Композиции местного применения для ногтей

Композиции местного применения для ногтей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к композициям местного применения для ногтей, композициям, включающим лекарственное средство и усилитель проникновения.

Онихомикоз является общим термином для грибковых инфекций ногтевой пластины или ногтевого ложа, и является причиной 50% заболеваний ногтей. Могут поражаться как ногти на пальцах рук, так и ногти на пальцах ног. Предполагается, что в настоящее время в Европе заболеванием страдает приблизительно 5% популяции, и заболевание становится все более распространенным. Это увеличение распространенности главным образом связано со старением популяции, так как онихомикоз намного чаще встречается у людей преклонного возраста. К другим предрасполагающим факторам относятся плохая обувь и увеличение частоты использования общественных помещений для отдыха.

Патогенами, чаще всего отвечающими за развитие онихомикоза, являются дерматофиты, которые, как полагают, являются причиной более 90% всех случаев заболевания. Trichophyton rubrum (ногти пальцев ног 56% - ногти пальцев рук 36%) и Trichophyton mentagrophytes (ногти пальцев ног 19% - 11% ногти пальцев рук) являются особенно распространенными. Дрожжевые инфекции менее распространены, но обычно ассоциируются с Candida albicans (ногти пальцев ног 10% - 30% ногти пальцев рук).

Вторым, относительно распространенным заболеванием ногтей является псориаз. Псориаз наиболее известен как воспалительное заболевание кожи, но большинство пациентов, которые страдают псориазом кожи, также страдают псориазом ногтей. Редко встречаются пациенты, имеющие только псориаз ногтей. Псориаз наиболее распространен в Европе и Северной Америке, где им страдает приблизительно 3% популяции.

Несмотря на то, что заболевания ногтей редко являются опасными для жизни, они могут быть очень болезненными и обезображивающими для больного. К основным симптомам относятся изменение цвета ногтей, часто до желтого/зеленого или более темного цвета, и скопление остатков органических веществ под ногтем, вызывая неприятный запах. Кроме того, ноготь может утолщаться и расслаиваться. Такие эстетические проявления сами по себе могут оказывать серьезное влияние на качество жизни больного. Кроме этих симптомов, может быть очень болезненным общее состояние. В частности, толстые ногти пальцев ног могут вызывать дискомфорт при ношении обуви и даже могут причинять неудобство некоторым больным при стоянии и ходьбе.

Эффективному лечению онихомикоза, и других заболеваний ногтей, серьезно препятствует факт, что инфицированный участок эффективно защищен ногтевой пластиной, которая состоит главным образом из кератинов, волокнистой группы белков. Волокна кератина скрепляются глобулярными белками, богатыми цистеином, чьи дисульфидные связи действуют подобно клею, и отвечают за большую часть целостности ногтевой пластины. Любой эффективный метод лечения должен обладать способностью преодолевать препятствие, представляемое жесткой и твердой ногтевой пластиной, и доставлять активные частицы к ногтевому ложу.

Известные способы лечения разделяют на три основные категории. Первая включает удаление всего или части пораженного ногтя, чтобы воздействовать на инфицированный участок. Удаление может быть хирургическим или химическим. Химическое удаление может включать нанесение мочевины на ногтевую пластину в пределах герметичной повязки на короткий период. Действие мочевины основано на разрыве связей между белками в ногте. Ноготь становится мягким и отделяется от ногтевого ложа. Однако травматический и болезненный характер такого лечения означает, что оно непопулярно, и применяется только как последнее средство.

Вторым основным способом лечения является пероральный прием соответствующего лекарственного средства. В настоящее время существует четыре основных оральных терапевтических средства, доступных для лечения онихомикоза. К ним относятся гризеофульвин (Grisovin®, GSK), кетоконазол (Nizoral®, Janssen-Cilag), итраконазол (Sporanox®, Janssen-Cilag) и тербинафин (Lamisil®, Novartis). При псориазе могут быть эффективны такие оральные агенты, как метотрексат, этретинат и циклоспорин.

