Трансбуккальная система доставки

Трансбуккальная система доставки

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к системе трансбуккальной доставки, которая обеспечивает улучшенную доставку терапевтических агентов. В частности, настоящее изобретение относится к трансбуккальной дозированной композиции. Дополнительно настоящее изобретение обеспечивает более легкие и более экономичные способы изготовления дозированной композиции, способной доставлять один или более активных компонентов через мембраны слизистой оболочки щеки.

Уровень техники, к которой относится изобретение

В данном описании, где документ, акт или сообщение знаний, на которые ссылаются или которые обсуждаются, ссылка или обсуждение не является признанием того, что этот документ, акт или сообщение знаний или любая их комбинация были приоритетной общедоступной информацией, частью общеизвестных данных; или известно, что они являются существенными для попытки решения какой-либо проблемы, к которой имеет отношение данное описание.

Способность эффективно доставлять терапевтические агенты животным и, в частности, людям, часто зависит от приверженности пациента к лечению. Приверженность к лечению часто также связана или ассоциирована с рецептурой, используемой для доставки агента. Обеспечиваемая рецептура зависит также от простоты изготовления.

Кроме того, сама рецептура часто является решающей для обеспечения эффективности доставки лекарства. Это, в частности, относится к случаю доставки обезболивающих агентов, таких как парацетамол. Одной из стадий, лимитирующих скорость поступления парацетамола в кровеносное русло, является скорость опорожнения желудка. Были предложены различные рецептуры, которые обеспечивают доставку парацетамола при щелочных значениях рН.

Имеется постоянная потребность в разработке улучшенных рецептур для доставки лекарств, которые обеспечивают эффективную и быструю доставку терапевтических агентов, не вызывая, кроме того, нежелательных побочных эффектов.

Главная цель при доставке лекарства заключается в получении специфического биологического эффекта в участке, на который направлено его действие с минимальными побочными эффектами. Считают, что биоактивность фармацевтического препарата будет субоптимальной, если он не будет обладать соответствующими физико-химическими свойствами, позволяющими освобождать биологически активную форму. По этой причине стратегии, улучшающие доставку лекарства, направлены на модификацию физико-химических свойств активных лекарств, включая растворимость, разрушение на составляющие и диспергирование.

Пастилки

В 1800-ых для лечения инфекций полости рта и глотки широко использовались медицинские леденцы (пастилки). Это были небольшие кусочки твердой массы, имеющие квадратную форму и содержащие умеренное количество лекарственного средства, предназначенные для растворения во рту. Готовые пастилки распределяли в пластичные калиброванные формы, которые содержали тщательно приготовленную и точную единичную дозу. В Англии они были названы леденцами (пастилками) (lozenges), в США пастилками (troche), во Франции таблетками для рассасывания (tablette) и в Германии пастилками (pastillen). Пастилки медленно тают во рту, и активные компоненты абсорбируются, главным образом, мягкой слизистой оболочкой внутренней поверхности щеки. Отсюда кровеносные сосуды переносят гормоны к остальному телу подобно тому, что происходит после инъекции с использованием иглы.

Пастилки впервые появились в Фармакопее Эдинбурга в 1841 и затем в 1864 в фармакопее Великобритании. В 1800-х создание пастилок было творческой работой и требовало большого практического опыта. Необходимым инструментом для изготовления пастилок была ровная мраморная плита для их смешивания, скалка для раскатывания, режущий пастилки инструмент, шпатель, кисть из шерсти барсука с длинным мягким ворсом, льняная ткань и лотки для пастилок.

Сейчас мраморные плиты, деревянные лотки, кисти и т.д. заменил сложный электронный смеситель, полигликоль-ароматические основы, точные электронные весы (способные взвешивать миллиграммовые дозы), миниатюрные электрические нагревательные плитки, которые делают готовую пастилку формой с точно определенной единичной дозой. Готовые пастилки распределяют в пластиковые откалиброванные формы. Пастилки доступны в широком разнообразии вкусов для одобрения даже самым привередливым пациентом.

Пастилки обеспечивают способ доставки изготовленного лекарственного средства в небольших дозах непосредственно в кровеносное русло. В настоящее время многие лекарства как природные, так и синтетические, могут применяться в форме пастилки с целью быстрого проявления действия и обеспечения обхода пути с обычным всасыванием в кровоток, минуя, таким образом, печень. Это снижает нагрузку на печень и особенно благоприятно в отношении токсичных для печени лекарств.

