Способ получения пенициллина

Способ получения пенициллина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

лЮа

I йОВООВЭ К1-..

I-"=""=111 таю-тбх и н ч-.=,:.:

О П И"С""А" H И Е изоьгитиния

240565

Союз Советских

Социзлистических

Республик к патент

Зависимый от патента №

Кл. 12р, 4/01

МПК С 07d

УДК 547.789 756.07 (088.8) Заявлено 22.Ч1.1967 (№ 1165944/23-4)

Приоритет 22Х1.1966 (№ 5955/66, Австрия) Комитет по делом изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

Опубликовано 21.111.1969. Бюллетень ¹ 12

Дата опубликования описания 19Х111.1969

Авторы изобретения

Иностранцы

Фриц Гапп, йоханн Маргрейтер и Эккехард Шмид (Австрия) Иностранная фирма

«Биохеми ГмбХ> (Австрия) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПЕНИЦИЛЛИНА

Р, Йз о

СН вЂ” СООН

Rg

Изобретение относится к способу получения новых соединений, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Предлагается способ получения пенициллина общей формулы

В!

112 О

СН вЂ” СО11Н вЂ” СН вЂ” СН С(СН,), I

Вб СО- N СНСООН где RI, К2 могут иметь одинаковые или различные значения и означают водород, йод, хлор, бром, фтор, низший алкил или алкоксил, содержащие от 1 до 4 атомов углерода; R> — водород, алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, а также его соли со щелочными или щело гноземельными металлами. Способ заключается в том, что производное изатин-N. алканкарбоновой,кислоты общей формулы где RE, R2 и R3 имеют вышеуказанные значе. ния, например хлорид изатин- ч-уксусной кислоты, ее смешанный ангидрид или и-нитрофениловый сложный эфир, подвергают взаимо,действию с 6-аминопенициллановой кислотой или ее солями,в среде и нертного растворителя или смеси растворителей с последующим выделением продуктов известным способом.

При обработке пенициллина вышеуказан10 ной общей формулы соответствующими соединениями щелочных или щелочноземельных металлов можно получить соли пенициллина, а при обработке солей кислотами получается пенициллин.

)5 Пример 1. Калиевая соль 6-(1х-(изатин-N)ацетамидо)-пеништллановой кислоты.

К раствору 9.7 г 6-аминопенициллановой кислоты и 9,7 г двууглекислого натрия в

200 лл воды добавляют 400 лтл тетрагидрофу20 рана и вносят в раствор при интенсивном размешизании и охлаждении (поваренная соль/ лед) 10 г хлорида изатин-N-уксусной кислоты небольшими порциями в течение 15 хтин, Смесь продолжают, перемешивать 1 «ас при

25 охлаждении, 33TPII разбавляIот водой II дважды экстрагируют эфиром. После добавки

200 лтл этилацетата смесь медленно при перемешивании подкисляют фосфорной кислотой. После этого отделяют этилацетатную фа30 зу, промывают водой, сушат над сернокис240565 лым натрием и обрабатывают углем. После фильтрации ее осторожно выпаривагот B вакууме. 6-(а-Изатнн-N) -ацетамндо)-пеницнллановая кислота получается B виде аморфного желто-оранжевого по р ошка. 5

Для получения калиевой соли кислоту растворяют в 200 мл ацетона и прибавляют 45м.г

1 M раствора калия 2-этил-гексата в ацетоне.

Выпадает желтоватый осадок, который отсасывают, промывают ацетоном и эфиром и су- 10 шат B эгьсикаторе. Калиевая соль показывает йодометрическую мг-активность в 1270 ед.; содержание воды 4,95>/,; оптическое вращенис (фз +204= (концентрация 1 в воде). Прн хранении на воздухе прн комнатнои темпера15 туре калиевая соль вбирает влагу до постоянного значения около 9 8% воды, что соответствует содержанию кристаллической воды

3 моль.

Пример 2. Натриевая соль б-(а-(изатин-N) -ацетамидо)-пенициллановой кислоты.

К суспензни 50 г 6-аминопенициллановой кислоты в 500 мл воды и 500 мл тетрагидрофурана прибавляют при перемешивании по

25 каплям чрнэтиламин до полного растворения.

