Пери-замещенные арилсульфонамидные бициклические соединения, предназначенные для лечения окклюзионного заболевания артерий

Пери-замещенные арилсульфонамидные бициклические соединения, предназначенные для лечения окклюзионного заболевания артерий

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область, к которой относится изобретение

Изобретение относится к химическим соединениям типа пери-замещенных бициклических арилсульфонамидов, которые могут быть использованы для лечения и профилактики окклюзионного заболевания артерий и родственных опосредуемых простагландином расстройств.

Предшествующий уровень техники

Атеросклероз представляет собой патологию, которая может приводить к развитию нескольких наиболее опасных смертельных заболеваний человека, таких как инфаркт миокарда и окклюзионное заболевание периферических артерий (ОЗПА). ОЗПА представляет собой атеросклероз крупных и средних артерий конечностей, а в частности, нижних конечностей, включая аорту и подвздошные артерии. Это заболевание часто сопровождается ишемической болезнью сердца и цереброваскулярным заболеванием. Индивидуумы, страдающие ОЗПА, подвержены повышенному риску возникновения других сосудистых заболеваний, таких как инфаркт миокарда или инсульт [Waters, RE, Terjung RL, Peters KG & Annex BH. J. Appl. Physiol. 2004; Ouriel K. Lancet, 2001, 258:1257-64; Kroger, K. Angiology, 2004, 55:135-138]. Такие серьезные с клинической точки зрения поражения могут приводить к постепенному сужению периферических артерий, вызывающему боли при ходьбе (хромоту), которые обычно стихают в состоянии покоя, ишемические язвы, гангрену, а иногда такие поражения могут привести к необходимости ампутации конечности. Лекарственная терапия обычно неэффективна, а операции по обходному шунтированию или замене пораженных артерий искусственными или венозными трансплантатами приводят к улучшению периферического кровообращения, по меньшей мере, только до тех пор, пока эти искусственные сосуды не станут снова подвергаться стенозу [Haustein, K.O., Int. J. Clin. Pharmacol. Ther., 35:266 (1997)]. Недавно, при проведении исследования по сцеплению генов у человека было обнаружено, что варианты ДНК гена PTGER3, который кодирует рецептор простагландина Е₂ подтипа 3 (известный как ЕР3), вызывают увеличение риска развития у индивидуума ОЗПА (см. опубликованную заявку США 2003/0157599). Таким образом, антагонисты простагландина Е₂ (PGE₂), связывающиеся с рецептором ЕР3, могут обеспечивать эффективное лечение или профилактику ОЗПА.

Простагландины, в ответ на различные внешние раздражители, быстро генерируются из свободной арахидоновой кислоты под непрерывным действием циклооксигеназ и синтаз. Простагландины действуют в непосредственной близости от участка их синтеза. В настоящее время уже клонированы и охарактеризованы восемь простаноидных рецепторов. Эти рецепторы являются членами все растущего класса сопряженных с G-белком рецепторов. PGЕ₂ связывается преимущественно с рецепторами EPl, EP2, EP3 и EP4; PGD₂ связывается с рецепторами DP и FP; PGF_2α связывается с рецепторами FP и EP3; PGI₂ связывается с рецептором IP, а TXA₂ связывается с рецептором TP. Было обнаружено, что PGЕ₂, связывающийся с рецептором ЕР3, играет ключевую роль в регуляции транспорта ионов, в сокращении гладкой мышцы желудочно-кишечного тракта, в секреции кислоты, в сокращении матки во время оплодотворения и имплантации, в повышении температуры и в развитии гипералгезии. Рецептор ЕР3 был обнаружен во многих органах, таких как почки, желудочно-кишечный тракт, матка и головной мозг. В сердечно-сосудистой системе ЕР3 экспрессируется в васкулярном эндотелии и в гладкой мышце, и по меньшей мере, четыре изоформы ЕР3 экспрессируются на человеческих тромбоцитах [Paul, B.Z., B. Ashby, and S.B. Sheth, Distribution of prostaglandin IP and EP receptor subtypes and isoforms in platelets and human umbilical artery smooth muscle cells. British Journal of Haematology, 1998. 102(5): p. 1204-11].

