Цитоскелетоактивные соединения, композиция и применение

Цитоскелетоактивные соединения, композиция и применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к синтетическим цитоскелетоактивным соединениям, таким как аналогичные латрункулину соединения, и способам получения таких соединений. Изобретение также относится к применению таких соединений при предотвращении или лечении заболеваний или нарушений, которые воздействуют на целостность актинового цитоскелета, например при лечении нарушений, в случае которых повышается внутриглазное давление, таких как первичная открытоугольная глаукома.

Предпосылки создания изобретения

Глаукома представляет собой офтальмическое заболевание, приводящее к необратимому ухудшению зрения. Это заболевание является четвертой наиболее распространенной причиной слепоты и второй наиболее распространенной причиной потери зрения в США и наиболее распространенной причиной необратимой потери зрения у афроамериканцев. Вообще говоря, заболевание характеризуется прогрессирующей невропатией, вызываемой, по меньшей мере частично, вредными воздействиями, проистекающими от повышенного внутриглазного давления, на зрительный нерв. У нормальных индивидуумов внутриглазное давление колеблется в пределах от 12 до 20 мм Hg, составляя в среднем приблизительно 16 мм Hg. Однако у индивидуумов, страдающих глаукомой, внутриглазное давление обычно составляет величину выше 25-30 мм Hg и иногда может достигать 70 мм Hg. Существенно, что потеря зрения может происходить в результате внутриглазного давления, только слегка выше или такого же в пределах статистически нормального диапазона, в случае глаз, которые являются необычайно чувствительными к давлению, в течение определенного периода времени. Кроме того, чрезвычайно высокие давления (например, 70 мм Hg) могут вызвать слепоту в течение только нескольких дней [см., например, P.L. Kaufman and T.W. Mittag «Medical Therapy Of Glaucoma», Ch. 9, Sec. II (pp. 9.7-9.30) в книге P.L. Kaufman and T.W. Mittag (eds.): Glaucoma (Vol. 7, S.M. Podos and M. Yanoff (eds.): Textbook of Ophthalmology Series), London, Mosby-Year Book Europe Ltd. (1994); A.C. Guyton, Textbook of Medical Physiology (W.B. Saunders Co., Sixth Ed.), pp. 386-89 (1981)].

Открытоугольная глаукома составляет приблизительно 90% всех первичных глауком и характеризуется аномально высокой резистентностью к дренажу жидкости (внутриглазной жидкости) из глаза. Нормальная резистентность необходима для поддержания внутриглазного давления, достаточного для сохранения формы глаза для оптической целостности. Эта резистентность обеспечивается трабекулярной сетью, сложной тканью, состоящей из специфических эндотелиальных клеток, «лучей» соединительной ткани и внеклеточного матрикса. Резистентность трабекулярной сети обычно является такой, что внутриглазное давление составляет примерно 16 мм Hg, давление, при котором внутриглазная жидкость «покидает» глаз с такой же скоростью, с которой она продуцируется (2,5 мкл/мин).

Типичные способы лечения глаукомы включают множество фармацевтических методов для снижения внутриглазного давления (IOP) до нормальных уровней. Бета-блокаторы и ингибиторы карбоангидразы только снижают продуцирование внутриглазной жидкости, которая необходима для питания бессосудистого хрусталика глаза и корнеальных эндотелиальных клеток, а простагландины воздействуют на увеальный метаболический путь истечения, который отвечает только за 10% всего отсутствия препятствий и помех. В настоящее время нет коммерчески одобренных лекарственных средств, которые непосредственно воздействуют на трабекулярную сеть, участок повышенной резистентности к истечению внутриглазной жидкости, таким образом, ответственный за повышенное IOP. Следовательно, по-прежнему остается терапевтическая необходимость в улучшенных, снижающих IOP лекарственных средствах, которые нацелены на эту структуру. Фармакологические агенты, мишенью которых является трабекулярная сеть, могут обеспечивать облегчение у значительного числа пациентов, которые не отвечают адекватно на современные, снижающие IOP лекарственные средства и/или не могут переносить побочные эффекты, связанные с этими агентами.

В патентах США 6586425, 6110912 и 5798380 раскрывается способ лечения глаукомы с использованием соединений, которые воздействуют на целостность актинового филамента глаза, усиливая истечение внутриглазной жидкости. В этих патентах также конкретно раскрываются киназные ингибиторы и латрункулин-А, латрункулин-В, свинхолид-А и джасплакинолид, которые вызывают нарушение актинового цитоскелета в трабекулярной сети или модуляцию ее взаимодействий с основной мембраной. Нарушение цитоскелета и ассоциированные адгезии уменьшают устойчивость трабекулярной сети к истечению жидкости и, таким образом, снижают внутриглазное давление.