Гризеофульвин был доступен с 1950-х годов. Вследствие его фунгистатической активности в отношении дерматофитов, требуются длительные периоды лечения (9-12 месяцев для инфекций ногтей пальцев ног). Показатели эффективности лечения являются низкими, а частота рецидивов высока. Кетоконазол был первым лекарственным средством на основе имидазола, который был включен в лечение онихомикоза в 1980-х годах. Однако вследствие его гепатотоксичности, его применение теперь ограничено инфекциями ногтей, которые не отвечают на другие виды терапии. Более свежие противогрибковые агенты, итраконазол и тербинафин, более эффективны при оральном лечении онихомикоза, с более высокими микологическими показателями эффективности лечения и более короткими периодами лечения, чем наблюдались ранее. Третий способ включает местное нанесение композиции на ногтевую пластину. Местные средства для лечения онихомикоза, имеющиеся в настоящее время в продаже, включают аморолфин (Loceryl®, Galderma) и циклопирокс (Penlac®, Dermik). Применяемые здесь термины "местный" и "местно" означают нанесение на поверхность, такую как кожа или ноготь, в отличие от системного применения, которое обычно осуществляется посредством приема внутрь или инъекции.

Местные средства для лечения заболеваний ногтей являются в основном наиболее предпочтительными, поскольку они не обладают рисками, как у системных лекарственных средств, такими как гепатотоксичность, и менее болезненные и обезображивающие, чем методы лечения, включающие полное или частичное удаление ногтя. Однако, чтобы оказать эффективное воздействие, активные частицы должны обладать способностью проникать через ногтевую пластину в достаточных количествах, так, чтобы эффективные концентрации активных частиц могли достигать более глубоких слоев ногтевой пластины, а также самого ногтевого ложа. Вероятно, вследствие недостаточного проникновения лекарственного средства, в настоящее время доступные местные средства лечения относительно неэффективны, и ассоциируются с длительной продолжительностью лечения и низкими показателями эффективности лечения.

По сравнению с тонким роговым слоем кожи ногтевая пластина является намного более толстой. Это означает, что для доставки лекарственного средства к ногтевому ложу имеется намного более длинный путь проникновения. Кроме того, ноготь действует не как липоидный барьер, а больше как концентрированный гидрогель. Дисульфидные связи богатых цистеином белков в значительной степени ответственны за целостность и структуру ногтя и за его барьерные свойства. Таким образом, разработка эффективных местных средств лечения заболеваний ногтей представляет намного большую задачу, чем разработка местных средств по уходу за кожей.

Есть несколько факторов, которые влияют на скорость проникновения лекарственных средств внутрь и через ногтевую пластину. Эти факторы включают размер проникающих частиц, гидрофильность/липофильность проникающих частиц и природу носителя. Дополнительно, проникновение может быть усилено с помощью эффективного уменьшения барьера, через который должны проникнуть лекарственные средства, чтобы достигнуть участка инфекции в ногтевом ложе. Барьер может быть уменьшен физически или химически.

Физическое уменьшение барьера включает частичное или полное удаление ногтя, или подпиливание верхнего слоя ногтевой пластины. Такие процедуры нежелательны, так как они являются и болезненными и обезображивающими. Более приемлемый подход включает применение химических усилителей, которые при нанесении на ноготь взаимодействуют и модифицируют структуру ногтя, так, чтобы уменьшить барьер для проникновения лекарственного средства и увеличить скорость диффузии активных частиц внутрь и через ногтевую пластину. В качестве усилителя проникновения для ногтей обычно применяется мочевина, в связи с тем, что она обладает способностью химически удалять ногтевые пластины. Другие подходы сфокусированы на дисульфидных связях в ногте, и дезинтеграторах этих связей, включая ацетилцистеин и меркаптоэтанол.

В настоящее время, нет никаких доступных местных средств лечения, которые показывают удовлетворительные результаты в лечении состояний, поражающих более низкие слои ногтевой пластины и ногтевого ложа.

В патенте США 6664292 раскрыты местные композиции для лечения патологических состояний ногтей. Композиции состоят из низшего спирта и низшей карбоновой кислоты.

В патенте США 5753256 раскрыт пластырь для лечения микоза ногтей. Пластырь содержит активное соединение и усилитель проникновения. Раскрыты такие усилители проникновения, как сульфоксиды, молочная кислота, салициловая кислота, пропиленгликоль, диметилформамид, диметилацетамид и додецилсульфат натрия.

В патенте США № 2003/0235541 раскрыта водная, основная композиция для местного лечения онихомикоза.