Простаноиды, действующие посредством мембраноспецифических рецепторов, принадлежащих к суперсемейству сопряженных с G-белками рецепторов (GPCR), играют важную роль в гомеостазе сосудов, включая регуляцию функции тромбоцитов. Среди простаноидов, сильным стимулятором агрегации тромбоцитов является тромбоксан A2 (TxA₂), а простагландин (PGI₂) ингибирует их активацию. С другой стороны, сообщалось, что простагландин E2 (PGЕ₂) обладает двухсторонним действием на ответ тромбоцитов, то есть при низких концентрациях он потенцирует их агрегацию, а при более высоких концентрациях ингибирует их агрегацию. Было показано, что стимулирующее действие PGЕ₂ на агрегацию тромбоцитов происходит, главным образом, посредством рецептора ЕР3, т.е. одного из четырех подтипов рецепторов, активируемых PGЕ₂.

Локальный синтез простагландинов в стенках артериальных сосудов может играть существенную роль в развитии атеросклероза. В стенках здоровых сосудов присутствует только COX-1, а в артериосклеротических бляшках присутствуют COX-1 и COX-2 [Schonbeck, U., et al., Augmented expression of cyclooxygenase-2 в human atherosclerotic lesions. Am J Pathol, 1999. 155(4): p. 1281-91; Cipollone, F., et al., Overexpression of functionally coupled cyclooxygenase-2 and prostaglandin E synthase in symptomatic atherosclerotic plaques as a basis of PGE₂-dependent plaque instability. Circulation, 2001. 104(8): p. 921-7]. Их повышенная экспрессия, наряду с повышенной экспрессией простагландин-Е-синтазы, может приводить к увеличению продуцирования вышеуказанного PGЕ₂. У генетически модифицированных мышей, у которых отсутствует рецептор липопротеина низкой плотности (LDL-R), образование атеросклеротических бляшек может быть уменьшено путем обработки рофекоксибом, селективным ингибитором COX-2, действующими посредством снижения уровня продуцирования PGЕ₂ и других простагландинов [Burleigh ME, Babaev VR, Oates JA, Harris RC, Gautam S, Riendeau D, Marnett LJ, Morrow JD, Fazio S, Linton MF. Cyclooxygenase-2 promotes early atherosclerotic lesion formation в LDL receptor-deficient mice. Circulation. 2002 Apr 16; 105(15):1816-23].

Было показано, что в атеросклеротических бляшках, клетки сосудов гладких мышц экспрессируют рецепторы ЕР3, а PGЕ₂ стимулирует их пролиферацию и миграцию, что является признаком образования атеросклеротических бляшек [Blindt R, Bosserhoff AK, vom Dahl J, Hanrath P, Schror K, Hohlfeld T, Meyer-Kirchrath J. Activation of JP and EP(3) receptors alters cAMP-dependent cell migration.Eur J Pharmacol. 2002 May 24;444(l-2):31-7]. Поэтому, вероятно, что в хронически воспаленных сосудах продуцируются PGЕ₂ в количестве, достаточном для активации рецепторов EP3 на клетках сосудов гладких мышц (что способствует образованию атеросклеротических поражений) и на тромбоцитах (что способствует развитию тромбоза). Локально продуцируемые PGЕ₂ (из самих тромбоцитов, из компонентов клеточных стенок и воспалительных клеток) потенцируют агрегацию тромбоцитов, осуществляемую под действием субоптимальных количеств протромбиновых тканевых факторов, которые сами по себе не вызывают агрегацию тромбоцитов, а действуют лишь посредством стимуляции протеинкиназы C. Внутриклеточные процессы, запускаемые активацией рецептора EP₃, могут усиливать агрегацию тромбоцитов посредством предотвращения действия PGI₂ и усиления действия основных факторов, усиливающих агрегацию, таких как коллаген. Поэтому, активация рецептора ЕР3 может стимулировать развитие атеросклероза и повышать риск возникновения тробмоза, наблюдаемого при таких патологических состояниях, как васкулиты и ОЗПА.