Трабекулэктомия представляет собой наиболее распространенную форму фильтрационной хирургии глаукомы и остается в качестве первоочередной терапии для снижения хирургическим путем фармакологически неконтролируемого внутриглазного давления в случае первичной открытоугольной глаукомы. Согласно этому методу создают лимбическую фистулу, через которую происходит дренаж внутриглазной жидкости в субконъюнктивальное пространство, образующее фильтровальный пузырь, для снижения внутриглазного давления. Успех метода в высокой степени зависит от фармакологической модуляции заживления раны.

Большим достижением при хирургическом лечении глаукомы является использование антиметаболитов для предотвращения зарубцовывания после фильтрационной хирургии глаукомы. Послеоперационное зарубцовывание фильтровального пузыря является наиболее критическим фактором в определении кратковременного и долговременного результата современной фильтрационной хирургии глаукомы. Антиметаболиты, митомицин С (ММС) и 5-фторурацил (5-FU), являются наиболее широко используемыми для подавления зарубцовывания и, таким образом, декомпенсации фильтровального пузыря. При широком ретроспективном исследовании обычно осуществляемая трабекулэктомия показала степень декомпенсации вплоть до 30% в течение 3 месяцев после хирургии. Для уменьшения числа случаев этого пагубного осложнения были исследованы различные способы в целях предотвращения естественно происходящего зарубцовывания фильтровального пузыря, обычно при рассмотрении с интраоперационным или послеоперационным применением антиметаболических лекарственных средств, то есть 5-фторурацила (5-FU) или митомицина С (ММС), причем оба являются широко используемыми цитотоксическими агентами.

Несмотря на свое положительное долговременное воздействие на пролонгированную фильтрацию, употребление цитотоксических лекарственных средств в случае открытого хирургическим путем глаза увеличивает число случаев тяжелых осложнений, таких как сопутствующие увеличения угрожающих зрению осложнений. ММС показывает большое число случаев тяжелых осложнений после введения, как и 5-FU, хотя их побочные действия затрагивают, главным образом, корнеальный эпителий, и их клиническое использование ограничено сильной болью и дискомфортом у пациента. Не найден достаточный способ достижения удовлетворительных послеоперационных долговременных результатов хирургии только с минимальными побочными эффектами или без побочных эффектов для пациента.

Существует потребность в эффективных и доступных по стоимости цитоскелетоактивных соединениях для лечения глаукомы, для модуляции заживления раны после трабекулэктомии и для лечения других заболеваний или нарушений, которые воздействуют на целостность актинового цитоскелета. Природные латрункулины, цитоскелетоактивные макролиды, получаемые и выделяемые из морских губок, таких как Latrunculia magnifica, Negombata magnifica и Spongia mycofijiensis, и из голожаберных, например, Chromodoris lochi, трудно получать в большом количестве. Аналоги латрункулина в настоящее время могут быть только получены с использованием очень длительных, с низким выходом и непрактичных синтезов (A.B. Smith et al., J. Am. Chem. Soc., 1992, 114, 2995-3007; J.D. White and M.Kawasaki, J. Org. Chem., 1992, 57, 5292-5300; A. Fürstner et al., Angew. Chem. Int. Ed., 2003, 42, 5358-5360; A. Fürstner et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 2005, 102, 8103-8108). Существует потребность в новых цитоскелетоактивных соединениях, которые могут быть получены с использованием простых и практических синтетических способов.

Краткое изложение сущности изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I или формулы II, которые являются аналогами, родственными природным продуктам латрункулину А или латрункулину В. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения и фармацевтически приемлемый носитель.

Изобретение дополнительно относится к способу предупреждения или лечения заболеваний или состояний, ассоциированных с полимеризацией актина. В одном воплощении данного изобретения согласно этому способу лечат повышенное внутриглазное давление, такое как при первичной открытоугольной глаукоме.

Способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества цитоскелетоактивного соединения формулы I или формулы II, где указанное количество является эффективным для изменения актинового цитоскелета, например, путем ингибирования полимеризации актина.

