Биологически рассасывающаяся композиция с контролируемым высвобождением

Биологически рассасывающаяся композиция с контролируемым высвобождением

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новому способу получения высокоуплотненного и, по меньшей мере, частично, предпочтительно полностью или почти полностью, гидратированного керамического материала для использования при получении фармацевтической композиции, особенно для контролируемого высвобождения одного или более терапевтически, профилактически и/или диагностически активного вещества. Способ включает сопутствующую стадию гидратирования и уплотнения биологически рассасывающегося и гидратирующегося керамического материала. Изобретение также относится к композициям, включающим такой высокоуплотненный керамический материал. Фармацевтическую композицию можно применять для нацеленного и контролируемого местного длительного высвобождения активных веществ, например противораковых средств, посредством чего минимизируются спектр и тяжесть побочных эффектов ввиду оптимизированного профиля местной разовой концентрации.

Предпосылки изобретения

В прошлом был разработан ряд систем доставки лекарственных средств для местной, контролируемой и/или нацеленной доставки для терапии. Многие из них основаны на биологически рассасывающихся (или биологически разлагаемых) полимерах, биологически рассасывающемся керамическом материале и/или гидрогеле(ях) в качестве носителей для терапевтически активного вещества. Обычно используемые биологически разлагаемые полимеры представляют собой полимолочные кислоты и сополимеры молочной и гликолевой кислоты. Различный керамический материал на основе солей кальция, например системы фосфата кальция или сульфата кальция, или гидроксиапатит были описаны в форме шариков, гранул, каркасов или формуемых паст для переноса и высвобождения лекарственных средств и в активной, и в неактивной форме, например гормонов, антибиотиков, антивирусных, противораковых, анальгетических, антикоагулянтных средств и костных ростовых факторов, в окружающие ткани. Эти керамические материалы часто именуются гидратируемыми или гидратирующимися керамическими материалами ввиду их способности вступать в химическую реакцию с водой для образования гидратов. См., например, патенты США № 6391336, 6630486, выданные Royer, и заявку на патент США 2003/0170307.

Когда используются биологически рассасывающиеся (или биологически разлагаемые) и гидратируемые керамические носители, то механизмы высвобождения основываются на присущих свойствах гидратируемых керамических материалов после отверждения посредством гидратации. Например, сульфат кальция в форме его полугидрата быстро связывает дополнительную воду и образует дигидросульфат кальция. Когда смесь керамического порошка и активного лекарственного средства контактирует с водой и гидратами, активное лекарственное средство или пролекарство связывается с включением в матрицу/носитель гидратированного материала. Ввиду комбинации факторов, таких как ограниченное количество воды, которая может быть связана при реакциях гидратации, ограничивающее возможное количество гидратных фаз, образованных для заполнения зазоров между зернами порошка, и необходимость, по меньшей мере, в некотором транспорте воды для продолжения гидратации, после гидратации остается некоторая степень пористости. Пористость, образованная в результате нормальной гидратации, часто именуется остаточной микропористостью. После нормальной гидратации полугидрата сульфата кальция микропористость составляет примерно 30-50% об. Активное лекарственное средство или пролекарство in vivo высвобождается из носителя, поступая в окружающую среду, механизмами, включающими, например, диффузию через систему пор и/или эрозию материала носителя.

Керамические вещества, как, например, сульфат кальция, были предложены в качестве материалов имплантатов для контролируемого высвобождения активных веществ (см., например, патенты США № 6391336, 6630486, выданные Royer, и заявку на патент США 2003/0170307). Для получения более медленного и контролируемого высвобождения активного вещества(веществ) из керамических материалов Royer использует комплексообразующий агент, который представляет собой полимерное вещество, которое образует комплекс с активным веществом, посредством чего можно получить более медленное высвобождение лекарственного средства.