В заявке на патент США № 2001/0049386 раскрыт способ лечения онихомикоза, в котором композицию, размягчающую ткань, включающую мочевину и противогрибковую композицию, вводят в инфицированную область вокруг ногтя, либо в одной, либо в отдельных композициях, одновременно или неодновременно.

В WO 99/40955 раскрыт пластырь с чувствительной к давлению адгезивной матрицей для лечения онихомикоза. В пластыре необязательно содержатся усилители проникновения в кожу.

В GB 2278056 A раскрыты высшие эфиры и амиды тиогликолевой кислоты в качестве усилителей проникновения для применения на коже, и раскрыты композиции, подходящие для лечения онихомикоза. Однако эти композиции могут применяться только периунгвально. Кроме того, это лечение все же требует системного присутствия лекарственного средства, как и композиций, предназначенных для трансдермального введения, так что несмотря на то, что лечебное средство может наноситься локально, препарат еще будет поступать в кровоток.

В патенте WO 99/49895 раскрыто, что тиогликолевая кислота способна восстанавливать кератин в ногте и, поэтому, может применяться для улучшения диффузии лекарственных средств через ноготь к ногтевому ложу.

В DE 1000567 раскрыто применение тиогликолевой кислоты в комбинации с йодидом натрия для восстановления в ногте кератина, в то время как в патенте EP 0712633A1 просто раскрыто применение тиогликолевой кислоты в качестве усилителя проникновения для кожи.

В патенте США 2003/0007939 раскрыта фармацевтическая композиция из перекиси водорода и, по крайней мере, одного другого дерматологического агента, для усиления проникновения в кожу, волосистую часть кожи головы, волосы и ногти. Применение восстанавливающего агента не описано.

В EP 0425507 раскрыта композиция для лечения эпителия, включая кожного, в состоянии патологии или повреждения, которая включает активированный белок, окисляющий агент, включая перекись водорода, и восстанавливающий агент, включая тиогликолевую кислоту.

Таким образом, все еще существует потребность в эффективных композициях для местного применения для лечения патологических состояний ногтей.

В настоящее время, к удивлению мы установили, что восстанавливающий агент, такой как тиогликолевая кислота (TA) и окисляющий агент, такой как перекись водорода, могут наноситься на ноготь один за другим для усиления проникновения лекарственного средства. При обычных обстоятельствах комбинация этих двух агентов в основном приводит к экстремальной химической реакции. Однако объединение этих агентов на ногте оказалось безопасным.

Таким образом, в первом аспекте, настоящее изобретение предоставляет применение композиции, предпочтительно жидкой, каждого восстанавливающего агента и окисляющего агента в производстве лекарственного средства для лечения патологических состояний ногтей, поддающихся лечению с помощью лекарственных средств, указанные композиции используются раздельно и при последовательном нанесении на ноготь пациента в порядке нанесения восстанавливающего агента с последующим окисляющим агентом и где упомянутое лекарственное средство используется в одной или другой композиции или, необязательно, в третьей композиции, в которой лекарственное средство является дополнительным к восстанавливающему или окисляющему агенту. Любой или конкретный восстанавливающий агент и/или любой или конкретный окисляющий агент может быть выбран из известных лекарственных средств, таких как противогрибковые и антипсориатические препараты, которые обладают подходящими восстанавливающими или окисляющими свойствами, но в основном предпочтительно, чтобы применялось дополнительное лекарственное средство, как показано ниже.

Предпочтительно, чтобы восстанавливающие и окисляющие агенты были достаточно мощными, чтобы простая комбинация этих двух препаратов приводила к экстремальной реакции, такой как в основном экзотермическая, или даже взрывная, реакция. Теперь, к удивлению установлено, что при нанесении на ноготь последовательным способом, когда восстанавливающий агент наносят с последующим нанесением окисляющего агента, такие комбинации можно безопасно применять без немедленных видимых признаков экстремальной реакции. Ясно, что некоторые восстанавливающие и окисляющие агенты будут слишком мощными, чтобы безопасно наносить их на ноготь, или приведут к нежелательным реакциям, таким как изменение цвета, которое может быть нежелательным для некоторых пациентов. Однако при условии, что каждый агент в отдельности является приемлемым для нанесения на ноготь, комбинации также являются приемлемыми, даже если бы комбинация этих двух агентов, в отсутствии ногтя привела к экстремальной реакции. Такие агенты, как тиогликолевая кислота и перекись водорода, представляют пример одной такой комбинации. Другие агенты/комбинации могут быть легко выбраны специалистами в области техники, с помощью применения вышеупомянутых критериев.