Современные методы лечения ОЗПА направлены либо на снижение повышенного риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, таких как инфаркт миокарда и инсульт, либо на симптоматическое ослабление хромоты. Все эти методы лечения направлены на подавление функции тромбоцитов. Лечение, приводящее к снижению риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, включает введение небольших доз аспирина (достаточных для снижения агрегации тромбоцитов, но недостаточных для прекращения продуцирования PGI₂ в стенках сосудов) и ингибиторов тромбоцитарного аденозиндифосфатного рецептора (клопидогрель). Связывание аденозиндифосфата с тромбоцитарным аденозиндифосфатным рецептором приводит к снижению уровня тромбоцитарного cAMP с последующей активацией и агрегацией тромбоцитов. Лечение, способствующее симптоматическому ослаблению хромоты, включает введение ингибиторов тромбоцитарной фосфодиэстеразы типа 3, таких как цилостазол, который повышает внутриклеточные уровни cAMP. Ингибиторы тромбоцитарного аденозиндифосфатного рецептора или тромбоцитарной фосфодиэстеразы типа 3 оказывают прямое или опосредованное действие, повышающее содержание cAMP в тромбоцитах, ингибируя, тем самым, активацию тромбоцитов и последующую их агрегацию, приводящую к образованию тромбов. Связывание PGЕ₂ с EP3 приводит к снижению уровней cAMP, а следовательно, антагониста PGЕ₂, связывающегося с рецептором EP3, благодаря предотвращению PGЕ₂-зависимого снижения уровня cAMP, необходимого для индуцирования активации тромбоцитов и последующей их агрегации, или благодаря предотвращению PGЕ₂-зависимого снижения уровня cAMP в клетках сосудов гладких мышц, необходимого для стимуляции миграции тромбоцитов, а поэтому, это связывание может, вероятно, оказывать благоприятное терапевтическое действие при лечении ОЗПА. Такой антагонист может также ослаблять симптомы заболевания посредством ингибирования или снижения образования атеросклеротических бляшек.

Кроме того, простагландины участвуют в патогенезе ряда патологических состояний, включающих боль, повышение температуры или воспаление, ассоциированное с ревматической лихорадкой, гриппом или другими вирусными инфекциями; насморк, боли в пояснице и в области шеи, боли в позвоночнике, послеродовые боли, дисменорею, головную боль, мигрень, зубную боль, растяжение и деформацию суставов, миозит, невралгию, синовит, артрит, включая ревматоидный артрит, дегенеративные заболевания суставов (остеоартрит), подагру и анкилозирующий спондилит, бурсит, ожоги, включая ожоги, вызванные облучением и разъедающими химическими соединениями, солнечные ожоги, боли после хирургических операций и стоматологических процедур, иммунные и аутоиммунные заболевания; неопластическое перерождение клеток или метастатический рост опухолей; диабетическую ретинопатию, опухолевый ангиогенез; индуцированное простаноидами сокращение гладких мышц, ассоциированное с дисменореей, преждевременными родами, астмой или эозинофильными расстройствами; болезнь Альцгеймера; глаукому; резрежение кости; остеопороз; болезнь Пэджета; пептические язвы, гастрит, регионарный энтерит, язвенный колит, дивертикулез или другие поражения желудочно-кишечного тракта; кровотечения в желудочно-кишечном тракте; нарушения свертываемости крови, выбранные из гипопротромбинемии, гемофилии и других нарушений, связанных с повышенным кровотечением; и почечные заболевания.

Хотя уровни простаноидов в кровотоке у здоровых индивидуумов крайне низки [FitzGerald GA, Brash AR, Falardeau P & Oates JA. JCI 1981 68:12472-1275], однако, локальная концентрация PGЕ₂ может резко возрастать при воспалительных заболеваниях. Так, например, было показано in vitro, что при окклюзионном заболевании аорты подвздошной кишки локальное продуцирование PGЕ₂ возрастает более чем в 30 раз [Reilly J, Miralles M, Wester W & Sicard G. Surgery, 1999, 126:624-628]. Поэтому, вероятно, что в сосудах с хроническим воспалением PGЕ₂ продуцируется в количестве, достаточном для активации рецепторов ЕР₃ на тромбоцитах. В этом случае, внутриклеточные процессы, запускаемые активацией рецептора ЕР₃, могут приводить к повышению агрегации тромбоцитов путем подавления действия PGI₂ и усиления действия основных факторов, усиливающих агрегацию, таких как AДФ. Поэтому, активация рецептора ЕР₃ может стимулировать развитие тромбоза, наблюдаемого при таких патологических состояниях, как васкулиты и атеросклероз. Окклюзионное заболевание периферических артерий (ОЗПА) представляет собой атеросклеротическое заболевание, которое развивается, главным образом, у пожилых людей вследствие окклюзии просвета периферических артерий, в основном, бедренных артерий, и это заболевание ассоциируется с повышенным риском развития сосудистых расстройств, таких как инфаркт миокарда или инсульт [Waters, RE, Terjung RL, Peters KG & Annex BH. J. Appl. Physiol. 2004; Ouriel K. Lancet, 2001, 258:1257-64; Kroger, K. Angiology, 2004, 55:135-138]. Различные клинические исследования показали, что лечение с использованием простагландинов способствует ослаблению симптомов ОЗПА [Reiter M, Bucek R, Stumpflen A & Minar E. Cochrane Database Syst. Rev. 2004, 1:CD000986; Bandiera G, Forletta M, Di Paola FM, Cirielli C. Int. Angiol. 2003, 22:58-63; Matsui K, Ikeda U, Murakami Y, Yoshioka T, Shimada K. Am. Heart J. 2003, 145:330-333], что подтверждает взаимосвязь ОЗПА с функцией простаноидного рецептора.