В настоящее время пастилки применяются в гормонзамещающей терапии, главным образом, благодаря легкости, с которой могут быть внесены изменения в компоненты каждого рецепта, и благодаря тому, что трансбуккальное всасывание не включено в желудочный метаболизм. Пастилки могут быть также смешаны для того, чтобы индивидуальная пастилка содержала комбинацию разных природных гормонов в небольших дозах. Например, пастилка может быть сделана с включением смеси каких-либо биоидентичных природных гормонов, например: эстрогена, прогестерона, тестостерона и дегидроэпиандростерона (DHEA) в любой возможной дозе. Такая комбинация применяется для лечения симптомов менопаузы. Для мужчин в андропаузе наиболее часто применяется комбинация тестостерона и DHEA. Пастилки, включающие только природный прогестерон, полезны при предменструальном синдроме (ПМС) и могут применяться на протяжении последней половины менструального цикла для снижения депрессии, мигрени, тошноты и всех тех обычных симптомов ПМС, которые наблюдаются в предменструальный период.

Они также применяются для анестетиков, антибиотиков, анальгетиков, антимикробных, противокашлевых, успокоительных средств и других комбинаций лекарств.

Пастилки продаются на рынке в качестве способа введения агентов, которые минуют желудок и метаболизацию при первом прохождении через печень, так как предположительно, они всасываются прямо в сосуды щеки. Были заявления о том, что это дает меньшую нагрузку на печень и, следовательно, лучше для пациента. Действительно, практически более чем 50% (вплоть до 70%) дозы пастилки проглатывается при нормальном процессе слюноотделения и встречается с желудочными кислотами и метаболизацией при первом прохождении через печень, тогда как остатки всасываются слизистой оболочкой ротовой полости (Int J Pharm Comp., 4, 414-420, 2000). Если сравнивать с капсулами, то, по-видимому, только 30%-50% дозы, всасываемой через выстилающую слизистую оболочку рта, претерпевает лишь минимальное разрушение в печени в результате метаболизации при первом прохождении. Гормоны, которые в итоге всасываются либо через слизистую оболочку полости рта, либо через желудочно-кишечный тракт, в любом случае в конце концов достигнут печени на какой-либо стадии нормальной циркуляции, таким образом, здесь нет истинного существенного эффекта предохранения печени. Клинический опыт показывает, что дозы, необходимые для таблеток, лежат в пределах некоторой области, как и дозы, необходимые для капсул, поэтому полная «суммарная нагрузка» на организм приблизительно такая же, таким образом, не получено действительного преимущества в виде сохранения печени. С другой стороны, по сравнению с пастилками и капсулами для кремов требуются более низкие дозы, и лекарства при этой доставке фактически минуют желудок и метаболизацию при первом прохождении через печень, таким образом, следовательно, существует только один путь, который в действительности уменьшает полную нагрузку на печень.

Гормоны, такие как прогестерон и тестостерон, которые характеризуются слабой оральной биодоступностью (от 10 до 15% биодоступности), потенциально могут быть хорошими кандидатами для трансбуккального введения. Если дозировка для трансбуккального введения будет удачной, она будет достигать таковую для нормальных физиологических доз, например, от 20 до 40 мг прогестерона ежедневно, как установлено для кремов. Клинический опыт показывает, что дозы прогестерона, необходимые при доставке в пастилках, обычно составляют от 200 до 400 мг ежедневно, это демонстрирует, что большая доля дозы не всасывается через слизистую оболочку полости рта, доказывая, таким образом, что большая часть дозы проглатывается. Возможно, трансбуккальный пластырь будет обеспечивать лучшие характеристики всасывания, чем пастилки, но в настоящее время они недоступны. Кроме того, нет бесспорного преимущества применения трансбуккального введения по сравнению с оральным введением для таких гормонов, как эстрогены и DHEA, которые уже обладают хорошей оральной биодоступностью (около 90%).

Для пастилок характерны также плохие фармакокинетические параметры. Это означает, что после принятия дозы в виде пастилки наблюдаются сильные колебания уровней гормонов в сыворотке крови. Вскоре после принятия пастилки уровни гормонов в сыворотке быстро повышаются, иногда до очень высоких уровней, и затем быстро падают до низких уровней в течение 4-5 часов. По этой причине они нуждаются, по меньшей мере, во введении два раза в день, или для оптимизации результатов в трех- или четырехкратном введении в день для более продолжительного поддержания достаточных концентраций в крови, однако при таком типе схемы дозирования главной проблемой становится приверженность к лечению. Такие широкие колебания в уровнях гормонов нельзя рассматривать как идеальную ситуацию. Кремы и капсулы с медленным высвобождением вводят гормоны в кровоток более постепенно, достигая более стационарных уровней в сыворотке крови в течение более продолжительного времени, таким образом, в большинстве случаев они требуют только одной дозировки в день.