Биологически рассасывающиеся керамические материалы имеют множество благоприятных свойств для фармацевтических препаративных форм при применениях с контролируемым высвобождением по сравнению с полимерами, таких как биологическая совместимость и способность к биологическому разложению. В целом, биологически рассасывающиеся керамические материалы являются нетоксичными и основаны на молекулах, которые обычно встречаются в живых тканях млекопитающих. Сульфат кальция является особенно привлекательным, поскольку он является рассасывающимся и биологически совместимым материалом, т.е. он со временем исчезает.

Однако оказалось, что скорость высвобождения терапевтических веществ из керамических носителей трудно регулировать. Для керамических систем на основе как фосфата кальция, так и сульфата кальция скорость высвобождения слишком высока для системы длительной доставки лекарственного средства. Кроме того, в некоторых случаях желательны препаративные формы, которые обеспечивают комбинацию немедленной и/или быстрой, подобной ударной, терапевтической дозы в комбинации с введением более медленным и контролируемым высвобождением в течение длительного периода времени.

В публикации РСТ WO 05/039537 раскрыта фармацевтическая композиция, включающая биологически рассасывающийся, гидратируемый керамический материал, сорбированную водную среду и активное вещество. В описанной композиции скорость высвобождения регулируется герметичным закрытием пористости.

Изобретение предлагает методику снижения и регулирования скорости высвобождения лекарственного средства из биологически рассасывающегося и гидратируемого керамического материала при его использовании в качестве носителя терапевтических средств. При использовании изобретения можно также достигнуть комбинаций характеристик более быстрого высвобождения и более медленного высвобождения в одной и той же фармацевтической препаративной форме.

Краткое описание сущности изобретения

Настоящее изобретение обеспечивает в первом аспекте способ получения высокоуплотненного и, по меньшей мере, частично гидратированного керамического материала. В определенных вариантах осуществления керамический материал, полученный этим способом, является полностью или почти полностью гидратированным. Способ включает воздействие на один или более гидратируемых и биологически рассасывающихся керамических материалов процесса, который включает гидратацию керамического материала при внешнем давлении. Гидратация представляет собой химический процесс, например, в случае сульфата кальция гидратация трансформирует полугидрат сульфата кальция в дигидрат сульфата кальция. Процесс обычно инициируется добавлением к керамическому материалу в порошковой или кристаллической форме не более чем молярного эквивалентного количества воды (в частности, в форме водной среды, необязательно включающей одну или более добавок). Однако, как описано в настоящем документе, в водную среду могут добавляться добавки, которые задерживают начало процесса гидратации и/или длительность процесса гидратации и, соответственно, время до отверждения керамического материала. В зависимости от устройства, используемого для обеспечения внешнего давления, воду можно добавить перед (например, вплоть до нескольких часов до), или непосредственно перед воздействием внешнего давления на керамический материал, или, если устройство предназначено для этого, во время приложения внешнего давления.

Гидратируемые керамические материалы способны связывать воду и образовывать богатые водой кристаллы. Когда вода добавляется к порошку гидратируемого керамического материала, зерна порошка трансформируются в новую кристаллическую форму, более обогащенную водой. Эта реакция гидратации, которая представляет собой перекристаллизацию, часто приводит к отверждению порошково-водной смеси в твердый материал. Скорость гидратации, а также способность поглощения воды варьируется в зависимости от типа гидратации керамических материалов, а также от таких параметров системы, как размер зерен, температура, величина рН и т.д. Исходный керамический материал может быть свободным от воды или в полугидратированной форме. Некоторые керамические материалы образуют промежуточные гидраты между безводной и полностью гидратированной формой. Для каждого гидратируемого керамического материала имеется также определенная полностью гидратированная форма, которая не может связывать дополнительную воду. Для представляющего особый интерес случая сульфата кальция имеется лишенная воды безводная форма, промежуточный гидрат с 0,5 единицами воды на единицу сульфата кальция и полностью гидрированный дигидрат сульфата кальция с 2 единицами воды на единицу сульфата кальция.