Орто-замещенные фенилацилсульфонамиды и их эффективность в лечении опосредуемых простагландином расстройств описаны в патенте США № 6242493 и в двух статьях Juteau et al. [BioOrg. Med. Chem. 9, 1977-1984 (2001)] и Gallant et al. [BioOrg. Med. Chem. Let. 12, 2583-2586 (2002)], которые вводятся в настоящее описание посредством ссылки.

Сущность изобретения

В одном из своих аспектов, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I:

где А и В представляют собой пару конденсированных 5-, 6- или 7-членных колец. Конденсированная система колец A/B может содержать от 0 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, и может быть дополнительно замещена 0-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, -ОН, низшего алкила, -О-(низшего алкила), низшего фторалкила, -О-(низшего фторалкила), метилендиокси, этилендиокси, алкокси(низшего алкила), гидрокси(низшего алкила), оксо, оксида, -CN, нитро, -S-(низшего алкила), амино, низшего алкиламино, низшего диалкиламино, низшего диалкиламиноалкила, карбокси, карбоалкокси, ацила, карбоксамидо, низшего алкилсульфоксида, ациламино, фенила, бензила, спиро-тиазолидинила, фенокси и бензилокси. Узловые положения, обозначенные a и b, представляют собой положения присоединения остатков Y и D, соответственно, и эти положения a и b находятся в пери-положении по отношению друг к другу на конденсированной системе колец А/В. Узловые положения, обозначенные d и е, представляют собой конденсированные положения между кольцом А и кольцом В в конденсированной системе колец А/В. Каждое из узловых положений а, b, d и е может означать углерод или азот.

D представляет собой арильную или гетероарильную циклическую систему, которая может быть дополнительно замещена 0-4 заместителями. Такие заместители независимо выбраны из галогена, -ОН, низшего алкила, -О-(низшего алкила), низшего фторалкила, -О-(низшего фторалкила), метилендиокси, этилендиокси, алкокси(низшего алкила), гидрокси(низшего алкила), -CN, нитро, -S-(низшего алкила), амино, низшего алкиламино, низшего диалкиламино, низшего диалкиламиноалкила, карбокси, карбоалкокси, ацила, карбоксамидо, низшего алкилсульфоксида, ациламино, фенила, бензила, фенокси и бензилокси.

Y представляет собой линкер, содержащий от 0 до 8 атомов в цепи.

M выбран из арила, замещенного арила, гетероциклила, замещенного гетероциклила, С₆-С₂₀алкила и замещенного С₆-С₂₀алкила.

R¹ выбран из арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила и СF₃; и если Y представляет собой одноатомный линкер, то R¹ дополнительно может представлять собой низший алкил.

В своем втором аспекте, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим фармацевтически приемлемый носитель и вышеописанное соединение или его сложный эфир, фармацевтически приемлемую соль или гидрат.

В своем третьем аспекте, настоящее изобретение относится к способам лечения или профилактики заболевания или состояния, опосредуемого простагландинами. Указанные способы включают введение млекопитающему терапевтически эффективного количества описанного здесь соединения. Такими заболеваниями или состояниями могут быть, например, повышенная температура или воспаление, ассоциированное с ревматической лихорадкой, гриппом или другими вирусными инфекциями; мигрень, насморк, дисменорея, растяжение и деформация суставов, миозит, невралгия, синовит, артрит, включая ревматоидный артрит, дегенеративные заболевания суставов (остеоартрит), подагра и анкилозирующий спондилит, бурсит, ожоги, включая ожоги, вызванные облучением и разъедающими химическими соединениями, солнечные ожоги, иммунные и аутоиммунные заболевания; и боли (например, боли в пояснице и в области шеи, боли в позвоночнике, послеродовые боли, головная боль, зубная боль, боли после хирургических операций и стоматологических процедур). Соединения-антагонисты ЕР3 согласно изобретению, которые проникают в ЦНС, являются особенно подходящими для устранения боли.

Соединения согласно изобретению, которые ингибируют агрегацию тромбоцитов и повышают региональное кровообращение, могут быть использованы для лечения первичной тромбоэмболии, тромбоза и окклюзионных сосудистых заболеваний. Эти соединения могут быть использованы преимущественно в комбинации с другими ингибиторами агрегации тромбоцитов и с ингибиторами биосинтеза или поглощения холестерина. Указанные соединения могут быть также преимущественно использованы в комбинации с ингибитором циклооксигеназы-2 для лечения воспалительных состояний.