Подходящие концентрации для каждого агента выбирают независимо, и они в основном составляют от 1 до 50% об./вес., с предпочтительным диапазоном, составляющим от 5 до 30%. Более предпочтительно концентрацию каждого выбирают отдельно из диапазона от 10 до 25%, и особенно от 5 до 15%.

В предпочтительном варианте осуществления желательная прочность восстанавливающего и окисляющего агентов может быть выбрана исходя из их восстановительных потенциалов. Как известно из области техники, восстановительный потенциал конкретных частиц указывает на способность этих частиц присоединять электроны, таким образом, предоставляя данные об их способности к восстановлению.

Восстановительный потенциал окисляющего и восстанавливающего агентов согласно настоящему изобретению может быть определен в соответствии с любой процедурой, известной квалифицированным в области техники. Предпочтительный способ состоит в определении восстановительного потенциала раствора конкретного агента в воде или в смеси воды и этанола, относительно серебряного/серебряного солянокислого электрода, в r.t.p. и калиброванного по стандартным редокс-потенциалам.

Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения восстановительный потенциал окисляющего агента, при определении в соответствии с вышеупомянутым протоколом, составляет предпочтительно менее -50 мВ, более предпочтительно менее -100 мВ, и наиболее предпочтительно менее -200 мВ. Восстановительный потенциал восстанавливающего агента составляет предпочтительно более +20 мВ, более предпочтительно более +50 мВ и наиболее предпочтительно более +75 мВ.

Как показано в прилагаемых примерах, восстановительный потенциал растворов, содержащих каждый агент, может быть отрегулирован с помощью изменения концентрации окисляющего или восстанавливающего агента, присутствующего в растворе, или с помощью регулировки pH раствора, если необходимо.

Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления восстанавливающий агент изготовлен в виде щелочной композиции с pH между 7 и 14. Более предпочтительно, pH равен от 8 до 13, с особенно предпочтительным pH от 9 до 12, поскольку это в основном максимально увеличивает восстановительный потенциал восстанавливающего соединения.

С другой стороны, в то время как pH окисляющего агента имеет в основном меньшее значение, предпочтительно, чтобы pH был равен от 1 до 7, с более предпочтительным pH между 2 и 5, поскольку это приводит к максимальному увеличению окислительного потенциала (-ve восстановительный потенциал). В любом случае, предпочтительно, чтобы ни одна композиция не была такой кислотной/едкой, чтобы неосторожное разбрызгивание на кожу не привело к фармацевтически и/или косметически нежелательному повреждению.

Однако ясно, что pH каждой композиции может быть изменен с целью достижения желательного эффекта, например для уменьшения восстановительного потенциала или скорости реакции, так чтобы вышеупомянутые предпочтения применялись в основном тогда, когда нет никаких других значимых соображений относительно pH.

В общем, композиции восстанавливающих и окисляющих соединений выбирают таким образом, чтобы восстановительные потенциалы были в пределах диапазонов, обозначенных выше, и в основном чтобы максимально увеличить +ve или -ve потенциал, в случае необходимости. В то время как в основном предпочтительно, чтобы восстановительный потенциал был оптимизирован с помощью концентрации, ясно, что можно предоставить композиции, имеющие низкие концентрации, в которых испарение растворителя и/или ко-растворителя приведет к более высоким концентрациям in situ. Предпочтительные концентрации агентов легко установить в соответствии с методами, приведенными в прилагаемых примерах. Например, предпочтительный диапазон концентрации тиогликолевой кислоты составляет по крайней мере от 0,1% до 20% и выше; мочевина-H₂O₂ по крайней мере от 5% до 40% и выше, H₂O₂ по крайней мере от 20% до 100%, и DTT по крайней мере от 0,05% до 20% и выше. Композиции, имеющие в составе этанол, или другой летучий растворитель или ко-растворитель, могут быть изготовлены с более низкими концентрациями восстанавливающего или окисляющего агента, поскольку концентрация агента будет повышаться при нанесении на ноготь, когда композиция на него также наносится.

