гуморальные	Альбумин Щелочная фосфатазаЛактатдегидрогеназаС-реактивный белокСкорректированный кальций Тиреотропный гормон (ТТГ)

Одновременно с выявлением и оценкой индивидуальных прогностических параметров было разработано несколько шкал, имеющих универсальный характер в отношении использования у всех онкологических больных и основанных на степени активности пациента - шкала ECOG-ВОЗ и шкала Карновского (Таблица 2).

Таблица 2.Общее состояние больного по шкале Карновского и ECOG-ВОЗ (Бланк М.А. СПб.: NIKA, 2009: 648 с).
Шкала Карновского (активность %)	ECOG-ВОЗ (баллы)
Состояние нормальное, жалоб нет	100
		Полностью сохранена активность, прежняя деятельность продолжается без ограничений
		0
Сохранена трудоспособность, имеются незначительные признаки или симптомы заболевания	90
Требуются усилия для продолжения нормальной деятельности; имеются признаки или симптомы заболевания	80
		Ограниченная способность к деятельности, требующей физических усилий. Сохранена способность самостоятельно передвигаться и выполнять легкую или сидячую работу
	1
Способен к уходу за собой, но не может проявлять нормальную активность и работать	70
Способность к уходу за собой большей частью сохранена; периодически требуется помощь	60
		Сохранена способность к самостоятельному передвижению и уходу за собой; трудоспособность
	2
			снижена на 50%
Требуется существенная помощь и частые медицинские процедуры	50
Утрата трудоспособности. Требуется уход и помощь	40
		Способность к уходу за собой
		3	ограничена. 50% времени бодрствования проводит в постели
Требуется госпитализация, но отсутствует непосредственная угроза смерти
30
Тяжелое состояние; необходима поддерживающая терапия в госпитальных условиях	20		Полная утрата трудоспособности. Неспособность к уходу за собой. Вынужденное положение тела
	4
Состояние агонии	10
Смерть	0	5	Смерть

В исследованиях 80-90-х годов для разделения больных на прогностические группы использовались либо индивидуальные параметры, обозначенные выше, либо шкалы ECOG-ВОЗ и Карновского. Однако такой подход выявил ряд недостатков, связанных с тем, что, во-первых, ни один из прогностических факторов не разделял популяцию больных на группы с достоверно различающимися отдаленными результатами, во-вторых, при попытках их совместного использования влияние их, в ряде случаев, взаимно элиминировалось.

Далее был создан ряд прогностических шкал, которые объединяли стадию заболевания, степень дифференцировки опухоли и статус по шкале ECOG-ВОЗ или Карновского. Наиболее известны шкалы SSIGN, UISS и номограмма Катана.

Номограмма Каттана создана при анализе течения заболевания 601 больного после нефрэктомии и предназначена для оценки вероятности рецидивирования заболевания. Номограмма включает в себя оценку гистологического строения опухоли, ее размеров, стандартных TNM-критериев, а также наличие или отсутствие симптомов. Достоинством этой номограммы является простота использования в любой клинике хирургического профиля. Недостатком является возможность использования ее лишь у больных с локализованными формами опухоли (Kattan M.W. et al. J Urol. 2001; 166: 63-67).

SSIGN (Stage, Size, Grade, Necrosis) шкала создана в клинике Мейо (США) на основе анализа историй болезни 1800 больных, которым была произведена радикальная нефрэктомия в период с 1970 по 1988 годы. Медиана выживаемости в этом исследовании составила 9,7 лет. 1-, 2-, 3-, 7- и 10-летняя выживаемость составила 86.6%, 74.0%, 68.7%, 63.8% и 60.0% соответственно. Согласно данным этого исследования достоверной прогностической значимостью обладают: стадия TNM (р<0,001), размер опухоли 5 см или более (р<0,001), гистологически подтвержденный опухолевый некроз (р<0,001), степень ядерной дифференцировки (р<0,001). Недостатком указанной модели, по нашему мнению, является ее применимость лишь для больных с локальными формами опухолей, причем только одного гистологического строения - светлоклеточной аденокарциномы (Frank I. et al. J Urol. 2002; 168:2395-2400).