Пастилки изготавливаются из двух различных типов основ, обе из которых имеют несколько недостатков:

- полиэтиленгликоль (ПЭГ) - хорошо известно, что ПЭГ-основы являются агентами, вызывающими аллергическую реакцию и раздражение, и они могут вызывать воспаление слизистой оболочки полости рта. Кроме того, ПЭГ могут включать небольшие количества диоксина, промышленного растворителя, который, как показано, может вызывать рак; и

- желатин - это гидрофильная основа, которая вызывает совместную агрегацию гидрофобных частиц, например биоидентичных гормонов. Такая агрегация частиц в дальнейшем ослабляет всасывание через слизистую оболочку, увеличивая, таким образом, количество проглатываемого материала, и также не допускает дисперсию гормонов по всей суспензии, вызывая большие вариации доз после принятия каждой пастилки.

В заключение отметим, что пастилки, которые в настоящее время широко применяются для введения биоидентичных гормонов женщинам, обладают многими недостатками и не рассматриваются, как оптимальный выбор доставки. Многими как первый предмет выбора рассматриваются трансдермальные кремы, так как они требуют более низких доз по сравнению с пастилками и капсулами, и они являются единственным средством введения, которое действительно при обходе желудка и метаболизации при первом прохождении через печень. Они обеспечивают лучшие параметры высвобождения, давая устойчивые уровни в сыворотке крови без широких колебаний, наблюдаемых для пастилок. Они требуют также введения только однократной дозировки в день, таким образом, являются более удобными, корректировки дозы проводятся очень легко и, в конце концов, они значительно дешевле при стандартной рецептуре (около 30$ в месяц). Если кремы считаются неподходящими в определенных случаях, тогда следующим выбором должны быть капсулы с медленным высвобождением. Эти капсулы обеспечивают лучшие характеристики высвобождения, чем пастилки, нуждаются только в однократной дозировке в день и характеризуются быстрым введением и не горьким вкусом. Полагают, что пастилки являются подходящими для пациентов, которым не подходят кремы и имеет место синдром мальабсорбции, что, таким образом, делает невозможным оральное введение.

Таким образом, существует необходимость в улучшении рецептур для подъязычной или трансбуккальной доставки агентов пациентам.

Бисфосфонаты

Одной из групп лекарственных препаратов, которая является полезной для ряда заболеваний, являются бисфосфонаты. Одним из заболеваний, при котором часто прописывают бисфосфонатные лекарственные препараты, является остеопороз.

Остеопороз и избранные костно-резорбтивные заболевания представляют собой значительные медицинские расстройства, затрагивающие миллионы пациентов во всем мире. Примеры других костно-резорбтивных состояний включают другие заболевания или физиологические состояния, при которых происходит фактическая редукция или риск редукции плотности минеральной части кости или остеолиз при сравнении с нормальным рядом плотности вследствие болезни или физиологического состояния, такого как менопауза, недоразвитие половых желез, остеопсатироз, болезнь Педжета, миелома костной ткани, раковые метастазы в кости, первичный гиперпаратиреоз, фиброзная дисплазия и злокачественная гиперкальциемия.

Например, по оценкам, в настоящее время 44 миллиона человек в Соединенных Штатах в возрасте старше 50 лет имеют либо остеопороз, либо небольшую костную массу. К 2020 данное число может увеличиться до более 61 миллиона (National Osteoporosis Foundation America's Bone Health: The State of Osteoporosis and Low Bone Mass, 2002).

Страдающие от остеопороза сталкиваются с длительной лекарственной терапией с анти-резорбтивными агентами для предотвращения дальнейшей потери костной ткани. Как было указано выше, в качестве анти-резорбтивных агентов обычно назначают алендронат и ризендронат.

Однако оба эти агента плохо всасываются (около 1% проглатываемой дозы), и эта доля может быть даже ниже, если лекарственные препараты не принимаются, как назначено. Отсутствие приверженности к лечению при применении текущих протоколов введения является общей проблемой вследствие раздражения желудочно-кишечного тракта бисфосфонатами, которая часто приводит к тошноте и даже к рвоте у некоторых субъектов.