В другом аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей один или более гидратируемых и биологически рассасывающихся керамических материалов и одно или более терапевтически, профилактически и/или диагностически активных веществ, где эти одно или более активных веществ, по меньшей мере, частично присутствуют в керамическом материале, который является высокоуплотненным и, по меньшей мере, частично гидратированным.

Фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением предназначена для высвобождения активного вещества в течение длительного периода времени, в частности в течение, по меньшей мере, 3 дней или более, например, по меньшей мере, 5 дней, по меньшей мере, 1 недели, по меньшей мере, 2 недель, по меньшей мере, 3 недель, по меньшей мере, 1 месяца, по меньшей мере, 2 месяцев, по меньшей мере, 3 месяцев или, по меньшей мере, 6 месяцев.

Детальное описание изобретения

Заявители обнаружили, что скорость высвобождения лекарственного средства из фармацевтической композиции на основе керамического носителя можно регулировать и снижать воздействием на керамический материал, включающий активное вещество, уплотнения и гидратации в несколько стадий. Уплотнение керамического материала достигается воздействием на керамическую композицию внешнего давления, уплотнение можно необязательно, кроме того, оптимизировать, по меньшей мере, частичной гидратацией, т.е. реакцией с водой для образования дигидрата сульфата кальция (в случае сульфата кальция в качестве керамического материала) во время подачи давления. В определенном варианте осуществления почти полная гидратация достигается во время стадии уплотнения. Гидратация во время уплотнения имеет преимущество в отношении задержки высвобождения активного вещества, см. примеры в настоящем документе. И регулируемое давлением уплотнение, и гидратация вносят вклад в образование высокоуплотненной структуры, которая лучше захватывает одно или более активное вещество(а) и посредством этого снижает скорость высвобождения лекарственного средства.

Фармацевтическая композиция для контролируемого высвобождения

В одном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей один или более гидратируемых и биологически рассасывающихся керамических материалов и одно или более терапевтически, профилактически и/или диагностически активных веществ, где активные вещества, по меньшей мере, частично присутствуют в керамическом материале, который является высокоуплотненным и, по меньшей мере, частично гидратированным.

Под термином «высокоуплотненный керамический материал» подразумевается керамический материал, который был подвергнут воздействию давления, внешне прикладываемому давлению, например прессованию, необязательно, в комбинации, по меньшей мере, с частичной гидратацией в условиях внешнего давления, посредством чего размер пор и пористость, по меньшей мере, частично гидратированного керамического материала уменьшаются, приводя к высокоуплотненной структуре керамического материала. С помощью настоящего способа уплотнение проводится в то же время, когда происходит гидратация керамического материала для получения высокоуплотненной структуры. Полученная высокоуплотненная структура (проиллюстрированная сульфатом кальция) характеризуется типичным размером пор не более чем примерно 100 нм, например не более чем примерно 75 нм, не более чем примерно 50 нм или не более чем примерно 10 нм; и пористостью не более чем примерно 10%, например не более чем примерно 5%, не более чем примерно 3%, не более чем примерно 2% или не более чем примерно 1%. Например, гидратация в условиях прилагаемого давления, по меньшей мере, 100 МПа, а предпочтительно 200 МПа или более, снижает пористость до уровня ниже 10% и уменьшает размер пор до уровня менее 100 нм.

В соответствии с изобретением несколько методик можно использовать для приложения внешнего давления, например одноосевое прессование или изостатическое прессование (горячее или холодное). Было обнаружено, что холодное изостатическое прессование (CIP), прилагаемое к предварительно образованным телам из сульфата кальция, содержащим выбранные активные компоненты, является эффективным способом для получения высокоуплотненных и однородных тел. Для оптимального уплотнения керамические тела могут быть покрыты, например, капсулой (например, эластичным баллоном) во время прессования. Обычно прилагаемое давление должно составлять, по меньшей мере, 50 МПа, например, по меньшей мере, 100 МПа, по меньшей мере, примерно 200 МПа, предпочтительно 300 МПа или выше. Однако требуемое давление зависит от используемого сжимающего устройства. Таким образом, указанные выше величины давления подходят для использования в случае CIP, тогда как в случае, например, равномерного одноосевого прессования обычно прикладываются величины давления выше, например, не более чем примерно 200 МПа, предпочтительно примерно 300 МПа или более, примерно 400 МПа или более или примерно 500 МПа или более.