Наиболее распространенной из указанной группы прогностических систем является UISS (UCLA Integrated Staging System) шкала. Эта система применима для больных как с локализованными, так и с диссеминированными формами. UISS создана на основе анализа течения заболевания у 661 больного почечно-клеточным раком клиники университета Калифорнии в Лос-Анджелесе. Анализу были подвергнуты стадия заболевания (TNM классификация 1997 года), статус по шкале ECOG, степень ядерной дифференцировки по классификации Furman (Furman S. et al. Am J Surg Pathol. 1982; 6:655-663). По данным многофакторного анализа были выделены 5 прогностических групп (Таблица 3).

Таблица 3.Выживаемость в разных прогностических группах по классификации UISS (Zisman A. et al. J Clin Oncol. 2001; 19:1649-1657).
UISS	1997 TNM	Ядерная атипия Furman	ECOG	Число б-х	%	2-летняя выживаемость, %	5-летняя выживаемость, %
I	I	1,2	0	92	20	96	94
II	I	1,2	1 и более	81	18	89	67
	I	3,4	любая
	II	любая	любая
	III	любая	0
	III	1	1 и более
III	III	2-4	1 и более	56	14	66	39
	IV	1-2	0
IV	IV	3-4	0	218	42	42	23
		1-3	1 и более
V	IV	4	1 и более	30	6	9	0

Достоинствами этой прогностической системы является ее универсальность, что обусловливает ее применимость у больных с разными стадиями заболевания. Кроме того, она не требует дорогостоящих биохимических исследований, что делает ее применимой практически в любых медицинских учрежедениях. Существенным недостатком указанной системы, по мнению ряда авторов, является то, что в III группу по классификации UISS попало абсолютное большинство больных с распространенными формами (включая местно-распространенные и диссеминированные), а, как показали дальнейшие исследования, в плане прогноза эта группа разнородная.

Известны прогностические системы на основе многофакторного анализа, в которых, в дополнение к клиническим, анатомическим и иммуногистохимическим факторам, используют также гуморальные. Это позволяет увеличить точность прогноза, так как стали учитывать факторы, участвующие в патогенезе заболевания, что упрощает процедуру прогнозирования, поскольку исчезает необходимость использования сложных иммуногистохимических исследований.

В 1988 году исследователи из Бостонского онкологического института Даны Фарбер (Elson P.J. et al. Cancer Res. 1988; 48:7310-7313) опубликовали данные исследования 680 пациентов, включенных в 7 различных клинических протоколов. 56 пациентов (8%) были исключены из исследования в соответствии с критериями исключения (статус по шкале ECOG - 4, предшествующая химио-, лучевая и/или иммунотерапия в течение 1 месяца до начала исследования, печеночная, почечная недостаточность и цитопения). Выживаемость в исследованных группах была рассчитана по методу Каплан-Мейера, анализ влияния прогностических факторов на выживаемость проводился с использованием регрессионной модели пропорциональных интенсивностей Кокса (Халафян А.А. М.: ООО «Бином-Пресс», 2008: 512 с.). В результате анализа было выделено пять факторов риска: 1) статус по шкале ECOG (0,1,2,3); 2) время, прошедшее с момента диагностики заболевания (>1 года, <1 года); 3) число метастатических очагов (0,1 или >1); 4) предшествующая цитотоксическая терапия (+/-); 5) потеря веса (+/-), из которых было сформировано 5 прогностических групп (Таблица 4).

Таблица 4.Прогностические группы у больных почечно-клеточным раком (Elson P.J. et al. Cancer Res. 1988; 48:7310-7313).
Прогностическая группа	Число факторов риска	Число больных	Медиана выживаемости,
			мес.
1	0,1	113	12,8
2	2	141	7,7
3	3	151	5,3
4	4	123	3,4
5	5	82	2,1

Недостатком указанной модели является то, что из клинических испытаний изначально были исключены пациенты с наиболее неблагоприятным прогнозом (56 человек, описанных выше), что, несомненно, повлияло на структуру прогностической модели в целом.