Бисфосфонаты также часто назначают в комбинации с гормонзамещающей терапией (HRT) для противодействия эффектам снижения продукции полового гормона при наступлении менопаузы. Пополнение полового гормона обычно проводят через желудочно-кишечный тракт, при этом значительные количества гормона разрушаются в средах, с которыми агент встречается перед всасыванием. По существу, для гарантии обеспечения терапевтической дозы в кровеносном русле при производстве оральных форм дозировки должны применяться большие, чем требуемые количества гормонов.

Разработан ряд схем HRT, специфичных для симптомов женской менопаузы, которые соответствуют различным скоростям достижения клинического успеха. Большинство этих схем лечения основано на применении природного 17-β-эстрадиола, конъюгированного с лошадиным эстрогеном, или других конъюгированных эстрогенов в комбинации с синтетическими прогестеронами, такими как нор-этистерон, левоноргестрел и дидрогестерон. Хотя такие терапевтические комбинации успешно контролируют симптомы, вновь приверженность пациента к лечению часто является фактором, ограничивающим общую клиническую эффективность. Побочные эффекты, такие как раздражение желудочно-кишечного тракта и вздутие, неприемлемы для многих пациентов.

Плохая приверженность к лечению является значительным барьером для выполнения прописанных схем лечения и причиной субоптимального клинического результата. Таким образом, существует необходимость развития рецептур доставки лекарственных препаратов, которые уменьшают побочные эффекты, влияющие на приверженность к лечению.

Раскрытие изобретения

Настоящее изобретение обеспечивает систему трансбуккальной доставки, которая обеспечивает улучшенную биодоступность активных агентов. Трансбуккальная система доставки настоящего изобретения способна доставлять иногда более чем 85% активного компонента, таким образом, устраняет воздействие на печень при «метаболизации первого прохождения». В данном описании термин «Трансбуккальная» применяется в его широчайшем значении по отношению к ротовой полости в целом и включает подъязычную полость.

Так как трансбуккальная система доставки настоящего изобретения обеспечивает улучшение биодоступности, при производстве дозированных форм можно применять настоящее изобретение с целью использования меньшего количества активного компонента.

Кроме того, трансбуккальная система доставки настоящего изобретения может снижать тяжесть побочных эффектов отдельных агентов на желудочно-кишечный тракт, таких как несварение желудка, боль, тошнота, рвота, запор, судороги, понос и метеоризм.

Настоящее изобретение также обеспечивает систему трансбуккальной доставки, которая может быть произведена легче и более экономично, так как она может осуществляться с применением безводного процесса производства со всеми компонентами, смешиваемыми в виде обычного сухого порошка, и прессования с применением стандартного механизма изготовления таблеток. Такие сухие композиции могут быть произведены в коммерческих масштабах и обеспечены в стандартной упаковке-пузырьке. Активные компоненты и вспомогательные вещества сходны с теми, которые применяются в прототипе пастилки, однако вспомогательные вещества модифицируются так, что нет необходимости применять специальное устройство для влажной композиции, а также оборудование и ручную обработку, необходимую для получения пастилок (мягких гелевых продуктов) по прототипу, которые являются дорогостоящими и требуют много времени.

В соответствии с первым аспектом изобретения обеспечивается трансбуккальная система доставки, способная смешиваться в обычном процессе для сухого порошка и прессоваться с применением стандартного механизма изготовления таблеток, вышеназванная система трансбуккальной доставки, включающая матрицу из:

(a) эффективного количества одного или более активных компонентов;

(b) количества одного или более ПЭГ или их производных, имеющих молекулярный вес между 1000 и 8000, достаточного для обеспечения требуемой твердости и времени растворения матрицы;

(c) 0,05-2 мас.% одного или более суспендирующих агентов от общей массы матрицы;

(d) 0,05-2 мас.% одного или более агентов, повышающих текучесть, от общей массы матрицы; и

(e) 0,05-2 мас.% одного или более подсластителей от общей массы матрицы.

Эффективное количество активного компонента обычно составляет вплоть до 60 мас.% от общей массы матрицы.