В одном варианте осуществления изобретения высокоуплотненный керамический материал был подвергнут воздействию внешнего давления или сжатию. Подходящее давление составляет, по меньшей мере, 100 МПа, а предпочтительно, по меньшей мере, 200 МПа или выше, например, по меньшей мере, 300 МПа.

Как видно из приведенных в настоящем документе примеров, высокоуплотненный и, по меньшей мере, частично гидратированный керамический материал может быть частично или полностью гидратирован во время использования внешнего давления и/или, в случае частичной гидратации во время уплотнения он может быть подвергнут полной или почти полной гидратации после использования внешнего давления.

В настоящем контексте термин «гидратация» относится к химическому процессу трансформации, например, полугидрата сульфата кальция в дигидрат сульфата кальция. Процесс гидратации обычно начинается добавлением водной среды к полугидрату сульфата кальция, и в зависимости от количества добавленной воды и количества полугидрата сульфата кальция гидратация может быть частичной или полной. В настоящем контексте термин «частично гидратированная» предназначен для обозначения керамического материала, где количество добавленной водной среды соответствует, по меньшей мере, примерно 20% стехиометрического количества, необходимого для гидратации одного или более гидратируемых и биологически рассасывающихся керамических материалов, тогда как термин «полностью гидратированная» предназначен для обозначения керамического материала, где количество добавленной водной среды соответствует, по меньшей мере, 90%, по меньшей мере, 95% или, по меньшей мере, 99%, в частности 100% стехиометрического количества, необходимого для гидратации одного или более гидратируемых и биологически рассасывающихся керамических материалов.

В настоящем контексте термин «биологически рассасывающийся» предназначен для обозначения материала, который может растворяться и/или разрушаться в биологических жидкостях или органах или выводиться другим путем человеческим организмом.

В одном варианте осуществления один или более гидратируемых и биологически рассасывающихся керамических материалов при воздействии внешнего давления, по меньшей мере, 100 МПа имеют пористость не более чем примерно 10%, например не более чем примерно 5%, не более чем примерно 3%, не более чем примерно 2% или не более чем примерно 1%.

Термин «пористость» или «микропористость» относится к порам микрометрового размера, распределенным внутри материала. Этот тип пористости можно измерить, например, сравнением плотности определенного тела с плотностью идеально плотного тела, или измерением увеличения плотности, вызванного инфильтрацией пор средой известной удельной массы, или использованием такого способа, как способ измерения пористости Hg (например, Micrometrics AutoPore III 9410), или использованием микроскопии.

Заявители обнаружили, что приложение внешнего давления к смеси керамического порошка, активного вещества(веществ) и сорбированной водной среды дает более благоприятную микроструктуру, характеризуемую низкой пористостью и сетью пор, которая уже по своим размерам. Альтернативно смесь керамического порошка и активного вещества(веществ) может быть подвергнута первой стадии, на которой смесь сжимается использованием более низкого прессования, например при 20 МПа, с последующей второй стадией при более высоком давлении, например, по меньшей мере, 100 МПа. Гидратация обычно происходит во время подачи более высокого давления (т.е. обычно не во время прессования более низким давлением). Эта более низкая пористость снижает высвобождение лекарственного средства из активного и/или пролекарственного вещества(веществ), залитых в высокоуплотненную микроструктуру. Считается, что высвобождение лекарственного средства из уплотненной структуры происходит преимущественно посредством эрозии и/или резорбции/растворения всей фармацевтической композиции, а не просачиванием через пористость имплантата. Чем меньше размер пор и более снижена пористость, тем меньше ожидается высвобождение активного вещества, происходящее диффузией активного и пролекарственного вещества(веществ) из керамического носителя. Высокоуплотненный керамический материал (иллюстрируемый сульфатом кальция) характеризуется типичным размером пор не более чем примерно 100 нм, например не более чем примерно 75 нм, не более чем примерно 50 нм или не более чем примерно 10 нм, а пористость не более чем примерно 10%, например не более чем примерно 5%, не более чем примерно 3%, не более чем примерно 2% или не более чем примерно 1%. Например, гидратация под прилагаемым давлением, по меньшей мере, 100 МПа, а предпочтительно 200 МПа или более, снижает пористость до уровня ниже 10% и уменьшает размер пор до уровня ниже 100 нм. Предусматривается, что в зависимости от рассматриваемого керамического материала могут быть отклонения от указанных выше значений.