Другим вариантом прогностической системы на основе многофакторного анализа является методика, предложенная авторами-разработчиками шкалы UISS. В 2002 году была опубликована работа, явившаяся логическим продолжением исследования, описанного выше (Zisman A. et al. J Clin Oncol. 2002; 20:1368-1374). База данных исследователей насчитывала 292 больных с локализованными формами и 262 больных с отдаленными метастазами. Однако из 554 больных лишь 458 обладали полным набором необходимых для анализа параметров. Для статистической обработки исследователи использовали метод пропорциональных интенсивностей Кокса. В результате исследования выяснилось, что для оценки прогноза у больных с локализованными формами значимыми оказались статус по шкале ECOG и степень ядерной атипии по Furman, а для метастатических - стадия по TNM 1997 г., наличие симптомов заболевания, поражение лимфатических узлов, степень ядерной атипии по Furman, а также предшествующая иммунотерапия. Раздельно для локализованных (1) и метастатических (2) форм были разработаны регрессионные формулы:

1) Выживаемость(%)=S_be^{(l,09×ECOG+(0>57×(grade-1))};

2) Выживаемость(%)=S_be^{(0,49×grade+0,48×Tstage+0,28×symp+0,43×N+0,59×}Immunoter);

Sb - расчетная базовая функция выживаемости, grade - степень ядерной атипии по Furman, T_stage - стадия по классификации TNM, symp - наличие симптомов заболевания, N - поражение лимфатических узлов, Immunoter - предшествующая иммунотерапия.

Достоинством указанной системы является возможность ее применения практически в любых лечебных учреждениях. Однако имеется и несколько существенных недостатков. Во-первых, больные в исследовании являлись участниками клинических испытаний, что сразу исключило прогностически наиболее неблагоприятных пациентов; во-вторых, в анализе использовались параметры, не вовлеченные в патогенез заболевания, что обусловило изменчивость закономерностей выживания больных на разных временных промежутках, что, в свою очередь, вынудило исследователей использовать модель пропорциональных интенсивностей с зависящими от времени ковариантами.

С начала 90-х годов XX века в клиническую практику стали входить модификаторы биологического ответа, главным образом -рекомбинантный Интерлейкин-2 и рекомбинантный интерферон-α, которые использовались для лечения диссеминированных форм почечно-клеточного рака. В связи с этим эффективность лечения значительно повысилась. Все большее число больных включали в многоцентровые испытания, что помогло достичь большей достоверности в поисках прогностических факторов у больных с диссеминированными формами заболевания.

В 1992 году была опубликована работа, основанная на анализе историй болезни 327 пациентов, пролеченных с использованием рекомбинантного интерлейкина-2 (Palmer P.A. et al. Ann. of Oncol. 1992; 3:475-480). К моменту публикации 210 пациентов умерли, а в отношении оставшихся 117 не было информации об их судьбе. Как и в предыдущем примере, для оценки влияния факторов на выживаемость больных использовалась регрессионная модель пропорциональных рисков Кокса. В результате анализа было выделено три фактора риска: 1) статус по шкале ECOG (0 или 1); 2) время, прошедшее с момента диагностики заболевания (>1 года, ≤1 года); 3) число метастатических очагов (1 или ≥2). В дальнейшем было сформировано 4 прогностические группы (Таблица 5).

Таблица 5.Прогностические группы у больных почечно-клеточным раком, пролеченных рекомбинантным IL-2 (Palmer P.A. et al. Ann. of Oncol. 1992; 3:475-480).
Категория риска	Число факторов риска	Число больных	Расчетный/наблюдаемый параметр	Медиана выживаемости, мес.
Очень низкий	0	20	расчетный	>36
наблюдаемый	28,4
Низкий	1	99	расчетный	18
наблюдаемый	17,3
Средний	2	129	расчетный	9
наблюдаемый	9,9
Высокий	3	79	расчетный	5,1
наблюдаемый	5

Преимуществом указанной методики является простота использования ее в клинике. Из недостатков можно отметить, во-первых, большое число больных, вышедших из-под наблюдения до конца исследования, что сказалось на точности модели, а во-вторых, группа больных со средним прогнозом, по-видимому, очень разнородна, что подтверждается тем, что расчетная медиана жизни даже меньше наблюдаемой.