Подробное описание изобретения

Авторами настоящего изобретения найдены соединения, которые являются цитоскелетоактивными агентами, модифицирующими актиновый цитоскелет, например, путем ингибирования полимеризации актина. Соединения, описываемые в данном контексте, имеют отношение к природным продуктам латрункулину А и латрункулину В. Эти соединения содержат структурные упрощения, приводящие к некоторым аспектам их получения, являющегося более практичным, таким образом, они являются полезными для применения в качестве терапевтических агентов. Структурные модификации, описываемые в данном контексте, обеспечивают новые аналоги с терапевтической полезностью.

Определения

Когда присутствуют, если не указано иное, следующие термины обычно, но не ограничиваясь этим, имеют следующие значения:

Галоген в качестве заместителя выбирают из фтора, хлора, брома и йода.

Алкильные группы содержат от 1 до 12 атомов углерода включительно, имеют или линейную или разветвленную цепь, более предпочтительно, содержат от 1 до 8 атомов углерода включительно и, наиболее предпочтительно, содержат от 1 до 6 атомов углерода включительно.

Алкиленовые цепи содержат от 2 до 20 атомов углерода включительно, имеют два места присоединения к молекуле, с которой они связаны, имеют или линейную или разветвленную цепь, могут содержать одну или более двойных связей и/или тройных связей, более предпочтительно, содержат от 4 до 18 атомов углерода включительно и, наиболее предпочтительно, содержат от 6 до 14 атомов углерода включительно.

Алкенильные группы содержат от 1 до 12 атомов углерода включительно, имеют или линейную или разветвленную цепь, содержащую, по меньшей мере, одну двойную связь, но могут содержать более чем одну двойную связь.

Алкинильные группы содержат от 1 до 12 атомов углерода включительно, имеют или линейную или разветвленную цепь, содержащую, по меньшей мере, одну тройную связь, но могут содержать более чем одну тройную связь и дополнительно могут содержать один или более связанных двойной связью остатков.

Термин «алкокси» относится к группе алкил-О-, где алкильная группа представлена определена выше, включая необязательно замещенные алкильные группы, также определенные выше.

Термин «арил» относится к ненасыщенной ароматической карбоциклической группе, содержащей от 6 до 14 атомов углерода включительно, имеющей одно кольцо (например, фенил) или поликонденсированные кольца (например, нафтил или антрил). Предпочтительные арилы включают фенил, нафтил и т.п.

Термин «арилалкил» относится к арилалкильным группам, предпочтительно имеющим от 1 до 6 атомов углерода включительно в алкильном остатке и от 6 до 10 атомов углерода включительно в арильном остатке. Такие арилалкильные группы представлены бензилом, фенетилом и т.п.

Термин «арилалкенил» относится к арилалкенильным группам, предпочтительно имеющим от 1 до 6 атомов углерода в алкенильном остатке и от 6 до 10 атомов углерода включительно в арильном остатке.

Термин «арилалкинил» относится к арилалкинильным группам, предпочтительно имеющим от 1 до 6 атомов углерода включительно в алкинильном остатке и от 6 до 10 атомов углерода включительно в арильном остатке.

Термин «арилокси» относится к группе арил-О-, где арильная группа определена выше, включая необязательно замещенные арильные группы, также определенные выше.

Термин «циклоалкил» относится к циклическим алкильным группам, содержащим от 3 до 12 атомов углерода включительно, имеющим одно кольцо или поликонденсированные кольца, которые необязательно могут быть замещены 1-3 алкильными группами. Такие циклоалкильные группы включают, в качестве примера, моноциклические структуры, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклооктил, 1-метилциклопропил, 2-метилциклопентил, 2-метилциклооктил и т.п., или полициклические структуры, такие как адамантил и т.п.

Термин «циклоалкенил» относится к циклическим алкенильным группам, содержащим от 4 до 12 атомов углерода включительно, имеющим одно кольцо или поликонденсированные кольца и, по меньшей мере, одно место внутренней ненасыщенности, которое может быть необязательно замещено 1-3 алкильными группами. Примеры подходящих циклоалкенильных групп включают, например, циклобут-2-енил, циклопент-3-енил, циклоокт-3-енил и т.п.

Термин «циклоалкилалкил» относится к циклоалкилалкильным группам, предпочтительно имеющим от 1 до 6 атомов углерода включительно в алкильном остатке и от 6 до 10 атомов углерода включительно в циклоалкильном остатке. Такие циклоалкилалкильные группы представлены циклопропилметилом, циклогексилэтилом и т.п.