Особенно удивительно, что применение этих двух компонентов, по-видимому является синергическим, в том смысле, что нет никакой причины подозревать, что повышенная проницаемость, вызванная любым компонентом достаточно отличается, чтобы иметь возможность быть дополненной другим. Действительно, этот способ воздействия не предполагается в области техники, поскольку применение окисляющего агента в первую очередь в основном не приводит ни к какому значительному улучшению проницаемости ногтя более той, что достигается при более эффективном применении двух компонентов. Однако применение восстанавливающего агента в первую очередь, по-видимому, приводит к такой синергии, что часто достигается эффект больший, чем при комплексном воздействии обоих агентов. Этот эффект может быть, но не всегда, отображен в какой-то мере в повышении абсорбции жидкости ногтем (под ним).

К предпочтительным восстанавливающим агентам относятся тиогликолят аммония, тиогликолят кальция, тиогликолят натрия, тиогликолевая кислота (TA) и дитиотреитол (DTT), аскорбиновая кислота, гидрохинон, меркаптоэтанол, глутатион, L-цистеин, таурин, аминометансульфоновая кислота, цистеиновая кислота, цистеинсульфиновая кислота, этандисульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, гомотаурин, гипотаурин, изэтионовая кислота, меркаптоэтансульфоновая кислота, N-метилтаурин (MTAU), а также их простые производные.

Под "простым производным" имеется в виду соль, эфир или амид соединения. Простые производные тиогликолевой кислоты являются особенно предпочтительными. Любым другим алкильным компонентом является предпочтительно низший алкил, имеющий всего от 1 до 6 атомов углерода, но более предпочтительно, имеющий от 1 до 4 атомов углерода, и наиболее предпочтительно 1, 2 или 3 атома углерода.

Восстанавливающим агентом предпочтительно является тиогликолевая кислота или ее производное и, собственно, здесь обычно упоминается восстанавливающий агент как таковой, хотя необходимо понимать, что любая такая ссылка будет также включать другие восстанавливающие агенты, если не ясно или очевидно иначе.

Окисляющим агентом может быть любое соединение, которое является подходящим, включая мочевину, перекись водорода, персульфат калия, тиоурацил, p-кумаровая кислота, гликолевая кислота, щавелевая кислота, цинеол, пероксидон, диоксид хлора, дихромат аммония, нитрат аммония, перхлорат аммония, перманганат аммония, бромат бария, хлорат бария, пероксид бария, хлорат кадмия, хлорат кальция, хромат кальция, перхлорат кальция, нитрат хрома, нитрат кобальта, окись серебра, периодная кислота и дихромат пиридина. Перекись водорода является предпочтительной, и продукт соединения перекиси водорода и мочевины является более предпочтительным.

Композиции можно вводить сразу одна за другой, но предпочтительно наносить композиции в порядке нанесения восстанавливающей композиции с последующим нанесением окисляющей композиции, и дать возможность первой композиции вступить в реакцию с ногтем в течение короткого времени до применения окисляющей композиции. Подходящим является время от 10 секунд до 10 минут, более предпочтительно от 1 минуты до 5 минут. Несмотря на то, что приемлемы такие короткие промежутки времени, установлено, что нанесения могут разделяться значительными промежутками времени, и предпочтительный промежуток времени между нанесением восстанавливающего и окисляющего агентов составляет от 15 до 30 часов, и более предпочтительно от 20 до 26 часов, с подобными периодами между последующими нанесениями. Когда выдерживаются такие более продолжительные промежутки времени, то предпочтительно, чтобы лекарственное средство присутствовало в одной или обеих композициях, или вводилось в отдельной композиции, но вместе с одним или обоими препаратами.

Лекарственное средство может присутствовать в одной или обеих композициях, или может быть изготовлено отдельно для введения до, во время, или после нанесения окисляющего и восстанавливающего агентов. В одном варианте осуществления на ноготь наносят восстанавливающий агент с последующим нанесением лекарственного средства и затем окисляющего агента, так, что лекарственное средство находится на месте, когда взаимодействие между окисляющим и восстанавливающим агентами приводит к улучшению проникновения. В основном предпочтительно, чтобы лекарственное средство находилось в отдельной композиции, особенно когда пролонгированное воздействие одного или обоих окисляющего и восстанавливающего агентов является нежелательным.