В 1999 году Motzer R.J. с соавторами (Motzer R.J. et al. J Clin Oncol. 1999; 7:2530-2540) положил начало серии работ, посвященных использованию гуморальных факторов при создании прогностических систем. В статье приведены данные обследования 670 пациентов с распространенным почечно-клеточным раком. В качестве параметров для анализа были избраны пол, возраст, статус по шкале Карновского, характер предшествующего лечения (нефрэктомия, лучевая терапия, иммунотерапия, химио- и гормональная терапия), число метастазов и их локализация, а также ряд биохимических параметров, включая альбумин, щелочную фосфатазу, кальций, скорректированный кальций, гемоглобин, лактат-дегидрогеназу. Выживаемость оценивалась по методу Каплан-Мейера, влияние категоризированных данных на выживаемость оценивалась с помощью log-rank теста, а количественных - с помощью регрессионной модели пропорциональных рисков. В результате статистических расчетов был выявлен ряд параметров, влияющих на прогноз (Таблица 6). При комбинации указанных факторов была создана прогностическая шкала, имеющая три уровня риска (Таблица 7).

Таблица 6.Результаты многофакторного анализа (Motzer R.J. et al. J Clin Oncol. 1999; 7:2530-2540).
Фактор риска	Интервал, определяющий риск
Лактат-дегидрогеназа	>1.5 раза выше нормы (N<200 U/1)
Гемоглобин	<нормы (<13 g/dl - мужчины; <11,5 g/dl - женщины)
Скорректированный кальций (концентрация кальция - 0,707×концентрация альбумина)	>10 mg/dl
Статус по Карновскому	<80%
Предшествующая нефрэктомия	Нет

Таблица 7.Прогностическая шкала (Motzer R.J. et al. J Clin Oncol. 1999; 7:2530-2540).
Число факторов риска	% больных	% выживших больных	Медиана выживаемости, мес.	1-летняя выживаемость	3-летняя выживаемость
0	25	18	19,9	71	31
1,2	53	7	10,3	42	7
3,4,5	22	0,7	3,9	12	0

На протяжении последующих 5 лет Motzer R.J. с соавторами опубликовали еще несколько работ, в которых проводилась оценка отдаленных результатов лечения больных с использованием цитокиновых препаратов в многоцентровых исследованиях, в том числе разработанной прогностической шкалы. Она оказалась применимой для оценки как химиотерапевтических режимов, так и иммунотерапии, а также для сравнительной оценки эффективности лечения в разные годы (Таблица 8).

Таблица 8.Выживаемость больных в зависимости от периода лечения и прогностических факторов (Motzer R.J. et al. J Clin Oncol. 2000; 18:1928-1935).
	Число больных	Число выживших больных	Медиана выживаемости, мес.
Годы
1975-1980
Цитокины	0	0
Химиотерапия	66	1	4
1981-1990
Цитокины	247	16	11
Химиотерапия	123	4	6
1991-1996
Цитокины	149	32	16
Химиотерапия	85	4	8
Группы риска
Благоприятный прогноз
Цитокины	114	24	27
Химиотерапия	50	6	15
Промежуточный прогноз
Цитокины	214	20	12
Химиотерапия	134	3	7
Неблагоприятный прогноз
Цитокины	59	1	6
Химиотерапия	85	0	3

Достоинством указанной прогностической системы является использование объективных биохимических критериев, которые, хотя непосредственно не вовлечены в патогенез заболевания, но адекватно отображают молекулярно-биологические изменения, возникающие в процессе канцерогенеза. Существенным недостатком является недостаточно адекватное разделение на группы, что убедительно показано в работе Mekhail T.M. и соавторов (Mekhail T.M. et al. J Clin Oncol. 2005; 23:832-841). Авторы опубликовали данные исследования, целью которого явилась модификация прогностической шкалы, разработанной Motzer R.J. В исследование было включено 353 больных со вновь выявленным почечно-клеточным раком. Всем больным, включенным в исследование, проводились различные варианты иммунотерапии: цитокинотерапия, клеточная иммунотерапия и химоиммунотерапия. Для многофакторного анализа были избраны следующие параметры:

1) демографические и клинические факторы - пол, возраст на момент диагностики, возраст на момент включения в исследование, статус по шкале ECOG, время от момента диагностики до начала лечения, нефрэктомия в анамнезе, лучевая терапия в анамнезе, год включения в исследование, отдаленные метастазы (легочные, средостенные, костные, печеночные, мозговые), число отдаленных очагов;

2) биохимические и гематологические факторы - сывороточный альбумин, сывороточная щелочная фосфатаза, сывороточная лактат-дегидрогеназа, сывороточный кальций, скорректированный кальций, креатинин, гемоглобин, лейкоциты периферической крови;

3) гистологические - гистологический тип опухоли, степень ядерной дифференцировки по Furman.