Другими заболеваниями или состояниями, которые могут быть подвергнуты лечению, являются, например, неопластическое перерождение клеток или метастатический рост опухолей; диабетическая ретинопатия, опухолевый ангиогенез; индуцированное простаноидами сокращение гладких мышц, ассоциированное с дисменореей, преждевременными родами, астмой или эозинофильными расстройствами; болезнь Альцгеймера; глаукома; резрежение кости, остеопороз или болезнь Пэджета; пептические язвы, гастрит, регионарный энтерит, язвенный колит, дивертикулез или другие поражения желудочно-кишечного тракта; кровотечения в желудочно-кишечном тракте; нарушения свертываемости крови, выбранные из гипопротромбинемии, гемофилии и других нарушений кровообращения; и почечные заболевания. Этот аспект изобретения также включает способы стимуляции остеогенеза, цитопротекции и снижения количества бляшек при лечении атеросклероза.

В своем четвертом аспекте, настоящее изобретение относится к способам скрининга на селективные простаноидные рецепторы, а в частности, лиганды ЕР3.

Подробное описание изобретения

Соединениями определенного типа, представленными вышеуказанной формулой 1, являются антагонисты рецептора ЕР3. Такие соединения могут быть использованы для лечения и предупреждения опосредуемых простагландином состояний, описанных выше, а в частности, таких состояний, как окклюзионное сосудистое заболевание.

Композиции согласно изобретению включают эффективную дозу или фармацевтически эффективное количество или терапевтически эффективное количество соединения, описанного выше, и могут также включать другие терапевтические средства, такие как ингибиторы агрегации тромбоцитов (тирофибан, дипиридамол, клопидогрель, тиклопидин и т.п.), ингибиторы HMG-CoA-редуктазы (ловастатин, симвастатин, правастатин, розувастатин, мевастатин, аторвастатин, церивастатин, питавастатин, флувастатин и т.п.) и ингибиторы циклооксигеназы. Другие неограничивающие примеры гиполипидемических средств, которые могут быть использованы в комбинации с соединениями согласно изобретению, можно найти в колонках 5-6 патента США 6498156, описание которого вводится в настоящее изобретение посредством ссылки. Предпочтительными ингибиторами циклооксигеназы-2 являются ингибиторы, селективные по отношению к циклооксигеназе-2, но не к циклооксигеназе-1. Предпочтительными ингибиторами циклооксигеназы-2 являются рофекоксиб, мелоксикам, целекоксиб, эторикоксиб, лумиракоксиб, вальдекоксиб, парекоксиб, цимикоксиб, диклофенак, сулиндак, этодолак, кеторалак, кетопрофен и LAS-34475, хотя настоящее изобретение не ограничивается этими или другими известными ингибиторами циклооксигеназы-2.

Способы согласно изобретению включают использование как композиций, так и препаратов. Эти способы включают введение пациенту, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества пери-замещенного конденсированного циклического соединения A/B согласно изобретению. Настоящее изобретение также относится к способам скрининга на селективные агонисты или антагонисты простаноидных рецепторов. Простаноидными рецепторами являются рецепторы EP1, EP2, EP3, EP4, IP и FP. Наибольший интерес представляют селективные лиганды для EP3, способ применения которых включает контактирование меченого соединения согласно изобретению с клонированным человеческим рецептором EP3 и измерение вытеснения метки тест-соединением.

Соединениями согласно изобретению являются соединения формулы I:

где А и В представляют собой пару конденсированных 5-, 6- или 7-членных колец, а D представляет собой арильную или гетероарильную циклическую систему. В соединении одного из подвидов, D представляет собой фенил, который может быть замещенным или незамещенным. В соединении другого подвида, D представляет собой нафтил, который может быть замещенным или незамещенным. В соединении третьего подвида, D представляет собой моноциклический гетероарил, который может быть замещенным или незамещенным. В соединении четверного подвида, D представляет собой бициклический гетероарил, который может быть замещенным или незамещенным. В одном из вариантов изобретения, R¹ выбран из фенила, замещенного фенила, 5-членного циклического гетероарила, замещенного 5-членного циклического гетероарила и СF₃.