Композиции настоящего изобретения предназначены для нанесения на ногти, и могут быть изготовлены в любом виде, подходящем для нанесения на ногти. Композиции предпочтительно являются водными, необязательно с ко-растворителем, таким как этанол или ацетон. Несмотря на то, что ко-растворитель, может не требоваться для окисляющего или восстанавливающего агентов, он может быть необходим для растворения лекарственного средства.

В общем, композиции для ногтей настоящего изобретения могут предоставляться в виде кремов, мазей, гелей, растворов, лосьонов, пен, муссов, спреев, паст или лаков, когда они предназначены для непосредственного нанесения на ногти. Однако композиции изобретения могут также предоставляться, например, в виде растворов или порошков или заранее приготовленных смесей. Например, раствор может быть нанесен на перевязочное средство, такое как пластырь, а затем связан с ногтем, чтобы более точно попасть на нужный участок. В альтернативном варианте перевязочное средство можно наносить на ноготь, а затем на перевязочное средство наносить раствор. В этом случае, например, возможно ограничить перевязочное средство только поверхностью ногтя, или перевязочное средство может быть изготовлено таким образом, что контакт между раствором и поверхностями, на которых отсутствует ноготь, или участком, лечение которого проводится, будет подавляться или предотвращаться, либо посредством конструкции перевязочного средства, либо посредством внесения изолирующих средств. Подходящие изолирующие средства могут включать некоторые клеи или смолы, или другие подходящие средства. В случае применения таких перевязочных средств, предпочтительно, чтобы для каждого восстанавливающего и окисляющего агентов применялись отдельные перевязочные средства, чтобы избежать возможного развития взрывной реакции.

Когда предоставляется перевязочное средство, может также быть желательно наносить дальнейшее окклюзионное перевязочное средство на перевязочное средство, если на абсорбционное перевязочное средство был нанесен раствор или другая композиция лекарственного средства, чтобы предотвратить испарение носителя, когда это нежелательно.

Например, может применяться пластырь, подобный по конструкции трансдермальному пластырю, но предпочтительно резервуарный пластырь, для предоставления одного агента, после нанесения другого в виде краски или лака. Аналогично, можно, например, наносить порошок посредством посыпания на лакированную или окрашенную поверхность.

Другие порошки и заранее приготовленные смеси могут быть далее изготовлены, по желанию, например, в виде растворов или композиций для нанесения на ногти.

Необходимо понимать, что ссылки на "ногти" здесь включают ссылки на любую подходящую ногтевую поверхность. У людей, это будет фактически включать только ногти пальцев рук и ногти пальцев ног, но предусматривается любая ногтевая поверхность. Подходящие носители для агентов в основном включают воду и низшие спирты, включая одноатомные и многоатомные спирты. Также могут применяться другие растворители, такие как ацетон и, в общем, специалистам в области техники ясно, какие растворители являются подходящими для нанесения на ногти.

В дополнение к носителю, могут применяться другие основы, например, такие как агенты-наполнители. Несмотря на то, что для формирования объема композиции может применяться вода, установлено, что пропиленгликоль в основном ассоциируется с более высокой степенью проникновения в ногти, и в основном является более предпочтительным агентом-наполнителем.

Композиции могут быть простыми водными композициями, или могут содержать другие компоненты, такие как, например, загущающие агенты, усилители устойчивости, модифицирующие pH агенты, ингибиторы запаха, и красители. Применение ингибиторов запаха может быть особенно предпочтительным, когда лекарственное средство предназначено для лечения патологического состояния ногтя, сопровождающегося зловонным запахом, что часто встречается при таких состояниях, или когда желательно маскировать запах непосредственно лекарственного средства. Подобным образом, могут включаться красители, когда патологическое состояние, лечение которого проводится, приводит к нежелательному изменению цвета ногтя. В одном варианте осуществления, композиции изготовлены в виде лаков, которые высыхают in situ.

В другом варианте осуществления восстанавливающий и/или окисляющий агенты, и особенно тиогликолевая кислота, могут быть конъюгированы с применяемым лекарственным средством.

Под термином "лекарственное средство" имеется в виду любой активный ингредиент композиции изобретения, который способен оказать терапевтический эффект при нанесении на ноготь. Терапевтический эффект может быть заметным только при взаимосвязи с усилителем проникновения изобретения.