Выживаемость больных оценивалась по методу Каплан-Мейера, влияние категоризированных данных на выживаемость оценивалась с помощью log-rank теста, а количественных - с помощью регрессионной модели пропорциональных рисков Кокса (Таблица 9). Данные, полученные с помощью многофакторного анализа, сопоставлялись с данными полученными при использовании прогностической шкалы Motzer R.J. Таблица 10).

Таблица 9.Результаты многофакторного анализа (Mekhail T.M. et al. J Clin Oncol. 2005; 23:832-841).
Фактор риска	Интервал, определяющий риск
Лактат-дегидрогеназа	>1.5 раза выше нормы (N<200 U/1)
Гемоглобин	<нормы (<13 g/dl - мужчины; <11,5 g/dl - женщины)
Скорректированный кальций	>10 mg/dl
Интервал времени от постановки диагноза до лечения	<12 месяцев
Лучевая терапия в анамнезе	Да
Печеночные метастазы	Да
Легочные метастазы	Да
Ретроперитонеальные метастазы	Да

Таблица 10.Группы риска по шкале Motzer R.J. и шкале клиники Кливленда (Motzer R.J. et al. J Clin Oncol. 2002; 20:289-296. Mekhail T.M. et al. J Clin Oncol. 2005; 23:832-841).
	Благоприятный прогноз	Промежуточный прогноз	Плохой прогноз
	Больные, %	1-летняя выживаемость	Медиана выживаемости, мес.	Больные, %	1-летняя выживаемость	Медиана выживаемости, мес.	Больные, %	1-летняя выживаемость	Медиана выживаемости, мес.
Motzer R.J., n=437	18	83	29,6	62	58	13,8	20	20	4,9
Клиника
Кливленда
n=308,	19	82	28,6	70	57	14,6	11	16	14,5
шкала
Motzer R.J.
Шкала
клиники	37	81	26	35	58	14,4	28	23	7,3
Кливленда,
n=308

Достоинством указанной методики по сравнению с предыдущими является более точное разделение больных на группы с распространенным почечно-клеточным раком, о чем свидетельствует сравнительный анализ второй и третьей строчки приведенной выше таблицы.

Наиболее близким к предлагаемому является метод прогнозирования, предложенный немецкими исследователями из клиники университета Ааруса. В 2006 году Donskov F. и Maase В. (Donskov F., Hans von der Maase. J Clin Oncol. 2006; 24:1997-2005) опубликовали работу: «Влияние иммунологических параметров на длительную выживаемость больных с метастатическим почечно-клеточным раком», взятую нами в качестве прототипа.

В опубликованной работе проведен анализ эффективности лечения 120 больных диссеминированным почечно-клеточным раком, которые находились в университетской клинике в период с 1999 по 2002 годы. У всех больных диагноз почечно-клеточного рака был подтвержден гистологически. Больным проводилась иммунотерапия, базовым компонентом которой был рекомбинантный колийный интерлейкин-2 в низких дозах (60-80 тыс. МЕ/кг). Распределение больных в зависимости от варианта лечения было следующим:

1) 26 пациентов получали лечение в составе rIL-2 (рекомбинантный интерлекин-2)+rIFN-α (рекомбинантный интерферон-альфа)+гистамина дигидрохлорид;

2) 23 пациента получали лечение в составе rIL-2+rIFN-α;

3) 71 пациент - rIL-2 в режиме монотерапии.

Гистологическое исследование проводилось с использованием тонкоигольной биопсии в доступных областях: почки (n=68), метастазы в брюшной полости (n=16), печень (n=17), плевра (n=10), лимфатические узлы (n=9), мышцы (n=5), подкожная клетчатка (n=5) и легкие (n=3). Для оценки иммуногистохимических параметров использовались моноклональные антитела (CD4, CD8, CD20, CD56, CD57, CD66) компаний Dako, NovoCastra и Pharmaden.