В соответствии с изобретением один или более биологически рассасывающихся гидратируемых керамических материалов можно выбрать из нескольких биологически рассасывающихся и биологически совместимых гидратируемых керамических материалов, керамический материал может быть негидратированным, гидратированным, т.е. полностью гидратированным, полугидратированным или частично гидратированным. Подходящие гидратируемые керамические материалы можно выбрать из группы, состоящей из сульфата кальция, такого как, например, сульфат α-кальция, сульфат β-кальция; полугидрат сульфата кальция; дигидрата сульфата кальция; фосфата кальция; карбоната кальция; фторида кальция; силиката кальция; сульфата магния; фосфата магния; карбоната магния; фторида магния; силиката магния; сульфата бария, фосфата бария; карбоната бария; фторида бария и силиката бария и их смесей. Любая комбинация этих керамических материалов является подходящей для изобретения.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения один или более биологически рассасывающихся и гидратируемых керамических материалов представляет собой негидратированный, гидратированный, полугидратированный или частично гидратированный сульфат кальция, такой как, например, сульфат α-кальция, сульфат β-кальция; полугидрат сульфата кальция или дигидрат сульфата кальция.

Кроме того, как будет представлено в описанном ниже способе уплотнения биологически рассасывающегося и гидратируемого керамического материала и детально описанных примерах, уплотнение и посредством этого снижение скорости высвобождения лекарственного средства можно дополнительно усилить несколькими возможными процедурами. Например, эффект давления улучшается, если исходный керамический порошок имеет мелкий размер зерен, предпочтительно ниже 10 мкм, например не более чем примерно 8 мкм, не более чем примерно 7 мкм, не более чем примерно 6 мкм или не более чем примерно 4 мкм. Соответственно, в одном предпочтительном варианте осуществления изобретения перед уплотнением биологически рассасывающийся и гидратируемый керамический материал, используемый при получении высокоуплотненного керамического материала, подвергается помолу с получением среднего размера частиц не более чем 10 мкм. В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения биологически рассасывающийся и гидратируемый керамический материал, используемый при получении высокоуплотненного керамического материала, и измельчается, и гранулируется, например, процедурой грануляции замораживанием. Другие способы грануляции, подходящие для использования, представляют собой, например, влажную грануляцию или сухую грануляцию.

В соответствии с настоящим изобретением общее количество воды, используемое для гидратации одного или более керамических материалов, предпочтительно соответствует стехиометрическому количеству, необходимому для полной или почти полной гидратации одного или более биологически рассасывающихся и гидратируемых керамических материалов. Альтернативно, общее количество воды в высокоуплотненном одном или более керамических материалах соответствует, по меньшей мере, примерно 50% стехиометрического количества, необходимого для гидратации одного или более гидратируемых и биологически рассасывающихся керамических материалов, такого как, по меньшей мере, 75%, по меньшей мере, 80%, по меньшей мере, 85%, по меньшей мере, 90%, по меньшей мере, 95% или, по меньшей мере, 99%.