Подходящие лекарственные средства для применения в композициях изобретения могут подходить для любого патологического состояния, связанного с ногтями пациента, но будут часто относиться к категории или микоза или состояния, ассоциированного с псориазом. Лекарственное средство может быть представлено в любой подходящей форме, и может быть твердым веществом, жидкостью, или газом, присутствующим в композиции для нанесения на ноготь. Подходящие газы включают, например, NO.

Подходящие лекарственные средства для применения в композициях настоящего изобретения включают противогрибковые лекарственные средства: аморолфин, миконазол, кетоконазол, итраконазол, флуконазол, эконазол, циклопирокс, оксиконазол, клотримазол, тербинафин, нафтифин, амфотерицин, гризеофульвин, вориконазол, флуцитозин, нистатин и их фармацевтически приемлемые соли и эфиры. Особенно предпочтительным является тербинафин.

Подходящие лекарственные средства для применения в отношении псориаза включают кортикостероиды, 5-фтороурацил, метотрексат, этретинат, циклоспорин, такролимус и их производные.

Количество применяемого лекарственного средства не является ограниченным для изобретения, и требуется только чтобы лекарственное средство можно было применять в эффективном количестве для лечения или профилактики патологического состояния ногтя. Количество лекарственного средства может зависеть от возраста, пола и/или веса пациента, но будет в основном предоставляться в виде готовой композиции для нанесения на ноготь, и концентрация лекарственного средства будет в основном зависеть от патологического состояния, лечение которого проводится, как главного определяющего фактора.

Количество лекарственного средства может быть достаточным для устранения патологического состояния после одного применения, но в основном имеет место продолжение лечения в виде множества нанесений, так, чтобы количество лекарственного средства могло быть приспособлено для постепенного лечения согласно намеченному числу циклов.

При циклическом лечении обработка инфицированного ногтя осуществляется циклически восстанавливающим агентом и окисляющим агентом. Предпочтительная стратегия состоит в обработке восстанавливающим агентом в день 1, затем окисляющим агентом в день 2, с лекарственным средством, которое предпочтительно вводят вместе с окисляющим агентом или вскоре после него, а затем в повторении процесса в день 3, начиная с нанесения восстанавливающего агента еще раз. Необязательно, между обработками может быть предусмотрен промежуток, так, чтобы повторное лечение начиналось снова, например, в день 4, день 5, день 6, или день 7. Промежуток может быть более длинным, если предпочтительно, но предпочтительно не больше, чем месяц, и предпочтительно не больше, чем 2 недели.

Ясно, что цикл может включать два или более нанесений любой из композиций. Например, восстанавливающий агент может применяться каждый день, например в течение двух или трех последовательных дней, или несколько раз в течение одного дня, с окисляющим агентом и лекарственным средством, применяемым в день после последней обработки восстанавливающим агентом, или через день после первой обработки, которая может быть вскоре после последней обработки восстанавливающим агентом. Окисляющий агент может применяться в последовательные дни, или несколько раз в течение одного дня, и в основном предпочтительно, чтобы лекарственное средство применялось одновременно либо вскоре после каждой обработки окисляющим агентом. Подходящие концентрации лекарственного средства в композициях изобретения будут зависеть от таких факторов как патологическое состояние, лечение которого проводится, и лекарственное средство, которое будет применяться, и, в любом случае, будут легко ясны специалистам в области техники. К сведению, подходящие концентрации могут быть в диапазоне от 0,1% до 50% об./об., более предпочтительно от 1% до 20% об./об., особенно от 1% до 10% об./об., несмотря на то, что концентрации как выше, так и ниже этих диапазонов предусмотрены в соответствии с настоящим изобретением.

Композиции настоящего изобретения могут далее включать другие лекарственные средства и/или усилители проникновения. Подходящие примеры различных лекарственных средств представлены выше. Другие усилители проникновения включают молочную кислоту, ДМСО, салициловую кислоту и олеиновую кислоту, из которых индивидуально предпочтительны молочная кислота, салициловая кислота и олеиновая кислота.

Концентрация усилителя может быть любой, которая эффективна для возможности большего проникновения в ногтевую пластину, чем у подобной композиции, не содержащей никакого усилителя. В общем, количество усилителя варьирует приблизительно от 0,1% об./об. до приблизительно 25% об./об., с количествами приблизительно от 1% до 20% и, более предпочтительно, от 3% до 15% об./об., часто обеспечивающими хорошие результаты.