Выживаемость оценивалась по методу Каплан-Мейера. Влияние категоризированных данных на выживаемость оценивалась с помощью log-rank теста, а количественных - с помощью регрессионной модели пропорциональных рисков Кокса. В работе отдельно оценивалось влияние каждого из клинических и иммунологических факторов, а затем проводился многофакторный анализ с использованием клинических параметров и совместно клинических и иммунологических.

При оценке влияния каждого отдельного параметра на выживаемость выявлено, что значимыми являются:

1) клинические факторы - интервал времени от момента диагностики до появления метастазов, статус по Карновскому, лактат-дегидрогеназа, гемоглобин, локальный рецидив, наличие отдаленных метастазов и их число, светлоклеточный вариант опухоли;

2) иммунологические факторы - нейтрофилы, моноциты и лимфоциты периферической крови, опухоль-инфильтрирующие CD57+, CD56+, CD4+, CD8+, CD20+, макрофаги и нейтрофилы.

При многофакторном анализе среди иммунологических параметров сохранили свое влияние следующие: нейтрофилы периферической крови, опухоль-инфильтрирующие CD57+, опухоль-инфильтрирующие нейтрофилы (Таблица 11).

Таблица 11.Многофакторный анализ с включением клинических и иммунологических факторов риска.
Фактор риска	Интервал, определяющий риск
Лактат-дегидрогеназа	>1.5 раза выше нормы (N<200 U/1)
Гемоглобин	<нормы (<13 g/dl - мужчины; <11,5 g/dl - женщины)
Метастазы в лимфатических узлах	Да
Статус по Карновскому	<80%
Костные метастазы	Да
Нейторфилы периферической крови	>6×109/L
Опухоль-инфильтрирующие CD57+	<50 клеток/мм3
Опухоль-инфильтрирующие нейтрофилы	Да

120 больных были распределены на прогностические группы в соответствии с классификацией Motzer R.J. (Таблица 12). В дальнейшем, данные по 85 больным с благоприятным и промежуточным прогнозом были проанализированы с включением трех независимых иммунологических прогностических факторов, описанных выше (нейтрофилы периферической крови, опухоль-инфильтрирующие CD57+ и опухоль-инфильтрирующие нейтрофилы) (Таблица 13). У больных с неблагоприятным прогнозом (35 человек) исследователям не удалось выявить влияние иммунологических показателей на результаты лечения.

Таблица 12.Распределение больных с использованием шкалы Motzer R.J.
Группы риска	Число больных	Медиана выживаемости, мес.	Расчетная 5-летняя выживаемость, %
Motzer R.J.
Благоприятный	19	24	25
Промежуточный	66	18	19
Неблагоприятный	35	7	6
Суммарно	120

Таблица 13.Распределение больных с благоприятным и промежуточным прогнозом по шкале Motzer R.J. с использованием иммунологических параметров.
Число иммунологических факторов риска	Число больных	Медиана выживаемости, мес.	Расчетная 5-летняя выживаемость, %
0	10	Не достигнута	60
1	27	19	21
2-3	22	15	0
Суммарно	59 из 85 (69%)

В результате исследования авторам удалось показать, что группа больных с благоприятным и промежуточным прогнозом очень не однородна в отношении отдаленных результатов. Это подтверждает то, что использование широко распространенной шкалы Motzer R.J. не позволяет с достаточной точностью определять прогноз заболевания, а добавление иммунологических параметров позволяет точнее разделить больных с благоприятным и промежуточным прогнозом на группы.

Эта публикация является исторически первой работой, в которой проанализировано влияние ряда иммунологических показателей на отдаленные результаты лечения. Это является существенным преимуществом предложенной прогностической системы по сравнению с аналогами, так как, в отличие от других молекулярных факторов, иммунологические напрямую вовлечены в канцерогенез, что повышает их прогностическую ценность.