При применении матрица может высвобождать активный компонент в течение от секунд до часов, в зависимости от желаемого профиля высвобождения. Обычно активный компонент способен выйти из матрицы, в течение, по меньшей мере, двух часов после помещения одной или более мембран в ротовую полость, предпочтительно в течение одного часа после помещения, и даже более предпочтительно в течение 40 минут после помещения. Наиболее предпочтительно, если растворение происходит в течение 12-15 минут. Для лечения больных с острыми случаями, предпочтительно, чтобы матрица была растворена в течение 5 минут после применения.

Термин «трансбуккальная система доставки», как он применяется здесь, относится к системе доставки, где обеспечивается активный компонент для всасывания через одну или более мембран в ротовой полости, включая слизистую оболочку ротовой полости, десну ротовой полости, мембрану слизистой оболочки языка, подъязычную мембрану и мягкое небо. Термин охватывает все применяемые дозированные формы, пригодные для обычного производства сухого порошка и прессования с применением стандартного механизма изготовления таблеток.

Ссылка на «активный компонент» включает терапевтический или профилактический агент, лекарственный препарат, пролекарство, лекарственный комплекс, лекарственный интермедиат, диагностический агент, фермент, лекарство, растительный экстракт, травяной отвар, фитохимический агент, белки, антитела, нанотела, фрагменты антител, направляемую антителами ферментную пролекарственную терапию (ADEPT), биоактивное соединение, нутрицевтики или диетические добавки.

Термин «матрица», как он применяется здесь, относится к твердому или полутвердому монолитному материалу, включающему один или более растворенных или диспергированных активных компонентов, тесно ассоциированных с окружающим гетерогенным материалом, контролирующим скорость высвобождения, где активный(ые) компонент(ы) высвобождаются, когда материал находится в прямом контакте с влажной диффузионной мембраной. Твердый или полутвердый монолитный материал может включать ряд материалов, известных в литературе о доставке фармацевтических лекарственных препаратов, для эмульгирования, растворения, образования комплекса или доставки любого биологически активного липофильного или гидрофильного соединения через мембрану.

Специалисту в данной области известно, какой ПЭГ является пригодным для обеспечения желательных фармакокинетических характеристик для системы доставки. Например, выбор ПЭГ может быть основан на том, что желательно высвобождение либо нулевого, либо первого порядка. В чрезвычайно предпочтительном воплощении основой является ПЭГ 1450.

Полиэтиленгликоль может применяться в форме ПЭГ-эфира жирной кислоты, имеющего свойства ПАВ. Примеры применяемых ПЭГ-эфиров жирных кислот включают ПЭГ-10 лаурат, ПЭГ-12 лаурат, ПЭГ-20 лаурат, ПЭГ-32 лаурат, ПЭГ-32 дилаурат, ПЭГ-12 олеат, ПЭГ-15 олеат, ПЭГ-20 олеат, ПЭГ-20 диолеат, ПЭГ-32 олеат, ПЭГ-200 олеат, ПЭГ-400 олеат, ПЭГ-15 стеарат, ПЭГ-32 дистеарат, ПЭГ-40 стеарат, ПЭГ-100 стеарат, ПЭГ-20 дилаурат, ПЭГ-25 глицерил триолеат, ПЭГ-32 диолеат, ПЭГ-20 глицерил лаурат, ПЭГ-30 глицерил лаурат, ПЭГ-20 глицерил стеарат, ПЭГ-20 глицерил олеат, ПЭГ-30 глицерил олеат, ПЭГ-30 глицерил лаурат, ПЭГ-40 глицерил лаурат, ПЭГ-40 масло из косточек пальмы, ПЭГ-50 гидрогенизированное касторовое масло, ПЭГ-40 касторовое масло, ПЭГ-35 касторовое масло, ПЭГ-60 касторовое масло, ПЭГ-40 гидрогенизированное касторовое масло, ПЭГ-60 гидрогенизированное касторовое масло, ПЭГ-60 кукурузное масло, ПЭГ-6 капрат/каприлат глицериды, ПЭГ-8 капрат/каприлат глицериды, полиглицерил-10 лаурат, ПЭГ-30 холестерин, ПЭГ-25 фитостерин, ПЭГ-30 стерин из сои, ПЭГ-20 триолеат, ПЭГ-40 сорбита олеат, ПЭГ-80 сорбита лаурат, ПЭГ-1450, полисорбат 20, полисорбат 80, РОЕ-9 лауриловый эфир, РОЕ-23 лауриловый эфир, РОЕ-10 олеиловый эфир, РОЕ-20 олеиловый эфир, РОЕ-20 стеариловый эфир, токоферил ПЭГ-100 сукцинат, ПЭГ-24 холестерин, полиглицерил-10 олеат, Твин 40, Твин 60, моностеарат сахарозы, монолаурат сахарозы, монопальмитат сахарозы, ПЭГ 10-100 ряда нонилфенолов, ПЭГ 15-100 ряда октилфенолов, полоксамер и их смеси.