Термин «гетероарил» относится к одновалентным ароматическим карбоциклическим группам, содержащим от 1 до 10 атомов углерода включительно и от 1 до 4 гетероатомов включительно, выбираемых из кислорода, азота и серы, в кольце. Такие гетероарильные группы могут иметь одно кольцо (например, пиридил или фурил) или поликонденсированные кольца (например, индолизинил или бензотиенил).

Термин «гетероарилалкил» относится к гетероарилалкильным группам, предпочтительно имеющим от 1 до 6 атомов углерода включительно в алкильном остатке и от 6 до 10 атомов углерода включительно в гетероарильном остатке. Такие гетероарилалкильные группы представлены пиридилметилом и т.п.

Термин «гетероарилалкенил» относится к гетероарилалкенильным группам, предпочтительно имеющим от 1 до 6 атомов углерода включительно в алкенильном остатке и от 6 до 10 атомов углерода включительно в гетероарильном остатке.

Термин «гетероарилалкинил» относится к гетероарилалкинильным группам, предпочтительно имеющим от 1 до 6 атомов углерода включительно в алкинильном остатке и от 6 до 10 атомов углерода включительно в гетероарильном остатке.

Термин «гетероцикл» относится к насыщенной или ненасыщенной группе, имеющей одно кольцо или поликонденсированные кольца, содержащей от 1 до 8 атомов углерода включительно и от 1 до 4 гетероатомов включительно, выбираемых из азота, серы или кислорода, в кольце. Такие гетероциклические группы могут иметь одно кольцо (например, пиперидинил или тетрагидрофурил) или поликонденсированные кольца (например, индолинил, дигидробензофуран или хинуклидинил). Предпочтительные гетероциклы включают пиперидинил, пирролидинил и тетрагидрофурил.

Примеры гетероциклов и гетероарилов включают, но не ограничиваются ими, фуран, тиофен, тиазол, оксазол, пиррол, имидазол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, индолизин, изоиндол, индол, индазол, пурин, хинолизин, изохинолин, хинолин, фталазин, нафтилпиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, птеридин, карбазол, карболин, фенантридин, акридин, фенантролин, изотиазол, феназин, изоксазол, феноксазин, фенотиазин, имидазолидин, имидазолин, пиперидин, пиперазин, пирролидин, индолин и т.п.

Положения, занятые водородом в предшествующих группах, могут быть далее замещены заместителями, представленными, но не ограниченными ими, гидрокси, оксо, нитро, метокси, этокси, алкокси, замещенным алкокси, фтором, хлором, бромом, йодом, метилом, этилом, пропилом, бутилом, алкилом, замещенным алкилом, тио, тиоалкилом, ацилом, карбоксилом, алкоксикарбонилом, карбоксамидо, замещенным карбоксамидо, алкилсульфонилом, алкилсульфинилом, алкилсульфониламино, сульфонамидо, замещенным сульфонамидом, циано, амино, замещенным амино, ациламино, трифторметилом, трифторметокси, фенилом, арилом, замещенным арилом, пиридилом, имидазолилом, гетероарилом, замещенным гетероарилом, циклопропилом, циклобутилом, циклопентилом, циклогексилом, циклоалкилом, замещенным циклоалкилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолино и гетероциклом; и предпочтительными гетероатомами являются кислород, азот и сера. Подразумевают, что в случае, где существуют свободные валентности у этих заместителей, их можно затем замещать алкильными, циклоалкильными, арильными, гетероарильными и/или гетероциклическими группами, и в случае, где существуют такие множественные свободные валентности, эти группы могут быть соединены с образованием кольца, или путем прямого образования связи или путем образования связей с новым гетероатомом, предпочтительно кислородом, азотом или серой. Далее, подразумевают, что вышеуказанные замещения могут быть осуществлены при условии, что замена водорода заместителем не вызовет неприемлемую нестабильность в случае молекул согласно настоящему изобретению и является, в других отношениях, химически приемлемой.