Каждый из А и В независимо представляет собой 5-, 6- или 7-членное кольцо. Конденсированная система колец A/B содержит от 0 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, и эти кольца дополнительно замещены 0-4 заместителями. Подходящими заместителями являются галоген, -ОН, низший алкил, -О-(низший алкил), низший фторалкил, -О-(низший фторалкил), метилендиокси, этилендиокси, алкокси(низший алкил), гидрокси(низший алкил), оксо, оксид, -CN, нитро, -S-(низший алкил), амино, низший алкиламино, низший диалкиламино, низший диалкиламиноалкил, карбокси, карбоалкокси, ортоэфиры, ацил, карбоксамидо, низший алкилсульфоксид, ациламино, фенил, бензил, спиро-тиазолидинил, фенокси и бензилокси. Поскольку конденсированная система колец А/В может включать азот или серу, то заместителями могут быть оксиды, например, N→О и S→О.

В соединениях одного из подвидов, циклическая система A/B представляет собой пару конденсированных 5-членных колец:

Примерами таких 5/5-циклических систем являются:

и

В соединениях другого подвида, циклическая система A/В представляет собой пару 6-членных колец:

Примерами таких 6/6-циклических систем являются:

В соединениях другого подвида, циклическая система A/B представляет собой пару конденсированных 5- и 6-членных колец:

или

Примерами таких 5/6-циклических систем являются индолы, индолины, индолоны, изатины, бензимидазолы, бензоксазолиноны, бензофураны и индазолы:

Как было показано ранее, циклические системы могут быть замещены, например:

Y представляет собой линкер, содержащий от 0 до 8 атомов в цепи. Предпочтительно, Y собой С₁-С₈алкил, в котором один или два -СН₂- могут быть заменены группами -O-, -C(=O)-, -CH=CH-, -CF₂-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NH- или -N(алкил)-. Более предпочтительно, Y представляет собой двухатомную цепь, то есть С₁- или С₂алкил, в котором один или оба СН₂ могут быть заменены группами, указанными выше. В одном из вариантов изобретения, Y выбран из -СН₂-, -O-, -OCH₂-, -S-, -SO- и -SO₂-. Левосторонняя связь указывает на положение присоединения колец А или В.

M выбран из арила, замещенного арила, гетероциклила, замещенного гетероциклила, С₆-С₂₀алкила и замещенного С₆-С₂₀алкила. В одном из предпочтительных вариантов изобретения, M выбран из арила, замещенного арила, гетероциклила и замещенного гетероарила, а более предпочтительно, из фенила, замещенного фенила, нафтила, замещенного нафтила, гетероарила и замещенного гетероарила.

Указанные соединения могут быть получены в виде солей. Термин “фармацевтически приемлемая соль” означает соли, противоионы которых происходят от фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот и оснований. Подходящими фармацевтически приемлемыми основно-аддитивными солями соединений согласно изобретению являются, но не ограничиваются ими, соли металлов, полученные из алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия и цинка, или органические соли, полученные из лизина, производных N,N-диалкиламинокислот (например, N,N-диметилглицина, пиперидин-1-уксусной кислоты и морфолин-1-уксусной кислоты), N,N'-дибензилэтилендиамина, хлорпрокаина, холина, диэтаноламина, этилендиамина, меглумина (N-метилглюкамина) и прокаина. Если указанные соединения содержат основный остаток, то подходящими фармацевтически приемлемыми основно-аддитивными солями соединений согласно изобретению являются соли неорганических кислот и соли органических кислот. Примерами являются ацетат, бензолсульфонат (безилат), бензоат, бикарбонат, бисульфат, карбонат, камфорсульфонат, цитрат, этансульфонат, фумарат, глюконат, глутамат, бромид, хлорид, изетионат, лактат, малеат, малат, манделат, метансульфонат, мукат, нитрат, памоат, пантотенат, фосфат, сукцинат, сульфат, тартрат, п-толуолсульфонат и т.п.

Определения

В описании настоящей заявки приводятся определения используемых здесь терминов и заместителей.

“Алкил” означает прямые, разветвленные, и, если это не определено иначе, циклические углеводородные структуры и их комбинации. “Низший алкил” означает алкильные группы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода. Примерами низших алкильных групп являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор- и трет-бутил и т.п. Предпочтительные алкильные и алкиленовые группы имеют 20 атомов углерода или менее. Циклоалкил представляет собой подгруппу алкилов и включает циклические углеводородные группы, имеющие от 3 до 8 атомов углерода. Примерами циклоалкильных групп являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, норборнил, адамантил и т.п.

С₁-С₂₀-углеводородами являются алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил и их комбинации. Примерами являются бензил, фенетил, циклогексилметил, камфорил и нафтилэтил.