Специалист в данной области поймет, что количество суспендирующего агента является достаточным для улучшения текстуры и консистенции системы доставки. Подходящие примеры таких суспендирующих агентов относятся к группе гуммипродуцирующих растений, таких как тетрагонолобус, Acacia glaucophylla, Acacia abyssinica, Acacia nilotica, Acacia gummifera и Acacia arabica. Другие подходящие суспендирующие агенты включают силикагель и суспензиии полимеров, такие как коллидон, кремафор, колликоат, солутол и лудипресс.

Специалист в данной области поймет, что обеспечивающий текучесть агент (известный также как скользящее вещество) представлен в количестве, достаточном для предотвращения адгезии, особенно во время процесса производства. Подходящим примером агента, обеспечивающего текучесть, является стеарат магния.

Трансбуккальная система доставки включает значительное количество подсластителя для улучшения органолептических свойств формы дозировки. Примеры подходящих подсластителей включают сахарозу, цукралозу; глюконат цинка; этилмалтитол; глицин; ацесульфам калия; аспартам; сахарин; фруктозу; ксилит; мед; кукурузный сироп; светлую патоку; мисри; высушенный распылением корень лакричника; глицерризин; декстрозу; глюконат натрия; порошок Стевии; глюконодельталактон; этилванилин; ванилин; обычные и высокоинтенсивные подсластители или сиропы и их соли. Предпочтительно выбираются высокоинтенсивные подсластители, выбираемые из группы, включающей аспартам, цукралозу и ацесульфам калия.

В другом аспекте, настоящее изобретение обеспечивает способ производства дозированного состава, способного обеспечить доставку одного или более активных компонентов через одну или более мембран в пределах ротовой полости, вышеназванный способ включает стадии:

(а) приготовление матрицы путем смешивания:

(i) эффективного количества одного или более активных компонентов;

(ii) количества одного или более ПЭГ или их производных, имеющих молекулярный вес между 1000 и 8000, полезного для обеспечения требуемой твердости и времени растворения матрицы;

(iii) 0,05-2 мас.% одного или более суспендирующих агентов от общей массы матрицы;

(iv) 0,05-2 мас.% одного или более агентов, обеспечивающих текучесть, от общей массы матрицы; и

(v) 0,05-2 мас.% одного или более подсластителей от общей массы матрицы.

(b) прессование основы в приемлемую таблетированную форму для введения через одну или более мембран в ротовой полости;

где соотношение активных компонентов и вспомогательных веществ делает возможным растворение и всасывание активного компонента в течение желаемого периода времени.

Примеры подходящих активных компонентов включают, но не ограничиваются этим, противоинфекционные агенты (антибиотики), препараты для глаз, ушей, носа и горла, агенты против новообразований, включая антитела, нанотела, фрагмент(ы) антител, ADEPT, желудочно-кишечные лекарственные препараты, респираторные агенты, агенты для суставов, агенты кроветворения и свертывания крови, диагностические агенты, фотосенсоры (например, порфирины или агенты, стимулирующие продукцию природного порфирина), статины, напроксин, индол-3-уксусную кислоту, гормоны и синтетические заменители, сердечно-сосудистые препараты, препараты для кожи и мембран слизистой оболочки, нестероидные противовоспалительные средства, анальгетики, препараты против мышечных спазмов, противовоспалительные агенты, препараты для центральной нервной системы, диетические добавки, диабетические агенты и агенты, обеспечивающие уравновешивание электролитного и водного баланса, их смеси и пролекарства, лекарственные комплексы, лекарственные интермедиаты, ферменты, витамины и их белковые комплексы.

Другие активные компоненты включают, например, природные или синтетические гормоны, выбранные из группы гормонов, включающих инсулин, триамцинолон, тестостерон, левоноргестрел, эстрадиол, фитоэстроген, эстрон, дексаметазон, этинодиол, преднизон, дезогестрел, ципротерон, норэтиндрон, мегестрол, гидрокортизон, даназол, ацетат кортизона, авиан, нандролон, флуоксиместерон, флудрокортизон, флуоксиместерон дексаметазон, левора, флудрокортизон, лоу-огестрел, метилпреднизолон, некон, левоноргестрел, эстропипат, левоксил, метимазол, пропилтиоурацил десмопрессин, преднизолон, оргестрел, норетиндрон, триамцинолон, тривора, зовиа, гестоден, альфакальцидол, 1,25-дигидрокси витамин Д3, кломифен, финастерид и тиболон и любые биологически значимые интермедиаты и их комбинации.