Фармацевтически приемлемые соли являются солями, которые сохраняют желательную биологическую активность исходного соединения и не дают нежелательных токсикологических эффектов. Фармацевтически приемлемые солевые формы включают различные полиморфы, а также аморфную форму различных солей, получаемых за счет присоединений кислот или оснований. Аддитивные соли кислот могут быть образованы с неорганическими или органическими кислотами. Иллюстративные, но не ограничивающие, примеры таких кислот включают хлористоводородную, бромистоводородную, серную, фосфорную, лимонную, уксусную, пропионовую, бензойную, нафтойную, щавелевую, янтарную, малеиновую, яблочную, адипиновую, молочную, винную, салициловую, метансульфоновую, 2-гидроксиэтансульфоновую, толуолсульфоновую, бензолсульфоновую, камфорсульфоновую и этансульфоновую кислоты. Фармацевтически приемлемые аддитивные соли оснований могут быть образованы с противоионами металлов или органическими противоионами и включают, но не ограничиваются ими, соли щелочных металлов, таких как натрий или калий; соли щелочноземельных металлов, таких как магний или кальций; и аммониевые или тетраалкиламмониевые соли, т.е. NX₄ ⁺ (где Х означает С_1-4).

Таутомеры являются соединениями, которые могут существовать в одной или более формах, так называемых таутомерных формах, которые могут взаимопревращаться путем миграции одного или более атомов водорода в соединении, сопровождающейся перегруппировкой в положении смежных двойных связей. Эти таутомерные формы находятся в равновесии друг с другом, и положение этого равновесия зависит от точной природы физического состояния соединения. Подразумевают, что в случае, где возможны таутомерные формы, настоящее изобретение относится ко всем возможным таутомерным формам.

Сольваты являются аддитивными комплексами, в которых соединение формулы I или формулы II объединено с фармацевтически приемлемым сорастворителем в некоторой фиксированной пропорции. Сорастворители включают, но не ограничиваются ими, воду, метанол, этанол, 1-пропанол, изопропанол, 1-бутанол, изобутанол, трет-бутанол, ацетон, метилэтилкетон, ацетонитрил, этилацетат, бензол, толуол, ксилол(ы), этиленгликоль, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, N-метилформамид, N,N-диметилформамид, N-метилацетамид, пиридин, диоксан и диэтиловый эфир. Гидраты представляют собой сольваты, в которых сорастворителем является вода. Подразумевают, что определение соединений формулы I и формулы II включает все возможные гидраты и сольваты в любых пропорциях, при которых они обладают установленной активностью.

Новые соединения

Цитоскелетоактивные соединения, пригодные для данного изобретения, включают соединения общей формулы I и общей формулы II, и/или их таутомеры, и/или их фармацевтически приемлемые соли, и/или их сольваты, и/или их гидраты.

Соединение в соответствии с формулами I и II может существовать в нескольких диастереомерных формах. Общая структура формул I и II включает все диастереомерные формы таких веществ, если не указано иное. Формулы I и II также включают смеси соединений этих формул, включая смеси энантиомеров, диастереомеров и/или других изомеров в любой пропорции.

А. Формула I

Соединения формулы I представляют собой следующие соединения:

Формула I

где

X₁=S, O, NR₃ или CR₄R₅;

Y₁=S, O или NR₆;

Y₂=S, O или NR₇;

Z₁=S, O, NR₈ или отсутствует;

Q₁ и Q₂ независимо означают О или S;

А₁ и А₂ независимо означают водород, галоген, алкил или алкокси, необязательно замещенный;

n=1, 2 или 3;

R₁-R₈ независимо означают H, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, арилалкенил, арилалкинил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероарилалкенил, гетероарилалкинил или гетероцикл, необязательно замещенный;

пунктирная линия указывает, что возможна ненасыщенность в кольце, содержащем ее;

при первом условии, что, когда Z₁=S или O; R₂ не означает H;

при втором условии, что, когда n означает 1, X₁ означает S, Y₁ означает NR₆, Y₂ означает O, Z₁ отсутствует, Q₁ и Q₂ означают O, и, если R₂ выбирают из одной из следующих групп:

метил,

(Z)-5-ацетокси-2-метилпент-1-ен-1-ил или

(Z)-5-гидрокси-2-метилпент-1-ен-1-ил;

тогда R₁ не означает 3-монометилзамещенный алкил или R₁ не выбирают из следующих групп:

(S,4Z,6E,10Z)-11-метоксикарбонил-3,10-диметилундека-4,6,10-триен-1-ил,

(S,Z)-6-ацетокси-3-метилгекс-4-ен-1-ил,

(S,Z)-6-гидрокси-3-метилгекс-4-ен-1-ил, или

(S)-4-ацетокси-3-метилбутил;

где в этих структурах связь, отмеченная стрелкой, обозначает место присоединения группы R₁ или R₂ к остальной части молекулы.