Настоящее изобретение также предоставляет способ лечения инфекции ногтя у нуждающегося пациента, включающий нанесение композиции восстанавливающего агента на указанный ноготь, с последующим нанесением на него композиции окисляющего агента, указанное патологическое состояние ногтя поддается лечению с помощью лекарственного средства, указанное лекарственное средство находится в одной из указанных композиций или в третьей композицией.

Необходимо понимать, что вышеупомянутый способ предпочтительно включает любые свойства, которые определены выше относительно применения, и/или которые определены в любом из пунктов с 2 по 43 прилагаемой формулы изобретения.

Настоящее изобретение далее предоставляет набор, включающий композиции как определено выше для лечения инфекции ногтя, и предпочтительно как определено в любых п.п. 1-43 формулы изобретения.

Настоящее изобретение будет теперь далее иллюстрировано следующими не ограничивающими примерами.

Примеры

Примеры 1-4

Материалы и методы:

В Примерах 1-4 были разработаны две модели для определения проницаемости ногтя. Первая модель соответствовала режиму, подобно описанному в WO 99/49895, в котором ноготь обрабатывали усилителем проникновения, растворенным в растворителе, и определяли % увеличения веса ногтя. Как полагают, усилители проникновения являются кератолитическими и, таким образом, разрывают связи между атомами серы в ногте, таким образом, вызывая его размягчение и поглощение большего количества жидкости.

Вторая модель фактически оценивает проницаемость ногтя. В этой новой модели радиоактивное соединение, ¹⁴C-маннитол, применяли, чтобы проследить за продвижением агента через ноготь после нанесения усилителей проникновения. Для оценки диффузии маннитола применяли новый диффузор.

В примерах 1-4 применяются приборы, материалы и методы, подробно описанные ниже (таблица 1).

Материалы:

Таблица 1
Поставщики, степень чистоты и другие подробности о материалах, применяемых в исследовании
Продукт	Поставщик	Адрес	Степень чистоты
Тиогликолят аммония	Fluka	Sigma-Aldrich Company Ltd, Dorset, UK	≈60% в воде
Тиогликолят кальция	Fluka	Sigma-Aldrich Company Ltd, Dorset, UK	≥90%
ЭДТА	Sigma-Aldrich	Sigma-Aldrich Company Ltd, Dorset, UK	99%
Этанол	BDH	BDH Laboratory Supplies, Poole, Dorset, UK	99,7-100% (Anala®Grade)
1,4-дитио-DL-треитол	Fluka	Sigma-Aldrich Company Ltd, Dorset, UK	Молекулярная биология Степень чистоты ≥99%
Гликолевая кислота	Sigma-Aldrich	Sigma-Aldrich Company Ltd, Dorset, UK	ReagentPlus™99%
Раствор перекиси водорода	Sigma-Aldrich	Sigma-Aldrich Company Ltd, Dorset, UK	35 вес.% в воде
Гидрат L-цистеин гидрохлорида	Sigma-Aldrich	Sigma-Aldrich Company Ltd, Dorset, UK	99%
Тиогликолят натрия	Sigma-Aldrich	Sigma-Aldrich Company Ltd, Dorset, UK	96,5-103,5% с помощью титрования с йодом
Тиогликолевая кислота	Sigma-Aldrich	Sigma-Aldrich Company Ltd, Dorset, UK	≥98%
Соединение присоединения гидроперита	Sigma-Aldrich	Sigma-Aldrich Company Ltd, Dorset, UK	98%
Вода	Millipore	Millipore (U.K.) Limited, Gloucestershire	Система Milli-Q Gradient (18,2МΩ-см сопротивление)
3H вода MB11 материал 37MBq/мл	Sigma-Aldrich	Sigma-Aldrich Company Ltd, Dorset, UK	3H вода MB11 материал 37 MBq/мл
14C маннит CFA 238 материал 9,25 MBq в 1,25 мл	GEC Amersham Pharmacia	GES Amersham Pharmacia. St.Giles Bucks	14C маннит CFA 238 материал 9,25 MBq в 1,25 мл

Усилители проникновения:

Поскольку каждый из усилителей проникновения демонстрировал различную рас