“Алкокси” или “алкоксил” означают группы, имеющие 1-8 атомов углерода в прямой, разветвленной и циклической структурах и их комбинациях, присоединенных к исходной структуре посредством атома кислорода. Примерами являются метокси, этокси, пропокси, изопропокси, циклопропилокси, циклогексилокси и т.п. “Низший алкокси” означает группы, содержащие от одного до четырех атомов углерода.

“Оксаалкил” означает алкильные остатки, в которых один или несколько атомов углерода (и связанные с ними атомы водорода) заменены атомом кислорода. Примерами являются метоксипропокси, 3,6,9-триоксадецил и т.п. Термин “оксаалкил” понятен специалистам [см. каталог Naming and Indexing of Chemical Substances for Chemical Abstracts, опубликованный Американским химическим обществом, см. §196, где 127(a) приводится без ограничений] и означает соединения, в которых атом кислорода связан со смежными атомами посредством простой связи (с образованием эфирных связей). Аналогичным образом, тиаалкил и азаалкил означают алкильные остатки, в которых одни или несколько атомов углерода заменены атомом серы или азота, соответственно. Примерами являются этиламиноэтил и метилтиопропил. Термин “оксо”, относящийся к заместителю, означает кислород, связанный двойными связями (карбонил). Так, например, 2-оксохинолин согласно изобретению имеет следующую формулу:

“Ацил” означает группы, имеющие от 1 до 8 атомов углерода в прямой цепи, разветвленной цепи и циклической структуре, в насыщенной, ненасыщенной и ароматической структуре и в их комбинациях, и присоединенные к исходной структуре посредством карбонильной функциональной группы. Один или несколько атомов углерода в ацильном остатке могут быть заменены азотом, кислородом или серой, при условии, что положение присоединения к исходной структуре находится у карбонила. Примерами являются формил, ацетил, пропионил, изобутирил, трет-бутоксикарбонил, бензоил, бензилоксикарбонил и т.п. Низший ацил означает группы, содержащие от одного до четырех атомов углерода.

“Арил” и “гетероарил” означают 5- или 6-членное ароматическое или гетероароматическое кольцо, содержащее 0-3 гетероатомов, выбранных из O, N или S; бициклическую 9- или 10-членную ароматическую или гетероароматическую циклическую систему, содержащую 0-3 гетероатомов, выбранных из O, N или S; или трициклическую 13- или 14-членную ароматическую или гетероароматическую циклическую систему, содержащую 0-3 гетероатомов, выбранных из O, N или S. Ароматическими 6-14-членными карбоциклическими кольцами являются, например, бензол, нафталин, индан, тетралин и флуорен, а 5-10-членными ароматическими гетероциклическими кольцами являются, например, имидазол, пиридин, индол, тиофен, бензопиранон, тиазол, фуран, бензимидазол, хинолин, изохинолин, хиноксалин, пиримидин, пиразин, тетразол и пиразол.

“Арилалкил” означает алкильный остаток, связанный с арильным кольцом. Примерами являются бензил, фенетил и т.п.

“Замещенные алкил, арил, циклоалкил, гетероциклил” и т.п. означают алкил, арил, циклоалкил или гетероциклил, где 1-3 атомов Н в каждом остатке заменены галогеном, низшим алкилом, галогеналкилом, гидрокси, низшим алкокси, карбокси, карбоалкокси (также называемым алкоксикарбонилом), карбоксамидо (также называемым алкиламинокарбонилом), циано, карбонилом, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино, меркапто, алкилтио, сульфоксидом, сульфоном, ациламино, амидино, фенилом, бензилом, гетероарилом, фенокси, бензилокси или гетероарилокси. В нижеследующем описании настоящей заявки, метилендиокси и этилендиокси упомянуты как заместители. Метилендиокси связан с соседними атомами углерода на кольце, а этилендиокси может быть связан либо с соседними атомами углерода на кольце, либо с тем же самым атомом углерода, образуя, тем самым, спиродиоксол (кеталь), аналогично спиротиазолидинилу. Различными вариантами таких соединений являются соединения 114, 144 и 160.

Термин “галоген” означает фтор, хлор, бром или йод.

Термин “пролекарство” означает соединение, которое in vivo образует более активное соединение. Активация in vivo может происходить под действием химической реакции или посредством фермента. В активации in vivo может также участвовать микрофлора желудочно-кишечного тракта.