Затем раствор охлаждают смесью льда с поваренной солью и вносят в него в течение

30 мин. при перемешиваннн 40 г хлорнда изатин-N-уксусной кислоты. Полученныи зо красноватый раствор разбавляют 500 юг воды, подкисляя разбавленной соляной кислотой, и экстрагируют 2 л этилацетата. Отделенный раствор в этилацетате сушат над

Na $0 н обрабатывают углем. После фнльт2 4

35 рации для удаления следов растворенной воды смесь .концентрируют в вакууме до

600 мл. После прибавления к ней 30 г Na-2этилгексоата в 100 мл абсолютного этаHîëа выкрисгаллизовывается натриевая соль в ви4О де желтых кристаллов. Ее отсасывают, промываюг этилацетатом и эфиром и сушат прн

50 С в вакууме. Полученная патриевая соль показывает йодометрическую мг-активность в

1380 ед.; содер>канне воды 2,7%; оптическое

20 45 вращенгге (а)г> +231 (концентрация 1 в Воде).

Г1 р и м е р 3. 6-(а-(Изатпн-М) -ацетамидо)пенициллановая кислота.

Раствор 2 г калиевой соли, полученной по примеру 1, в 10 лгл воды при охлаждении и перемешнвании подкисляют, прибавляя по каплям 2 н. соляную кислоту. Выпадающую при этом кислоту отсасывают, промывают несколько раз холодной водой и сушат над пятиокисью фосфора. Кислота показывает йодометрическую мг-а ктивность в 1450 ед.; оптическое вращение (n)D +228 (концентрация 0,1 в бутаноле). Кислота медленно разлагается при нагревании до температуры выше 120 С.

Пример 4. Калиевая соль б-(а-(5-хлорнзатин-U)-ацетамидо)-пенициллановой кислоты.

В охла>кдаемый льдом с поваренной солью раствор 3,2 г 6-аминопенициллановой кислоты 65 н 4 г двууглекислого натрия в 60 мл воды и

100 м.г тетрагидрофурана небольшими порциями при перемешнвании вносят 3,5 г хлорида 5-хлоризатин-N-уксусной кислоты. Через

30 лгин смесь разбавляют водой, промывают эфиром и экстра:. ируют пенициллин 100 мл этнлацетата после подкисления фосфорной кислотой. Высушснный, обработанный углем раствор в этилацетате выпаривают в вакууме досуха и осадок растворяют в 100 мл ацетона.

При добавлении 17 мл 1 М раствора К-2-этилгексоата в ацетоне выпадает калиевая соль в виде почти бесцветного осадка, который отсасывают, промывают ацетоном и эфиром и сушат. Калиевая соль показывает йодометрическую мг-активность в 1220 ед.; оптическое вращение (а)г> +209= (концентрация 0,5 в воде); содер>канне воды 3,0% (теоретнчески на

1 лголь воды 3,6%). При хранении на воздухе содержание воды медленно возрастает до

3 моль, Пример 5. б-(а-(5-Хлоризатин-N-ацетамидо)-пенициллановая кислота.

2 г калиевой соля, .полученной по примеру 4, растворяют в 20 мл воды и, перемешивая, подкисляют раствор 2 н. соляной кислотой. Выпавший осадок кислоты отсасывают, промывают водой и сушат. Кислота показывает Йодометрическую мг-активность B

1340 ед.; оптическое вращение (а) г> +226 (концентрация 0,5 в бутаноле). Кислота содержит 1 моль воды; при нагревании до температуры выше 150 С наступает разложение.

П р» м е р 6. Калиевая соль б-(а-(5-метилнзатнн-гг) -ацетамидо)-пенициллановой кислоты.

К раствору 4,4 г б-аминопенициллановой кислоты и 4,4 г двууглекислого натрия в 40мл воды и 20 мл тетрагидрофурана при перемешнван:и и температуре — 10 С прибавляют по каплям раствор 4,8 г хлорида 5-метилизатцн-N-уксусной кислоты в 20 мл тетрагидрофурана. После перемешивания в течение

30 лгиьг смесь разбавляют водой, промывают эфиром и после подкисления фосфорной кислотой эхстрагируют пенициллин 100 мл этилацетата. Промытую водой этилацетатовую фазу обрабатывают углем и осторожно выпаривают в вакууме. Осадок растворяют в

100 мл ацетона и прибавляют 20 мл 1 М раствора К-2-этнлгексоата в ацетоне. Выпадает калиевая соль в виде осадка, слегка окрашенного в оран>кевый цвет. Остаток отсасывают, промывают ацетоном и эфиром и сушат.

Калиевая соль показывает йодометрическую мг-активность в 1320 ед.; оптическое вращение (а)о +201, содержание воды 4%.

Пример 7. б-(а- (5-Метилизатин-N) -ацетамидо)-пенициллановая кислота.