Однако неожиданно было обнаружено, что добавление водной среды одно- или двухстадийной процедурой для получения одно- или двухстадийной гидратации дополнительно улучшает уплотнение. Одностадийная процедура включает добавление водной среды перед уплотнением, тогда как двухстадийная процедура обычно включает добавление части водной среды перед или во время уплотнения, а другая часть добавляется после стадии уплотнения, то уплотнение дополнительно улучшается. Соответственно, эффект оптимизированного уплотнения достигается прессованием предварительно образованного тела, например, из сульфата кальция с менее чем стехиометрическим количеством водной среды (например, меньше воды, чем та, которая связана при идеальной полной гидратации). Остающаяся водная среда благоприятно добавляется на стадии после гидратации после снятия давления. Высказывается гипотеза, что более чем стехиометрическое или даже стехиометрическое количество, например, воды ведет к образованию карманов свободной, не связанной воды, не участвующей в гидратации, предотвращающей идеальное уплотнение. В определенном варианте осуществления изобретения количество водной среды, добавляемое к керамическому материалу перед или во время уплотнения, меньше, чем стехиометрическое количество, и остающаяся водная среда добавляется на стадии после гидратации после первоначального уплотнения, для обеспечения возможности полной гидратации. В настоящем контексте термин «после гидратации» используется для описания добавления воды после стадии уплотнения, т.е. дальнейшая гидратация происходит после процедуры уплотнения высоким давлением.

В определенном варианте осуществления изобретения исходный материал для изготовления биологически рассасывающегося и гидратируемого керамического материала представляет собой полугидрат сульфата кальция и общее количество сорбированной водной среды составляет не более чем 1,5±0,015 эквивалентов воды. Кристаллы полугидрата сульфата кальция содержат 0,5 моль воды на 1,0 моль сульфата кальция для полной гидратации, поэтому для образования дигидрата сульфата кальция требуются дополнительные 1,5 моля воды.

Композиция по изобретению может быть в форме стержней, цилиндров, таблеток, шариков или в форме материала в виде частиц. В некоторых вариантах осуществления композиция предназначена для смешивания с водной средой перед введением. Такая композиция может быть предназначена для отверждения in situ после введения in vivo.

Одно или более терапевтически, профилактически и/или диагностически активных веществ могут быть диспергированы (включая однородное диспергирование) в высокоуплотненном и, по меньшей мере, частично гидратированном керамическом материале, или керамический материал может полностью или, по меньшей мере, частично, инкапсулировать одно или более терапевтически, профилактически и/или диагностически активных веществ.

В фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением одно или более терапевтически, профилактически и/или диагностически активных веществ равномерно диспергированы в высокоуплотненном керамическом материале. Лекарственная нагрузка указанного активного вещества в уплотненном керамическом материале составляет не более чем примерно 50% мас./мас., например не более чем примерно 40% мас./мас., не более чем примерно 35% мас./мас., не более чем примерно 25% мас./мас., не более чем примерно 20% мас./мас.

Как описано в предшествующем уровне техники, микропористость можно частично герметично закрыть фармацевтическими добавками гидрофобного характера. Заявители настоящего изобретения, к удивлению, обнаружили, что одно или более лекарственных веществ, содержащихся в композиции в соответствии с изобретением, сами по себе могут снизить свою собственную скорость высвобождения. Как видно из представленных ниже примеров, возросшая лекарственная нагрузка дала, к удивлению, значительно более низкую скорость высвобождения. Возможная гипотеза этого эффекта может состоять в том, что лекарственное вещество функционирует как гидрофобный агент, частично герметично закрывающий микропористость. Например, путем изменения количества активного вещества с 50 мг 2-гидроксифлутамида на 1 г полугидрата сульфата кальция (5% мас./мас.) до 100 мг на 1 г полугидрата сульфата кальция (10% мас./мас.), скорость высвобождения регулируется в течение более длительного периода времени. Соответственно, в предпочтительном варианте осуществления изобретения лекарственная нагрузка одного или более терапевтически, профилактически и/или диагностически активных веществ составляет не более чем примерно 50%, например не более чем 40% мас./мас., не более чем 35% мас./мас., не более чем 25% мас./мас., не более чем 20% мас./мас.

Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением можно применять с любыми терапевтически, профилактически и/или диагностически активными веществами, которые могут потребовать контролируемого высвобождения, особенно длительного контролируемого высвобождения. Примеры релевантных фармакологических классов представляют собой, например, противораковые средства. В отношении противораковых средств, т.е. антинеопластических средств, изобретение можно использовать для нацеленного и контролируемого местного высвобождения гормонального, антигормонального, химиотерапевтического и/или другого фармакологического средства(средств).

В предпочтительном варианте осуществления изобретения одно или более терапевтически, профилактически и/или диагностически активных веществ в высокоуплотненном керамическом материале подходят для использования при заболеваниях или состояниях, связанных с предстательной железой. Кроме того, в более специфическом варианте осуществления изобретения активное вещество представляет собой андроген или его производное, антиандроген или его производное, эстроген или его производное, антиэстроген или его производное, гестаген или его производное, антигестаген или его производное, олигонуклеотид, прогестаген или их производное, гонадотропинвысвобождающий гормон или его аналог или производное, ингибитор гонадотропина или его производное, ингибитор надпочечниковых и/или простатических ферментов, белок выходящего мембранного тока и/или мембранного транспорта, модулятор иммунной системы, ингибитор ангиогенеза или их комбинации.

Композиция по изобретению может также включать любое другое подходящее активное вещество, подходящее для введения в мягкие ткани или органы для местного или системного длительного высвобождения лекарственного средства. Композиции замедленного высвобождения лекарственного средства по изобретению можно также использовать при других способах лечения, например, боли, неврологических заболеваний (Альцгеймера, Паркинсона), аутоиммунных заболеваний, иммунологических заболеваний и заболеваний, реагирующих на иммунологическую и иммуномодулирующую терапию (гепатит, рассеянный склероз, опухоли), инфекции, воспаления, метаболические заболевания, ожирение, заболевания мочеполовой системы, сердечно-сосудистые заболевания (включая гипертонию), гематопоэтические заболевания, заболевания, требующие антикоагулянтной, тромболитической и антитромбоцитарной терапии, паразитарные инфекции, требующие химиотерапии, микробные заболевания и неопластические заболевания, гиперхолестеринемия, дислипидемия, гематопоэтические заболевания, респираторные заболевания (астма, хроническая легочная обструкция), заболевания почек, желудочно-кишечные заболевания, заболевания печени, прерывание гормональной регуляции, заместительная или восполняющая гормональная терапия, заместительная или восполняющая витаминотерапия. Примеры активных веществ из различных фармакологических классов для использования в настоящем клиническом контексте включают, например, антибактериальные средства, антиастматические средства и противоотечные средства, противовоспалительные средства, антипаразитические средства, антивирусные средства, местные анестетики, противогрибковые средства, амебицидные средства или трихомоноцидные средства, анальгетики, средства против тревоги, средства против свертывания, средства против артрита, антиастматические средства, антикоагулянты, противосудорожные средства, антидепрессанты, антидиабетические средства, средства против глаукомы, средства против малярии, антимикробные средства, антинеопластические средства, средства против ожирения, антипсихотические средства, гипотензивные средства, средства против аутоиммунных расстройств, средства против импотенции, средства против паркинсонизма, средства против болезни Альцгеймера, антипиретические средства, антихолингергические средства, противоязвенные средства, средства против анорексии, бета-2 агонисты, антагонисты и агонисты альфа-рецепторов, средства, снижающие уровень глюкозы в крови, бронхолитики, средства, воздействующие на центральную нервную систему, сердечно-сосудистые средства, усилители когнитивной функции, контрацептивные средства, средства, снижающие уровень холестерина, средства против дислипидемии, цитостатические средства, диуретики, гермицидные средства, Н-2 блокаторы, гормональные средства, антигормональные средства, снотворные средства, инотропные средства, мышечные релаксанты, средства, вызывающие мышечное сокращение, средства, повышающие физическую энергию, седативные средства, симпатомиметики, сосудорасширяющие средства, сосудосуживающие средства, транквилизаторы, электролитные добавки, витамины, средства, способствующие выделению мочевой кислоты, сердечные гликозиды, ингибиторы выходящего мембранного тока, ингибиторы мембранных транспортных белков, отхаркивающие средства, слабительные средства, контрастные материалы, радиофармацевтические агенты, визуализирующие агенты, пептиды, ферменты, ростовые факторы, вакцины, минеральные микроэлементы и т.д.