При определении символов было указано, что A и B представляют собой пару конденсированных 5-, 6- или 7-членных колец, и что конденсированная система колец A/B может содержать от нуля до четырех гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы. При этом подразумевается, что указанные кольца могут иметь различную степень насыщенности, то есть они могут быть полностью насыщенными или ароматическими. Причем, предпочтительными являются ароматические и частично ненасыщенные кольца.

При определении различных заместителей предусматривается, что указанные конденсированные кольца могут быть дополнительно замещены 0-4 заместителями, независимо выбранными из списка определяемых заместителей. Замещения такого типа отражены на проиллюстрированной ниже структуре. В этом примере, указанные конденсированные кольца замещены тремя заместителями: -СН₃-, -ОН и оксо:

Следует отметить, что соединения согласно изобретению могут присутствовать в радиоактивно меченной форме, т.е. эти соединения могут содержать один или несколько атомов, имеющих атомную массу или массовое число, отличающееся от атомной массы или массового числа обычных элементов, встречающихся в природе. Радиоизотопами водорода, углерода, фосфора, фтора и хлора являются ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ³⁵S, ¹⁸F и ³⁶Cl, соответственно. Соединения, содержащие эти радиоизотопы и/или другие радиоизотопы других атомов, входят в объем настоящего изобретения. Для облегчения получения и детекции соединений особенно предпочтительными являются такие радиоизотопы, как тритий, т.е. ³H, и углерод-14, то есть ¹⁴C. Радиоактивно меченные соединения формулы Iа согласно изобретению и их пролекарства обычно получают методами, хорошо известными специалистам. Обычно, такие радиоактивно меченные соединения получают способами, описанными в разделе “Примеры” и “Схемы”, путем замены не меченного радиоизотопом реагента легко доступным радиоактивно меченным реагентом.

Используемый здесь и понятный специалистам термин “соединение” включает соли, сольваты и комплексы этого соединения, содержащие кристаллы и включения.

Термин “сольват" означает соединение формулы I в твердом состоянии, где молекулы подходящего растворителя включены в кристаллическую решетку. Растворитель, подходящий для терапевтического введения, хорошо переносится организмом во вводимых дозах. Примерами подходящих растворителей для терапевтического введения являются этанол и вода. Если растворителем является вода, то сольват называется гидратом. В общих чертах, сольваты получают путем растворения соединения в соответствующем растворителе и выделения полученного сольвата путем охлаждения или с использованием антирастворителя. Полученный сольват обычно осушают или подвергают азеотропной перегонке в условиях окружающей среды. Ко-кристаллы представляют собой комбинации двух или нескольких отличающихся молекул, расположенных так, что они образуют уникальную кристаллическую форму, физические свойства которой отличаются от свойств ее чистых компонентов. В последнее время, фармацевтические ко-кристаллы представляют все больший интерес с точки зрения повышения растворимости, облегчения приготовления и улучшения биологической доступности таких лекарственных средств, как итраконазол [см. Remenar et al. J.Am.Chem.Soc. 125, 8456-8457 (2003)] и флуоксетин. Комплексы включения описаны в руководстве Remington: The Science and Practice of Pharmacy 19^th Ed. (1995) volume 1, page 176-177. Наиболее часто используемыми комплексами включения являются комплексы с циклодекстринами, и все указанные природные и синтетические циклодекстриновые комплексы, содержащие или не содержащие добавки и полимеры и описанные в патентах США №№ 5324718 и 5472954, входят в объем притязаний настоящего изобретения. Руководство Remington и патенты '718 и '954 вводятся в настоящее описание посредством ссылки.

Термин “способы лечения или предупреждения” означают уменьшение интенсивности, предупреждение или ослабление симптомов и/или эффектов заболеваний, ассоциированных с липидным обменом. Используемый здесь термин “предупреждение” означает предварительное введение лекарственного средства в целях предотвращения или ослабления острого приступа заболевания. Среднему специалисту-медику (на которого рассчитано описание способа, заявленного в настоящем изобретении) известно, что термин “предупреждение” не является абсолютным термином. В медицине, под этим термином подразумевается профилактическое введение лекарственного средства в целях значительного снижения вероятности возникновения или тяжести данного состояния, и в настоящей заявке указанный термин используется именно в этом смысле. Используемый здесь термин “лечение” пациента также включает и профилактику. В этой связи, в описании настоящей заявки имеются ссылки на различные публикации. Описания этих публикаций во всей своей полноте вводятся в настоящее изобретение посредством ссылки, если на это имеются указания.

Термин “млекопитающее” используется здесь в его обычном смысле, определяемом в словарях. Человек входит в группу млекопитающих и является предпочтительным млекопитающим, для лечения которого могут быть применены описа