В одном воплощении формулы I А₁ и А₂ оба означают водород, и кольцо, содержащее Х₁, является полностью насыщенным, как описано формулой Ia.

Формула Ia

с остальными заместителями формулы Ia, как описано выше для формулы I.

В формулах I и Ia предпочтительный Х₁ означает S, O или NR₃, более предпочтительный Х₁ означает S, предпочтительный Y₁ означает NR₆, более предпочтительный Y₁ означает NН, предпочтительный Y₂ означает O или NR₇, более предпочтительный Y₂ означает O, предпочтительный Z₁ отсутствует, предпочтительные Q₁ и Q₂ означают O, предпочтительный n означает 1 или 2, более предпочтительный n означает 1, предпочтительные R₁ и R₂ означают алкенил, циклоалкенил, арил, арилалкил, арилалкенил, гетероарил, гетероарилалкил и гетероарилалкенил, причем оба R₁ и R₂ независимо включают 2-16 атомов и оба необязательно замещены, и более предпочтительные R₁ и R₂ означают алкенил, циклоалкенил, арил, арилалкенил, гетероарил и гетероарилалкенил, причем оба R₁ и R₂ независимо включают 4-12 атомов и оба необязательно замещены.

Предпочтительным является соединение формулы I и формулы Ia, где:

X₁=S, O или NR₃;

Y₁=NR₆;

Y₂=O или NR₇;

Z₁=отсутствует;

Q₁ и Q₂ означают О;

А₁ и А₂ независимо означают водород, галоген, алкил или алкокси, необязательно замещенный;

n=1 или 2;

R₁ и R₂ независимо означают H, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, арилалкенил, арилалкинил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероарилалкенил, гетероарилалкинил или гетероцикл, необязательно замещенный; и

R₃-R₈ независимо означают H, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил или циклоалкилалкил;

при втором условии, как указано выше.

Более предпочтительным является соединение формулы I и формулы Ia, где:

X₁=S;

Y₁=NН;

Y₂=O или NR₇;

Z₁=отсутствует;

Q₁ и Q₂ означают О;

А₁ и А₂ независимо означают водород, галоген, алкил или алкокси, необязательно замещенный;

n=1;

R₁ и R₂ независимо означают H, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, арилалкенил, арилалкинил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероарилалкенил, гетероарилалкинил или гетероцикл, необязательно замещенный; и

R₃-R₈ независимо означают H, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил или циклоалкилалкил;

при втором условии, как указано выше.

В одном воплощении данного изобретения соединение формулы I и формулы Ia является таким, где:

X₁=S, O, NR₃ или CR₄R₅;

Y₁=S, O или NR₆;

Y₂=S, O или NR₇;

Z₁=S, O, NR₈ или отсутствует;

Q₁ и Q₂ независимо означают О или S;

А₁ и А₂ независимо означают водород, галоген, алкил или алкокси, необязательно замещенный;

n=1, 2 или 3;

R₁-R₈ независимо означают H, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, арилалкенил, арилалкинил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероарилалкенил, гетероарилалкинил или гетероцикл, необязательно замещенный;

пунктирная линия указывает, что возможна ненасыщенность в кольце, содержащем ее;

при первом условии, что, когда Z₁=S или O, R₂ не означает H;

при втором условии, что, когда n=1, X₁ означает S, Y₁ означает NR₆, Y₂ означает O, Z₁ отсутствует, Q₁ означает О, и Q₂ означает O,

и, в случае, когда R₁ необязательно замещен алкилом или алкенилом и начинается с СН₂СН₂ от места присоединения к пирановому кольцу, тогда R₁ означает

где связь, отмеченная стрелкой, обозначает место присоединения группы R₁ к остальной части молекулы;

где R₉-R₁₀ независимо означают H, галоген, алкил или алкенил, необязательно замещенный, и R₁₁ означает H, галоген, алкил, алкенил или -W-R₁₂, необязательно замещенный, где W=O, S, SO, SO₂, NH или N-алкил, и

R₁₂ означает H, алкил или алкенил;

при условии, что, если R₉ означает H и R₁₀ означает метил, то R₁₁ означает H, галоген или -W-R₁₂.