Терапевтически, профилактически и/или диагностически активное лекарственное вещество(а) могут также быть представлены в форме их фармацевтически приемлемой соли, сольвата или комплекса или в любой подходящей кристаллической или аморфной форме или в форме пролекарства.

В определенном варианте осуществления активное вещество представляет собой одно или более цитостатических средств, таких как один или более алкилирующих агентов, один или более антиметаболитов, одно или более антимитотических средств, один или более ингибиторов топоизомеразы, один или более биологических циторегуляторов, один или более гормонов или антигормонов и им подобные.

Конкретнее, одно или более активных веществ могут представлять собой

алкилирующий агент, такой как, например, мефалан, бусульфан, карбоплатин, цисплатин, циклофосфамид, дакарбазин, хлорамбуцил, ломустин, карбоплатин, темозоломид, треосульфан;

антиметаболит, такой как, например, пеметрексед, цитарабин, азатиоприн, флударабинфосфат, фторурацил, гидроксимочевина, кладрибин, метотрексат, тегафур, урацил, капецитабин;

антимикотическое средства, такие как, например, винорелбин, винкристин, паклитаксел, доцетаксел, винбластин;

ингибитор топоизомеразы, такой как, например, доксорубицин, амсакрин, иринотекан, даунорубицин, эпирубицин, этопозид, идарубицин, топотекан, митомицин, митоксантрон;

биологический циторегулятор, такой как, например, блеомицин;

гормон или антигормон, такой как, например, полиэстрадиолфосфат, эстрадиол, анастрозол, эксеместан, флувестрант, летрозол, тамоксифен, мегестролацетат, медроксипрогестеронацетат, октреотид, трипторелин, лейпрорелин, бузерелин, гозерелин;

аспарагиназа,

ингибитор тирозинкиназы, такой как, например, иматиниб;

другие средства, такие как, например, митотан, целекоксиб, ленограстим, интерферон γ-1b, интерферон α-2b, пегфиграстим, фиграстим, алдеслейкин, бевакизумаб, цетуксимаб, трастузумаб, алемтузумаб, ритуксимаб, бортезомиб, темопорфин, метиламинолевулинат, анагрелид, эстрамустинфосфат.

В предпочтительном аспекте активное вещество подходит для лечения заболеваний, связанных с предстательной железой, или состояний, включая состояния, указанные ниже в настоящем описании.

В определенном варианте осуществления, представляющем особый интерес, композиция по изобретению подходит для применения при лечении заболеваний предстательной железы, конкретнее доброкачественной гиперплазии предстательной железы, рака предстательной железы и/или простатита. Для лечения заболеваний, связанных с предстательной железой, особенно полезно может быть применение противораковых средств, таких как специфические антиандрогены. В более предпочтительном варианте осуществления изобретения одно или более терапевтически, профилактически и/или диагностически активные вещества представляют собой флутамид, гидроксифлутамид, ципротерон, нилутамид или бикалутамид или им подобные. Кроме того, в некоторых случаях может быть благоприятно применять комбинацию антиандрогена и гонадотропинвысвобождающего гормона или его аналога.

Композиции по изобретению, включающие активное вещество(а), можно применять местно минимально инвазивными методиками и можно получить профиль длительного (контролируемого) местного высвобождения в течение продолжительного периода времени. Такая местная и длительная доставка активных веществ оптимизирует профиль изменения местной концентрации активных веществ во времени и их местные фармакологические эффекты и минимизирует системное воздействие