В одном предпочтительном воплощении активный компонент является бисфосфоновой кислотой или бисфосфонатной солью, применяемой при лечении костно-резорбтивного заболевания. Ссылка на «бисфосфоновую кислоту» включает одну или более кислоты, а также фармацевтически приемлемые соли и их производные. Этот термин может быть применен для ссылки на соль, такую как «бисфосфонат». Предпочтительные бисфосфоновые кислоты и их соли включают группу следующих соединений: алендронат, этидронат, памидронат, тилудронат и резидронат. Даже более предпочтительно, если бисфосфонат является алендронатом, выбранным из группы, включающей безводные или гидратные соли алендроната, такие как алендронат натрия.

Трансбуккальная система доставки настоящего изобретения может включать два и более активных компонента. Активные компоненты могут высвобождаться в одно и то же время, то есть одновременно, или с разными скоростями. Предпочтительная комбинация представляет собой одну или более бисфосфоновых кислот (или их солей) с одним или более гормонами, применяемыми в HST, такими как эстрадиол, прогестерон, тестостерон и/или DHEA.

Технология эффективной доставки лекарства требует также того, чтобы оба активных компонента растворялись в водной биологической среде и в соответствующей форме, для обеспечения возможности транспорта молекул либо индивидуального лекарственного препарата, либо очень малых агрегатов молекул лекарственного препарата. Трансбуккальная система доставки может дополнительно включать один или более фармацевтически приемлемых носителей и/или вспомогательных веществ, таких как, но не ограничиваясь ими, связывающие агенты, вкусоароматические агенты, окрашивающие агенты, усилители растворимости, дезинтеграторы, наполнители, белки, ко-факторы, эмульгаторы и растворяющие или комплексообразующие агенты. В предпочтительном воплощении эти вспомогательные вещества улучшают доставку активного компонента через мембрану. Подходящие вспомогательные вещества известны специалисту в данной области. Одним из характерных примеров эмульгатора, который может применяться, является токоферол, полиэтиленгликоль 1000, сукцинат (TPGS). Примерами комплексообразующих агентов являются соединения, включающие аминогруппы или другие функциональные азотсодержащие группы, такие как аминокислоты, белки, аминосодержащие функциональные стерины и фосфолипиды, включающие аминосодержащие функциональные группы. Подходящие ПАВ могут быть амфотерными, цвиттерионными или катионными. Предпочтительные комплексообразующие агенты такого типа включают водорастворимые катионные полимеры с функциональной группой, включающей четвертичный аммоний на полимерной основе, и водорастворимые, катионная гуаровая камедь.

В предпочтительном воплощении система трансбуккальной доставки включает связывающий и гелеобразующий агент, такой как гидроксипропилметилцеллюлоза.

В другом воплощении система трансбуккальной доставки дополнительно включает окрашивающий агент, который может быть красителем или пигментом. Подходящие окрашивающие агенты хорошо известны в отрасли и включают куркуму, каротиноиды, желтый краситель, тартазин, красители индиго, хинофталеиновые красители и трифенилметановые красители.

В предпочтительном воплощении система трансбуккальной доставки дополнительно включает вкусоароматический агент для улучшения органолептических свойств. Подходящие вкусоароматические агенты хорошо известны в отрасли и включают миндальное масло; масло бабассу; масло огуречника аптечного; масло семян черной смородины; масло канолы; касторовое масло; кокосовое масло; кукурузное масло; хлопковое масло; масло энотеры; виноградное масло; масло земляного ореха; масло семян горчицы; оливковое масло; пальмовое масло; пальмоядровое масло; арахисовое масло; масло семян винограда; сафлоровое масло; кунжутное масло; масло печени акулы; соевое масло; подсолнечное масло; гидрированное касторовое масло; гидрированное кокосовое масло; гидрированное пальмовое масло; гидрированное соевое масло; гидрированное растительное масло; гидрированное хлопковое и касторовое масло; частично гидрированное соевое масло; соевое масло; глицерилтрикапроат; глицерилтрикаприат; глицералтрикапрат; глицерилтриундеканоат; глицерилтрилаурат; глицерилтриолеат; глицерилтрилинолеат; глицерилтрилиноленат; глицерилтрикаприлат/капрат; глицерилтрикаприлат/капрат/лаурат; глицерилтрикаприлат/капрат/линолеат; глицерилтрикаприлат/капрат/стеарат; насыщенные полигликозилированные глицериды; линолевые глицериды; каприловые/каприновые глицериды; модифицированные триглицериды; фракционированные триглицериды; сафлор; ванилин; лимонная кислота; яблочная кислота и ортофосфорная кислота или их соли и/или смеси.