Отдельные иллюстративные соединения формулы I и формулы Ia представлены в виде следующих соединений 1-7. В следующих структурах атомы водорода для простоты изъяты из рисунков. Изображенные таутомеры представляют собой все возможные таутомеры. Структуры изображены для показа предпочтительной стереохимии; там, где у этих соединений могут быть получены диастереомеры, подразумевают, что структуры охватывают любой из возможных диастереомеров индивидуально или смесь диастереомеров в любом соотношении.

Соединение 1

(Z)-((2R,4R,6R)-2-гидрокси-2-((R)-2-оксотиазолидин-4-ил)-6-(пент-4-енил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-метилгепта-2,6-диеноат

Соединение 1а

(Z)-N-((2R,4R,6R)-2-гидрокси-2-((R)-2-оксотиазолидин-4-ил)-6-(пент-4-енил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-метилгепта-2,6-диенамид

Соединение 2

(Z)-((2R,4R,6R)-2-гидрокси-2-((R)-2-оксотиазолидин-4-ил)-6-пентилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-метилгепт-2-еноат

Соединение 3

(2R,4R,6R)-2-гидрокси-2-((R)-2-оксотиазолидин-4-ил)-6-(пент-4-енил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-метилбут-2-еноат

Соединение 4

(2R,4R,6R)-2-гидрокси-2-((R)-2-оксотиазолидин-4-ил)-6-(пент-4-енил)тетрагидро-2Н-пиран-4-илбензоат

Соединение 4а

(2R,4R,6R)-2-гидрокси-2-((R)-2-оксотиазолидин-4-ил)-6-(пент-4-енил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил-4-метоксибензоат

Соединение 4b

(2R,4R,6R)-2-гидрокси-2-((R)-2-оксотиазолидин-4-ил)-6-(пент-4-енил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил-4-(метилсульфонил)бензоат

Соединение 5

(Z)-((2R,4R,6R)-2-гидрокси-2-((R)-2-оксотиазолидин-4-ил)-6-фенетилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-метилгепта-2,6-диеноат

Соединение 6

(2R,4R,6R)-2-гидрокси-2-((R)-2-оксотиазолидин-4-ил)-6-фенетилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-метилбут-2-еноат

Соединение 7

(2R,4R,6R)-2-гидрокси-2-((R)-2-оксотиазолидин-4-ил)-6-фенетилтетрагидро-2Н-пиран-4-илбензоат

Соединение 7а

(2R,4R,6R)-6-этил-2-гидрокси-2-((R)-2-оксотиазолидин-4-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-илбензоат

В. Формула II

Соединения формулы II представляют собой следующие соединения:

Формула II

где:

R_a означает алкиленовую цепь длиной от 4 до 15 атомов, где атомы углерода алкиленовой цепи необязательно заменены 1-3 атомами кислорода, серы или азота, где алкиленовая цепь необязательно содержит 1-4 ненасыщенности, 1-2 циклоалкила, 1-2 арила, 1-2 гетероарила или 1-2 гетероцикла, и является необязательно замещенной;

X₁=S, O, NR₃ или CR₄R₅;

Y₁=S, O или NR₆;

Y₂=S, O или NR₇;

Z₁=S, O, NR₈ или отсутствует;

Q₁ и Q₂ независимо означают О или S;

А₁ и А₂ независимо означают водород, галоген, алкил или алкокси, необязательно замещенный;

n=1, 2 или 3;

R₃-R₈ независимо означают H, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, арилалкенил, арилалкинил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероарилалкенил, гетероарилалкинил или гетероцикл, необязательно замещенный;

пунктирная линия указывает, что возможна ненасыщенность в кольце, содержащем ее;

при условии, что, когда n означает 1, X₁ означает S, Y₁ означает NR₆, Y₂ означает O, Z₁ отсутствует и Q₁ и Q₂ означают O, тогда или R_а не является 3-монометилзамещенным, как считается от места присоединения, периферического к Z₁, или R_а не выбирают из следующих групп:

(S,1Z,5Z)-2,7-диметилнона-1,5-диен-1,9-диил,

(S,1Z,5Е,7Z)-2,9-диметилундека-1,5,7-триен-1,11-диил,

(S,1Z,7Z)-2,9-диметилундека-1,7-диен-1,11-диил, или

(S,1Z,7Z)-2,9-диметил-5,6-эпоксиундека-1,7-диен-1,11-диил;

где в этих структурах крайняя справа связь, отмеченная стрелкой, обозначает место присоединения R_а к Z₁, и крайняя слева связь, отмеченная стрелкой, обозначает место присоединения R_а к пирановому кольцу формулы II.