Однако в предложенной системе есть ряд существенных недостатков. Во-первых, как отмечают сами авторы, им не удалось выявить значение иммунологических параметров у больных с неблагоприятным прогнозом, оцененным по шкале Motzer R.J., во-вторых, расчетная пятилетняя выживаемость у больных без иммунологических факторов риска, приведенная авторами, составляет 60%. Эта цифра является явно завышенной, так как ни в одном из многоцентровых исследований не было получено сопоставимых результатов даже у больных с локализованными формами. По мнению авторов, эти противоречия могут быть устранены при анализе большего числа пациентов. По нашему мнению, связано это с тем, что авторы анализировали лишь количественные аспекты иммунологических параметров, а в процессе взаимодействия опухоль - организм меняются, прежде всего, функциональные показатели, включающие характер активации клеток иммунной системы и цитокиновый статус.

Кроме того, существенным недостатком предлагаемой методики, по нашему мнению, является использование для определения прогноза заболевания клеток иммунной системы, находящихся в микроокружении опухоли. С одной стороны, это создает технические сложности для получения материала для анализа, так как большинство метастатических очагов мало доступны для биопсии (парааортальные лимфатические узлы, кости, легкие). С другой стороны, данные литературы говорят о том, что клеточный состав разных метастатических очагов может существенно различаться даже у одного больного, что вносит элемент неопределенности в прогностическую шкалу и не позволяет считать состояние иммунологического микроокружения опухоли интегральным показателем состояния организма больного.

Точность прогноза заболевания является важным компонентом индивидуализации лечебных программ у больных диссеминированным почечно-клеточным раком. Современные иммунологические и таргетные препараты обладают достаточно высокой эффективностью, но в то же время высокой токсичностью и стоимостью. Применение их в максимальных дозировках у больных с благоприятным прогнозом в большинстве случаев является избыточным, так как побочные эффекты терапии ухудшают качество жизни, не повышая результаты лечения. У больных с неблагоприятным прогнозом, которые, как правило, характеризуются плохим общим статусом, побочные эффекты терапии могут усугубить состояние больного. У больных, относящихся, согласно разным шкалам, к промежуточным прогностическим группам, точность прогнозирования продолжительности жизни является наиболее существенной, так как в данном случае эффективность проводимой терапии определяется в большей степени длительностью курсов лечения и набором используемых препаратов, а не общим состоянием больного. Наличие точных прогностических шкал позволяет оптимизировать программы лечения этих больных по длительности курсов и набору используемых препаратов.

Таким образом, существенными недостатками указанного выше метода являются:

1. Использование в прогностической системе количественных показателей (концентрация иммунокомпетентных клеток в метастатических очагах), в то время как известно, что у онкологических больных меняются, прежде всего, функциональные показатели (активация клеток, продукция цитокинов). Это приводит к снижению точности прогноза.

2. Необходимость получения гистологического материала для иммуногистохимического анализа из опухоли создает технические сложности, так как метастатические очаги не всегда доступны для биопсии.

3. Использование локальных иммунологических параметров снижает точность прогноза указанной системы. Известно, что продолжительность жизни онкологического больного определяется соотношением факторов агрессии опухоли и резистентности организма, основным компонентом которой является активность иммунологических механизмов защиты. Локальные иммунологические реакции в сумме определяют состояние иммунной системы в целом, и при увеличении степени распространенности опухоли локальные иммунологические параметры и интегральные, оцениваемые в периферической крови, могут существенно различаться.

Технический результат настоящего изобретения состоит в повышении точности прогнозирования продолжительности жизни больных с местнораспространенным и диссеминированным почечно-клеточным раком за счет использования для прогноза иммунологических параметров, оцениваемых в периферической крови.

Этот результат достигается тем, что у больного в крови определяют абсолютные концентрации клеток с фенотипом CD57+ в мм³ (Х5) и с фенотипом CD4+CD25+Treg в мм³ (Х4), уровни спонтанной продукции интерлейкина-6 в пг/мл (Х3), интерлейкина-8 в пг/мл (Х2) и интерферона-γ в пг/мл (X1), по полученным значениям рассчитывают дискриминантные функции:

- F1=0,0003×X1+0,0089×Х2+0,0036×Х3+0,0125×Х4-0,0012×Х5-2,197;

- F2=0,0018×X1+0,0243×Х2+0,0096×Х3+0,0235×Х4-0,001×Х5-7,876;

- F3=0,0234×X1+0,0372×Х2+0,0227×Х3+0,05