В альтернативном воплощении трансбуккальная дозированная форма полезна в качестве композиций с продолжительным высвобождением. Термин «продолжительное высвобождение» (также относящийся к «длительному высвобождению») применяется в определенном значении по отношению к составу лекарственного средства, который обеспечивает постепенное высвобождение лекарственного препарата в течение продолжительного периода времени и который предпочтительно, хотя и не является необходимым, приводит к по существу постоянным уровням лекарственного препарата в крови в течение продолжительного периода времени.

Дополнительно настоящее изобретение рассматривает способы лечения и/или профилактики заболеваний млекопитающих и, в частности, людей путем введения лекарственного препарата с применением системы доставки в соответствии с изобретением.

Чертежи

Различные воплощения/аспекты изобретения будут описаны со ссылкой на следующие чертежи, в которых:

фигура 1 является диаграммой, демонстрирующей результаты, полученные для эстрадиола при применении трансбуккальной системы доставки в соответствии с изобретением в Примере 3.

фигура 2 является диаграммой, показывающей результаты, полученные для прогестерона при применении трансбуккальной системы доставки в соответствии с изобретением в Примере 3.

фигура 3 является диаграммой, показывающей результаты, полученные для тестостерона при применении трансбуккальной системы доставки в соответствии с изобретением в Примере 3.

фигура 4 является диаграммой, показывающей результаты, полученные для дегидроэпиандостерон-сульфата при применении трансбуккальной системы доставки в соответствии с изобретением в Примере 3.

фигура 5 является диаграммой, показывающей результаты, полученные для всех гормонов, тестированных с применением трансбуккальной системы доставки в соответствии с изобретением в Примере 3.

фигура 6 является таблицей, показывающей результаты, полученные для всех гормонов, тестированных с применением трансбуккальной системы доставки в соответствии с изобретением в Примере 3.

Примеры

Различные воплощения/аспекты изобретения будут описаны со ссылкой на следующие не ограничивающие изобретение примеры.

Пример 1 - сравнительный пример

Данный пример демонстрирует способ приготовления пастилок в соответствии с описанным выше.

Компоненты, применяемые для 28 пастилок, показаны в Таблице 1.

Таблица 1
Компоненты
Лекарственный препарат	Количества
Порошок Стевии	130 мг
Метоцел Е4М	1,45 г
Основа А ПЭГ 1450	q.s. до 30 г
Вкусоароматический компонент	60 мкл-800 мкл

Приготовление компонентов

- Рассчитывали требуемое количество активных компонентов (например, 200 мг прогестерона для 30 пастилок, требующих 6,0 г прогестерона).

- Требуемые компоненты взвешивали и помещали в чистые лотки с обозначением массы (например, 0,01 г).

Приготовление ПЭГ основы

- Рассчитывали требуемую на сутки основу, в большом 4-х литровом стакане (см. Таблицу 2) помещали на электрическую плитку для расплавления на водяной бане. Баня устанавливается на 60°С.

- Как только основа А расплавлялась, добавляли другие компоненты и размешивали шпателем.

Таблица 2
	Примерно на 1 пастилку (29 mls)	Примерно на 25 пастилок (725 mls)	Примерно на 50 пастилок (1450 mls)	Примерно на 75 пастилок (2175 mls)	Примерно на 100 пастилок (2900 mls)
Основа А	28,10 г	702,5 г	1405 г	2107,5 г	2810,0 г
Стевия	0,605 г	15,125 г	30,25 г	45,375 г	60,50 г
Акация	0,483 г	12,075 г	24,15 г	36,225 г	48,3 г
Метоцел	1,450 г	36,25 г	72,50 г	108,57 г	145,0 г

Приготовление пастилок

- 400 мл стакан помещали на весы и обнуляли. Добавляли активные компоненты. Ранее приготовленную П