В одном воплощении формулы II А₁ и А₂, оба, означают водород, и кольцо, содержащее Х₁, является полностью насыщенным, как описано формулой IIa.

Формула IIa

с остальными заместителями формулы IIa, как описано выше для формулы II.

В формулах II и IIа, в определении R_а, термины «необязательно содержащий циклоалкильное, арильное, гетероарильное или гетероциклическое кольцо» означают замену любой углерод-углеродной связи в R_а циклоалкильным, арильным, гетероарильным или гетероциклическим кольцом. Примеры таких замен включают, но не ограничиваются ими, замену одинарной, двойной или тройной углерод-углеродной связи 1,2-циклопентилом, 1,3-циклопентилом, 1,2-циклогексилом, 1,3-циклогексилом, 1,4-циклогексилом, 1,2-фениленом, 1,3-фениленом, 1,4-фениленом, 2,3-пиридилом, 2,4-пиридилом, 3,5-пиридилом и 2,3-тетрагидрофуранилом.

В формулах II и IIа предпочтительный Х₁ означает S, O или NR₃, более предпочтительный Х₁ означает S, предпочтительный Y₁ означает NR₆, более предпочтительный Y₁ означает NН, предпочтительный Y₂ означает O или NR₇, более предпочтительный Y₂ означает O, предпочтительный Z₁ отсутствует, предпочтительные Q₁ и Q₂ означают O, предпочтительный n означает 1 или 2, более предпочтительный n означает 1, предпочтительный R_а означает алкиленовую цепь длиной от 6 до 13 атомов, где атом углерода алкиленовой цепи необязательно заменен одним атомом кислорода, серы или азота, где алкиленовая цепь необязательно содержит 1-3 ненасыщенности и необязательно замещена, и более предпочтительный R_а означает алкиленовую цепь длиной от 8 до 11 атомов, где алкиленовая цепь необязательно содержит 1-3 ненасыщенности и необязательно замещена.

Предпочтительным является соединение формулы II и формулы IIa, где:

R_а означает алкиленовую цепь длиной от 6 до 13 атомов, где атом углерода алкиленовой цепи необязательно заменен одним атомом кислорода, серы или азота, где алкиленовая цепь необязательно содержит 1-3 ненасыщенности и необязательно замещена;

X₁=S, O или NR₃;

Y₁=NR₆;

Y₂=O или NR₇;

Z₁=отсутствует;

Q₁ и Q₂ означают О;

А₁ и А₂ независимо означают водород, галоген, алкил или алкокси, необязательно замещенный;

n=1 или 2; и

R₃-R₈ независимо означают H, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил или циклоалкилалкил;

при том же самом условии, как указано выше.

Более предпочтительным является соединение формулы II и формулы IIa, где:

R_а означает алкиленовую цепь длиной от 8 до 11 атомов, где алкиленовая цепь необязательно содержит 1-3 ненасыщенности и необязательно замещена;

X₁=S;

Y₁=NН;

Y₂=O или NR₇;

Z₁=отсутствует;

Q₁ и Q₂ означают О;

А₁ и А₂ независимо означают водород, галоген, алкил или алкокси, необязательно замещенный;

n=1;

R₃-R₈ независимо означают H, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил или циклоалкилалкил;

при том же самом условии, как указано выше.

В одном воплощении данного изобретения соединение формулы II и формулы IIa является таким, где:

X₁=S, O, NR₃ или CR₄R₅;

Y₁=S, O или NR₆;

Y₂=S, O или NR₇;

Z₁=отсутствует;

Q₁ и Q₂ независимо означают О или S;

А₁ и А₂ независимо означают водород, галоген, алкил или алкокси, необязательно замещенный;

n=1, 2 или 3;

R₃-R₈ независимо означают H, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, арилалкенил, арилалкинил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероарилалкенил, гетероарилалкинил или гетероцикл, необязательно замещенный;

R_а означает:

(СН₂)_m1-(CR₉R₁₀)-(CH₂)_m2-V₁-(CH₂)_m3-V₂,

где:

m₁, m₂ и m₃ независимо означают от 0 до 5 включительно, а m₁+m₂+m₃ означает от 2 до 14 включительно;

R₉ и R₁₀ независимо означают H, галоген, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, арилалкенил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероарилалкенил, гетероцикл или -W-R₁₂, необязательно замещенный;

W=O, S, SO, SO₂, NH, N-алкил, N-циклоалкил, N-арил