Из водного раствора калиевой соли, полученной по примеру 6, осаждают свободную кислоту разбавленной соляной кислотой. Свободная кислота после промывки водой и сушки над пятиокисью фосфора показывает йодо240565

Продолжение

Йодометрическая мгактивн ость, ед.

Оптическое вращение (с=0,5;; в Н,О) Пенициллины

+142, 5

1190

1310

+145,0

+140,0

975

<125,0"

940

+105,0

1355

+183,0

1220

Йодометрическая мгактивность, ед.

Оптическое вращение (e=0,5 .в H.Î) Пенициллины

-)-166,5

1015

+161,0

1020

+187,0

740

+163,0

1070

+ 151,0

1180

+134,0

910

+173,0

1050

+152,0

1305

1230

+145,0 (с=0,1Ж) +155,0

1003 метрическую мг-активность в 1385 ед.. Оптическое вращение (а)О +226 (концентрация

0,5 в бутаноле) . ,Пример 8. Калиевая соль 6-(а- (5,6-диметилизатин-N) -ацетамидо)-пенициллановой кислоты.

2,5 г хлорида 5,6-диметилизатин-N-уксусной кислоты при перемешивании и Охлаждении льдом медленно вносят в раствор 2,5 г 6-аминопенициллановой кислоты и 2,5 г двууглекислого натрия,в 50 мл воды и 50 мл тетрагид рофурана. После перемешивания в течение 1 чаг. смесь разбавляют водой и после осторожного подкисления фосфорной кислотой экстрагируют пенициллин бутилацетатом. Из высушенного над сернокислым натрием бутилацетатового раствора при добавлении

10 мл 1 М раствора К-2-этилгексоата в ацетоне выпадает калиевая соль в виде тонких игл. Полученная калиевая соль показываег йодометрическую мг-активность в 1370 ед.

Оптическое вращение (а)О +187 (концентрация 0,5 в воде), Аналогично получают пенициллины, приведенные в таблице.

6-(а- (4-Хлоризатин-N) -ацетамидо)- пенициллановокислый натрий

6-(а- (6-Хлоризатин-N)-ацетамидо) -пенициллановокислый натрий

6-(u- (4-Бромизатин-N) -ацетамидо)- пенициллановокпслый натрий

6-(а- (5-Бромизатин-N) -ацетамидо)- пенициллановокислый калий

6-(u- (5-Фторизатин-Х)-ацетамидо)- пенициллановокислый натрий

6-(и- (5-Йодизатин-М) -ацетамидо)- пенициллаповокислый натрий

6-fu- (6-Метилизатин-N) -ацетамидо)- пенициллановокислый натрий

6-(а- (7-Метилизатин-N) -ацетамидо)- пепициллановокислый калий

6-(а- (5-Метоксиизатин-N)-ацетамидо)- пенициллановокислый калий

6-(u- (5-Бром -6- метилизатинN) - ацетамидо) - пенициллановокислый натрий

6Щ L-а- (пзатин-Х) -пропиопамидо) -пепициллановокислый натрий

6-fD, L-u- (5-метилизатин -N)пропионампдо)- пенициллановокислый натрий

6-(0, L- u- (5-хлоризатин -N)пропионамидо) - пенициллановокислый натрий

6-(0, Б-а-(5-бромизатин -N)пропионамидо)- пенициллановокислый натрий

6-(а- (5,7-Диметилизатин -N)ацетамидо)- пенициллановоKnC 7blH KB IHH

6-(а- (5-Этилизатин-Х) -ацетамидо)- пенициллановокислый

20 натрий

Предмет изобретения

Способ получения пенициллина общей фор25 мулы

N Ь

/ (1) — СОМ)-- СН--(Н С(ОНз(р

I 1 тЗ CO — N — СНСООН где R и R могут иметь одинаковые или раз35 личные значения и означают водород, йод, хлор, бром, фтор, низший алкил или алкоксил, содержащие от 1 до 4 атомов углерода;

1сз — водород, алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, а также его соли со щелоч40 ными илп щелочноземельными металлами, отличаюа(иася тем, что производное изатинN-алканкарбоновой кислоты общей формулы

Р, =- О,.)=

СН вЂ” COOH

Вз

50 где R>, (4 и R3 имеют вышеуказанные значения, снапример хлорид изатпн-N-уксусной кислоты, ее смешанный ангидрид или п-нитрофениловый сложный эфир, подвергают взаимодействию с 6-аминопенициллановой

55 кислотой или ее солями:в среде инертного растворителя или смеси растворителей с последующим выделением продуктов известным способом.